ZAHRON COMBI 10 mg/10 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

ZAHRON COMBI 10 mg/5 mg

ZAHRON COMBI 10 mg/10 mg

ZAHRON COMBI 20 mg/5 mg

ZAHRON COMBI 20 mg/10 mg

tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

10 mg/5 mg: Každá tvrdá kapsula obsahuje 10 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu) a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

10 mg/10 mg: Každá tvrdá kapsula obsahuje 10 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu) a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

20 mg/5 mg: Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu) a 5 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

20 mg/10 mg: Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu) a 10 mg amlodipínu (vo forme amlodipíniumbe­silátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

10 mg / 5 mg: tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 1 a biele nepriehľadné telo s červenou potlačou „Aml 5 mg“ a biely nepriehľadný vrchnák so zelenou potlačou „Rsv 10 mg“.

10 mg / 10 mg: tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 00 a biele nepriehľadné telo s červenou potlačou „Aml 10 mg & line“ a biely nepriehľadný vrchnák so zelenou potlačou „Rsv 10 mg“.

20 mg / 5 mg: tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 00 a biele nepriehľadné telo s červenou potlačou „Aml 5 mg“ a biely nepriehľadný vrchnák so zelenou potlačou „Rsv 20 mg & line“.

20 mg / 10 mg: tvrdé želatínové kapsuly veľkosti 00 a biele nepriehľadné telo s červenou potlačou „Aml 10 mg & line“ a biely nepriehľadný vrchnák so zelenou potlačou „Rsv 20 mg & line“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

ZAHRON COMBI je indikovaný ako náhradná liečba pacientom, ktorí sú adekvátne kontrolovaní rosuvastatínom a amlodipínom podávanými súbežne, v rovnakej dávke ako pri kombinácii na liečbu hypertenzie u dospelých pacientov, u ktorých sa predpokladá vysoké riziko prvej kardiovaskulárnej príhody (na prevenciu závažných kardiovaskulárnych príhod), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov s jedným z nasledujúcich súčasne sa vyskytujúcich ochorení:

• – primárna hypercholeste­rolémia (typu IIa vrátane heterozygotnej formy familiárnej hypercholeste­rolémie) alebo zmiešaná dyslipidémia (typu IIb) – ako doplnok k diéte v prípadoch, keď odpoveď na diétu a inú nefarmakologickú liečbu (napr. telesná aktivita, zníženie hmotnosti) nie je dostatočná.

• – homozygotná familiárna hypercholeste­rolémia – ako doplnok k diéte a inej liečbe na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL aferéza), alebo ak tieto postupy nie sú vhodné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začiatkom liečby sa pacient musí nastaviť na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol, ktorá má pokračovať počas celej liečby.

Odporúčaná dávka ZAHRONU COMBI je jedna kapsula denne.

Fixná kombinácia dávok nie je vhodná na úvodnú liečbu.

Pred zmenou liečby na ZAHRON COMBI majú byť pacienti kontrolovaní stabilnými dávkami jednotlivých zložiek užívanými v rovnakom čase. Dávka ZAHRONU COMBI má byť určená na základe dávok jednotlivých zložiek kombinácie užívaných v čase zmeny liečby.

Ak je požadovaná zmena dávkovania pre ktorúkoľvek z účinných látok fixnej kombinácie z akéhokoľvek dôvodu (napr. novodiagnostikované pridružené ochorenie, zmena stavu pacienta, alebo v dôsledku liekových interakcií), na stanovenie dávkovania majú byť znovu použité jednotlivé zložky.

U hypertenzných pacientov sa amlodipín používa v kombinácii s tiazidovým diuretikom, alfablokátorom, betablokátorom alebo inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu.

Pri súbežnom podávaní s tiazidovými diuretikami, betablokátormi, ako aj inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu sa nevyžaduje úprava dávky amlodipínu.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky.

Použitie ZAHRONU COMBI u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek je kontraindikované v akejkoľvek dávke. (Pozri časti 4.3 a 5.2).

Amlodipín nie je dialyzovateľný. Pacientom podstupujúcim dialýzu sa má amlodipín podávať s primeranou opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Odporúčané dávkovanie amlodipínu nebolo stanovené u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Farmakokinetika amlodipínu nebola študovaná pri závažnej poruche funkcie pečene.

U pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 a nižším sa nezaznamenalo žiadne zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu. Zvýšenie systémovej expozície sa však pozorovalo u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 (pozri časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné zhodnotiť funkciu obličiek (pozri časť 4.4). Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s Childovým-Pughovým skóre nad 9. ZAHRON COMBI je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

Etnické rozdiely

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia rosuvastatínu (pozri časť 5.2).

Genetický polymorfizmus

Je známe, že špecifické typy genetických polymorfizmov môžu viesť k nárastu expozície rosuvastatínu (pozri časť 5.2). Pre pacientov, u ktorých je známe, že majú takéto špecifické typy polymorfizmov, sa odporúča nižšia denná dávka rosuvastatínu.

Súbežná liečba

Rosuvastatín je substrátom rôznych transportných proteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (vrátane rabdomyolýzy) sa zvyšuje, keď je rosuvastatín podávaný súbežne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu rosuvastatínu v dôsledku interakcií s týmito transportnými proteínmi (napr. cyklosporín a niektoré inhibítory proteázy, vrátane kombinácie ritonaviru s atazanavirom, lopinavirom a/alebo tipranavirom, pozri časti 4.4 a 4.5). Pokiaľ to je možné, majú sa zvážiť alternatívne lieky, a ak je to nevyhnutné, má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby rosuvastatínom. V situáciách, keď je súbežné podávanie týchto liekov s rosuvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby a úprava dávkovania rosuvastatínu (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť rosuvastatínu/am­lodipínu nebola u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov stanovená. Preto sa použitie rosuvastatínu/am­lodipínu neodporúča u pacientov vo veku menej ako 18 rokov.

Spôsob podávania

Rosuvastatín/am­lodipín kapsuly sa môžu užívať v ktoromkoľvek dennom čase s jedlom alebo bez jedla. Majú sa prehltnúť a zapiť tekutinou a nesmú sa hrýzť.

4.3 Kontraindikácie

Súvisiace s rosuvastatínom:

• – Aktívne ochorenie pečene, vrátane nevysvetliteľného pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia sérových transamináz nad trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit of normal, ULN).

• – Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

• – Myopatia.

• – Súbežné užívanie cyklosporínu.

• – Gravidita a laktácia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú primeranú antikoncepciu.

• – Precitlivenosť na rosuvastatín.

Súvisiace s amlodipínom:

• – Ťažká hypotenzia.

• – Šok (vrátane kardiogénneho šoku).

• – Obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. s pokročilým stupňom aortálnej stenózy).

• – Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhanie po akútnom infarkte myokardu.

• – Precitlivenosť na amlodipín a deriváty dihydropyridínov.

Súvisiace so ZAHRONOM COMBI:

• – Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinky na obličky

U pacientov, ktorí boli liečení vyššími dávkami rosuvastatínu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, ktorá bola väčšinou tubulárneho pôvodu a mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nepredznamenávala akútne alebo progresívne ochorenie obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich udalostí je v postmarketingovom používaní vyšší pri dávke 40 mg.

Účinky na kostrové svalstvo

U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Nedajú sa celkom vylúčiť farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5), a preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom užívaní týchto liekov.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení, alebo v prípade prítomnosti akejkoľvek inej hodnovernej príčiny zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže sťažiť interpretáciu výsledkov. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-krát ULN), je potrebné opäť vykonať potvrdzujúci test v priebehu 5 – 7 dní. Ak opakovaný test potvrdí východiskové hodnoty CK > 5-krát ULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou

ZAHRON COMBI sa má vzhľadom na zložku rosuvastatínu, podobne ako iné inhibítory reduktázy HMG-CoA, predpisovať s opatrnosťou pacientom s nasledovnými predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdo­myolýzy:

• – porucha funkcie obličiek,

• – hypotyreoidizmus,

• – osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch,

• – predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov,

• – nadmerné požívanie alkoholu,

• – vek nad 70 rokov,

• – okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2),

• – súbežné užívanie fibrátov.

U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov je potrebné požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s celkovou nevoľnosťou alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy (CK). Ak sa zistí výrazné zvýšenie hladiny kreatínkinázy (> 5-krát ULN), alebo ak sú svalové symptómy závažné alebo spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj keď sú hodnoty CK < 5-krát ULN), liečba sa musí vysadiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK sa má zvážiť opätovné podávanie rosuvastatínu alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy v najnižšej dávke a pacienta je potrebné starostlivo sledovať.

Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné. Veľmi zriedkavo bola hlásená imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM, immune-mediated necrotising myopathy) počas alebo po liečbe statínmi, vrátane rosuvastatínu. IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.

V klinických skúšaniach sa u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s inou liečbou nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrové svalstvo. Avšak u pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG-CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami sa pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto sa kombinácia rosuvastatín/am­lodipínu a gemfibrozilu neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním ZAHRONU COMBI s fibrátmi alebo niacínom má prevýšiť potenciálne riziká takýchto kombinácií. (Pozri časti 4.5 a 4.8).

ZAHRON COMBI sa nesmie súčasne podávať so systémovými liekovými formami kyseliny fusidovej alebo do 7 dní od ukončenia liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých sa používanie systémovej kyseliny fusidovej považuje za nevyhnutné, liečba statínmi sa má prerušiť počas trvania liečby kyselinou fusidovou. Existujú hlásenia o rabdomyolýze (vrátane niektorých úmrtí) u pacientov užívajúcich kombináciu kyseliny fusidovej a statínov (pozri časť 4.5). Pacientovi sa má odporučiť okamžite vyhľadať lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínmi môže byť opäť zavedená sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, keď je potrebná predĺžená liečba systémová kyselinou fusidovou, napr. na liečbu závažných infekcií, potreba spoločného podávania ZAHRON COMBI a kyseliny fusidovej sa má posudzovať len od prípadu k prípadu a pod prísnym lekárskym dohľadom.

ZAHRON COMBI sa nemá používať u žiadneho pacienta s akútnym vážnym stavom naznačujúcim myopatiu alebo predispozíciou k rozvoju renálneho zlyhania následkom rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, závažná chirurgia, trauma, ťažké metabolické, endokrinné a elektrolytické poruchy; alebo nekontrolované záchvaty).

Vplyv na pečeň

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, aj pri podávaní ZAHRONU COMBI sa má venovať zvýšená pozornosť pacientom, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Pred začiatkom a 3 mesiace po začatí liečby rosuvastatínom sa odporúča vykonať funkčné testy pečene. Liečba ZAHRONOM COMBI sa má prerušiť alebo dávka rosuvastatínu znížiť, ak je hladina sérových transamináz 3-krát vyššia ako horná hranica normálnych hodnôt.

U pacientov so sekundárnou hypercholeste­rolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je potrebné vyliečiť základné ochorenie pred začatím liečby ZAHRONOM COMBI.

Biologický polčas amlodipínu je u pacientov s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania pre dávkovanie neboli stanovené. Podávanie amlodipínu sa má preto začať na dolnej hranici dávkovacieho rozsahu a pri začatí liečby ako aj pri zvyšovaní dávky treba postupovať s opatrnosťou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť požadovaná pomalá titrácia dávky a starostlivé monitorovanie.

Etnické rozdiely

Farmakokinetické štúdie preukázali zvýšenú expozíciu u pacientov ázijského pôvodu v porovnaní s belochmi, resp. kaukazskou rasou (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibítory proteázy

Zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu bolo pozorované u pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Má sa zvážiť prínos znižovania hladiny lipidov užívaním rosuvastatínu u pacientov s HIV liečených inhibítormi proteázy aj možnosť zvýšenia koncentrácie rosuvastatínu v plazme pri začatí liečby a pri titrácii dávky rosuvastatínu u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, kým sa neupraví dávka rosuvastatínu. (Pozri časti 4.2 a 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc boli hlásené pri niektorých statínoch, obzvlášť počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.8). Existujúce príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, strata telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že pacient má rozvinuté intersticiálne ochorenie pľúc, liečba statínmi sa má ukončiť.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby statínom. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

• V štúdii JUPITER bola hlásená celková frekvencia diabetes mellitus 2,8 % u rosuvastatínu a 2,3 % u placeba, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l.

Hypertenzná kríza

Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze nebola stanovená.

Pacienti so srdcovým zlyhaním

Pacienti so srdcovým zlyhaním majú byť liečení s opatrnosťou vzhľadom na amlodipínovú zložku.

• V dlhodobej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (trieda III. a IV. stupňa podľa NYHA) bol hlásený vyšší výskyt pľúcneho edému v skupine liečenej amlodipínom ako v skupine s placebom (pozri časť 5.1). Blokátory kalciového kanála, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.

Použitie pri renálnom zlyhaní

U takýchto pacientov sa amlodipín môže používať v bežných dávkach. Zmeny plazmatických koncentrácií amlodipínu nie sú v súlade so stupňom renálneho poškodenia. Amlodipín nie je dialyzovateľný.

Vzhľadom na zložku rosuvastatínu je použitie ZAHRONU COMBI u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek kontraindikované v akejkoľvek dávke. (Pozri časti 4.3 a 5.2).

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie súvisiace s rosuvastatínom

Vplyv súbežne podávaných liekov na rosuvastatín

Inhibítory transportných proteínov

Rosuvastatín je substrátom pre určité transportné proteíny, vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súbežné podávanie rosuvastatínu s liekmi, ktoré sú inhibítormi týchto transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu koncentrácie rosuvastatínu v plazme a k zvýšeniu rizika myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 Tabuľka 1).

Cyklosporín

Počas súbežného podávania rosuvastatínu a cyklosporínu sa pozorovalo, že hodnoty AUC rosuvastatínu boli v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri Tabuľku 1). Rosuvastatín je kontraindikovaný u pacientov súbežne užívajúcich cyklosporín (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

Inhibítory proteázy

Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri Tabuľku 1). Napríklad, súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru /100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne trojnásobným a sedemnásobným zvýšením AUC a Cmax rosuvastatínu v uvedenom poradí. Môže sa zvážiť súbežné užívanie rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy po starostlivom zvážení úprav dávok rosuvastatínu na základe očakávaného zvýšenia expozície rosuvastatínu (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 Tabuľka 1).

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká

Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému vzostupu Cmax a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu. Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy (> 1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy -pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní.

Ezetimib

Súbežné užívanie 10 mg rosuvastatínu a 10 mg ezetimibu u pacientov s hypercholes­terolémiou malo za následok 1,2-násobné zvýšenie AUC rosuvastatínu (Tabuľka 1). Farmakodynamické interakcie medzi ZAHRON COMBIom a ezetimibom sa v zmysle nežiaducich účinkov nedajú vylúčiť (pozri časť 4.4).

Antacidá

Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní ZAHRONU COMBI. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Erytromycín

Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC a k 30 % zníženiu hodnoty Cmax rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Izoenzýmy cytochrómu P450

Výsledky skúšaní in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Rosuvastatín je okrem toho slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4), alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

Interakcie vyžadujúce úpravy dávky rosuvastatínu (pozri tiež Tabuľku 1)

Ak je nevyhnutné užívať rosuvastatín súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, je potrebné upraviť dávku rosuvastatínu. Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť upravená tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu pravdepodobne neprekročila dennú dávku 40 mg rosuvastatínu zodpovedajúcu dennému užívaniu rosuvastatínu bez interakcií s liekmi, napríklad 20 mg dávka rosuvastatínu s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie) a 10 mg dávka rosuvastatínu s kombináciou atazanavir / ritonavir (3,1-násobné zvýšenie).

Tabuľka 1. Vplyv súbežne podávaných liekov na expozíciu rosuvastatínu (AUC; v zostupnom poradí podľa veľkosti) z publikovaných klinických štúdií

^* Údaje uvádzané ako x-násobná zmena predstavujú jednoduchý pomer medzi súbežným podávaním a podávaním rosuvastatínu samotného. Údaje uvedené ako percentuálna zmena predstavujú percentuálny rozdiel v porovnaní s rosuvastatínom samotným.

Zvýšenie je označené ako „Ť”, žiadna zmena ako „o”, zníženie ako

^** Uskutočnilo sa niekoľko interakčných štúdií s rôznymi dávkami rosuvastatínu, tabuľka ukazuje najvýznamnejšie pomery.

OD = raz denne; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID = štyrikrát denne

Vplyv rosuvastatínu na súbežne podávané lieky

Antagonisty vitamínu K

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, môže začatie liečby alebo zvyšovanie dávky rosuvastatínu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanty) viesť k zvýšeniu medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, International Normalised Ratio). Prerušenie podávania alebo zníženie dávky rosuvastatínu môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Perorálne kontraceptíva/sub­stitučná hormonálna liečba (hormone replacement therapy, HRT) Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Takéto zvýšenie hladín v plazme je potrebné vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U pacientok užívajúcich súbežne rosuvastatín a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému efektu. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách a bola dobre znášaná.

Iné lieky

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie s digoxínom.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené súbežným podávaním systémovej kyseliny fusidovej so statínmi. Mechanizmus tejto interakcie (či už je to farmakodynamická alebo farmakokinetická, alebo oboje) nie je zatiaľ známy. Boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niektorých úmrtí) u pacientov užívajúcich túto kombináciu.

Ak je potrebná liečba systémovou kyselinou fusidovou, liečba rosuvastatínom sa má prerušiť počas trvania liečby kyselinou fusidovou. Pozri tiež časť 4.4.

Účinky iných liekov na amlodipín

Inhibítory CYP3A4

Súbežné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže spôsobiť signifikantné zvýšenie expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike (PK) môže byť výraznejší u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.

Induktory CYP3A4

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinku induktorov CYP3A4 na amlodipín. Súbežné užívanie s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže znížiť plazmatické koncentrácie amlodipínu. Amlodipín sa má spolu s induktormi CYP3A4 používať s opatrnosťou.

Podávanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých pacientov môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti amlodipínu s následným zosilnením jeho účinkov na zníženie tlaku krvi.

Dantrolén (infúzia)

U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozoruje letálna fibrilácia komôr a srdcový kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri liečbe malígnej hypertermie vyhýbali súbežnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.

Účinky amlodipínu na iné lieky

Účinky amlodipínu na zníženie tlaku krvi sa sčítavajú s účinkami iných antihypertenzív znižujúcich tlak krvi.

Takrolimus

Pri súbežnom podávaní s amlodipínom existuje riziko zvýšenia hladín takrolimu v krvi, avšak farmakokinetický mechanizmus tejto interakcie nie je úplne pochopený. Aby sa zabránilo toxicite takrolimu, podávanie amlodipínu pacientovi liečeného takrolimom vyžaduje monitorovanie hladín takrolimu v krvi a úprava dávky takrolimu, ak je to vhodné.

Inhibítory mechanizmu cieľovej kinázy rapamycínu (mTOR)

mTOR inhibítory ako sirolimus, temsirolimus a everolimus sú substráty CYP3A. Amlodipín je slabým inhibítorom CYP3A. Pri súbežnom podávaní mTOR inhibítorov môže amlodipín zvýšiť expozíciu mTOR inhibítorov.

Cyklosporín

žiadne štúdie interakcií medzi cyklosporínom a amlodipínom u zdravých dobrovoľníkov alebo ľubovoľnej inej populácie s výnimkou pacientov po transplantácii obličky, u ktorých sa pozorovali premenlivé zvýšené koncentrácie cyklosporínu (rozsah 0 až 40%). U pacientov po transplantácii obličiek liečených amlodipínom sa majú sledovať hladiny cyklosporínu a v prípade potreby znížiť dávku.

Simvastatín

Súbežné podávanie viacnásobných dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu viedlo k 77 % zvýšeniu expozície simvastatínu v porovnaní so samotným simvastatínom. Hraničná dávka simvastatínu je 20 mg denne u pacientov užívajúcich amlodipín.

V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu, digoxínu alebo warfarínu.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

ZAHRON COMBI je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia. (Pozri časť 4.3.)

Gravidita

Ženy vo fertilnom veku musia používať počas liečby účinnú antikoncepciu.

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývoj plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA reduktázy prevažujú nad prínosom liečby počas gravidity. Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liečba sa má okamžite vysadiť.

Dojčenie

Dojčenie je kontraindikované počas užívania ZAHRONU COMBI. Nie je známe, či sa amlodipín vylučuje do materského mlieka.

U potkanov sa rosuvastatín vylučuje do mlieka. O vylučovaní do ľudského mlieka nie sú žiadne údaje. (Pozri časť 4.3.)

Fertilita

U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciového kanála boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii u potkanov boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

ZAHRON COMBI môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Na základe farmakodynamických vlastností rosuvastatínu nie je pravdepodobné, že bude ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby sa môže objaviť závrat.

Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená. Opatrnosť sa odporúča zvlášť na začiatku liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

• – Veľmi časté (> 1/10)

• – Časté (> 1/100 až < 1/10)

• – Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

• – Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

• – Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

¹Frekvencia závisí od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia v anamnéze).

Pri liečbe amlodipínom boli hlásené ojedinelé prípady extrapyramídového syndrómu.

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, výskyt nežiaducich účinkov lieku má stúpajúcu tendenciu so zvyšujúcou sa dávkou.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vplyv na obličky

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala pri podávaní rosuvastatínu 10 a 20 mg u menej ako 1 % prípadov, pri podávaní rosuvastatínu 40 mg približne u 3 % pacientov. Pri podávaní 20 mg rosuvastatínu sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie z negatívneho alebo stopového nálezu na +. Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu alebo k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a užívania po uvedení lieku na trh doteraz neidentifikovalo príčinnú súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.

Vplyv na kostrové svalstvo

U pacientov užívajúcich rosuvastatín v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrové svalstvo, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním alebo bez neho.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup koncentrácie kreatínkinázy (CK); vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (> 5-krát ULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).

Vplyv na pečeň

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Po podaní niektorých statínov boli hlásené nasledujúce nežiaduce udalosti:

• – sexuálna dysfunkcia,

• – výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

Výskyt prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Dostupné informácie naznačujú, že závažné predávkovanie môže viesť k excesívnej periférnej vazodilatácii a možnej reflexnej tachykardii. Bola hlásená výrazná a pravdepodobne predĺžená systémová hypotenzia vrátane šoku s následnou smrťou.

Liečba

Ak dôjde k predávkovaniu, liečba ZAHRONOM COMBI sa má ukončiť a má sa zaviesť podporná a symptomatická liečba. Má sa monitorovať funkcia pečene a hodnoty hladín kreatínkinázy (CK).

Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínom vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú starostlivosť vrátane častého monitorovania funkcie srdca a pľúc, zvýšenú polohu končatín, sledovanie objemu tekutín v obehu a diurézu. Vazokonstrikčné látky môžu pomôcť udržať cievny tonus a tlak krvi, ak ich podanie nie je kontraindikované. Kalciumglukonát aplikovaný intravenózne môže pomôcť zrušiť blokádu kalciových kanálov.

V niektorých prípadoch môže byť vhodný výplach žalúdka. Ukázalo sa, že požitie aktívneho uhlia zdravými dobrovoľníkmi do 2 hodín po podaní 10 mg amlodipínu znížilo rýchlosť absorpcie amlodipínu.

Keďže sa amlodipín extenzívne viaže na bielkoviny, nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná. Hemodialýza rosuvastatínu pravdepodobne nemá prospešný účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy, iné kombinácie, ATC kód: C10BX09

Rosuvastatín

Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý konvertuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu.

Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov v pečeni na povrchu buniek, čím sa zosilňuje vychytávanie a katabolizmus LDL a inhibuje sa syntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.

Amlodipín

Amlodipín je inhibítor vstupu kalciových iónov zo skupiny dihydropyridínov (blokátor pomalého kanála alebo antagonista kalciových iónov) a inhibuje transmembránový vstup kalciových iónov do hladkých svalov ciev a srdcovej svaloviny.

Mechanizmom antihypertenzného účinku amlodipínu je priamy relaxačný vplyv na hladké svaly ciev. Presný mechanizmus, ktorým amlodipín vyvoláva úľavu symptómov angíny pektoris nie je úplne známy, ale amlodipín redukuje celkovú ischemickú záťaž dvomi nasledovnými účinkami:

• 1. Amlodipín dilatuje periférne arterioly, a tým znižuje celkovú periférnu rezistenciu (afterload), proti ktorej pracuje srdce. Keďže frekvencia srdca ostáva stabilná, táto menšia záťaž srdca znižuje spotrebu energie v myokarde a potrebu kyslíka.

• 2. Mechanizmus účinku amlodipínu pravdepodobne zahŕňa aj dilatáciu hlavných koronárnych artérií a koronárnych arteriol v normálnych aj ischemických oblastiach. Táto dilatácia zvyšuje dodávku kyslíka myokardu u pacientov so spazmom koronárnych artérií (Prinzmetalova alebo variantná angína pektoris).

U pacientov s hypertenziou vedie dávkovanie jedenkrát denne ku klinicky signifikantnému zníženiu tlaku krvi v ľahu aj v stoji počas 24-hodinového intervalu. Vzhľadom na pozvoľný nástup účinku nie je podávanie amlodipínu spojené s akútnou hypotenziou.

U pacientov s angínou pektoris dávkovanie amlodipínu jedenkrát denne predlžuje celkový čas schopnosti vykonávať fyzickú záťaž, časový interval do vzniku anginóznych ťažkostí a čas do objavenia sa 1-milimetrovej depresie ST segmentu a znižuje frekvenciu anginóznych záchvatov, ako aj potrebu užívania nitroglycerínu.

Podávanie amlodipínu nie je spojené so žiadnymi nepriaznivými metabolickými účinkami, ani zmenami plazmatických lipidov a je vhodné pre pacientov s astmou, cukrovkou a dnou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia, distribúcia

Rosuvastatín / Amlodipín

Rýchlosť a rozsah absorpcie ZAHRONU COMBI sú ekvivalentné s biologickou dostupnosťou rosuvastatínu a amlodipínu, ak sa podávajú ako jednotlivé kapsuly. Vo farmakokinetickej štúdii súčasné podávanie 10 mg amlodipínu spôsobilo približne 1,2 a 1,1-násobné zvýšenie Cmax rosuvastatínu a AUC v tomto poradí.

Rosuvastatín

Maximálne koncentrácie rosuvastatínu v plazme sa dosahujú približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20 %. Rosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je primárnym miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL-C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 l. Približne 90 % rosuvastatínu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín.

Amlodipín

Po perorálnom podaní terapeutických dávok sa amlodipín dobre vstrebáva, pričom maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu za 6 – 12 hodín po užití dávky. Odhaduje sa, že absolútna biologická dostupnosť je v rozpätí 64 – 80 %. Distribučný objem je približne 21 l/kg. Výsledky štúdií in vitro ukazujú, že asi 97,5 % cirkulujúceho amlodipínu je naviazané na plazmatické bielkoviny. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená príjmom potravy.

Biotransformácia, eliminácia

Rosuvastatín

Rosuvastatín sa čiastočne metabolizuje (približne 10 %). Metabolické štúdie in vitro s použitím ľudských hepatocytov naznačujú, že rosuvastatín je slabým substrátom cytochrómu P450. CYP2C9 bol hlavným izoenzýmom, v menšej miere 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N -desmetyl metabolit a laktónový metabolit. N-desmetyl metabolit je približne o 50 % menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Rosuvastatín je zodpovedný za viac ako 90 % inhibície aktivity HMG-CoA reduktázy v cirkulácii. Približne 90 % rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok močom. Približne 5 % sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas eliminácie z plazmy je približne 20 hodín. Eliminačný polčas sa so zvyšujúcou dávkou nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/h (koeficient zmeny 21,7 %). Podobne ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, do hepatálnej absorpcie rosuvastatínu je zapojený membránový prenášač OATP-C. Tento prenášač je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.

Amlodipín

Koncový eliminačný plazmatický polčas je asi 35 – 50 hodín a umožňuje podávanie amlodipínu v jednej dennej dávke. Amlodipín sa extenzívne metabolizuje v pečeni na neúčinné metabolity, pričom 10 % materskej látky a 60 % metabolitov sa vylučuje do moču.

Linearita/neli­nearita

Systémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti od dávky. Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú zmeny vo farmakokinetických parametroch.

Osobitné skupiny pacientov:

Vek a pohlavie

Farmakokinetika rosuvastatínu nie je u dospelých klinicky relevantne ovplyvnená vekom ani pohlavím. Farmakokinetika rosuvastatínu u detí a dospievajúcich s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou bola podobná ako u dospelých dobrovoľníkov.

Čas na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie amlodipínu u starších i mladých ľudí je podobný. Klírens amlodipínu má tendenciu k zníženiu, čo vedie k zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) a predĺženiu eliminačného polčasu u starších pacientov. Zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie eliminačného polčasu u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním bolo v rozsahu, aký sa očakával vzhľadom na vek skúmanej skupiny pacientov.

Rasa

Farmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a Cmax rosuvastatínu u pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou (belochmi). U Indov sa vyskytol približne 1,3-násobný nárast strednej hodnoty AUC a Cmax. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike medzi belochmi (kaukazská rasa) a černochmi.

Porucha funkcie obličiek

• V klinickej skúške s pacientmi s rôznym stupňom poruchy obličkových funkcií nemali poruchy mierneho až stredného stupňa vplyv na koncentrácie rosuvastatínu alebo N-desmetylmetabolitu v plazme. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa však zistil 3-násobný vzostup koncentrácií v plazme a 9-násobný vzostup koncentrácie N-desmetylmetabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Rovnovážne stavy plazmatických koncentrácií rosuvastatínu u pacientov podstupujúcich hemodialýzu boli približne o 50 % vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Porucha funkcie pečene

• V štúdii, ktorej sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene, sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým-Pughovým skóre. U pacientov

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Rosuvastatín

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Špecifické testy na účinky hERG neboli skúmané. Nežiaduce reakcie sa nepozorovali v klinických skúšaniach, ale zistili sa u zvierat pri hladinách expozície podobnej klinickej expozícii nasledovne: v skúšaniach toxicity po opakovanom podávaní sa pozorovali histopatologické zmeny pečene, pravdepodobne vzhľadom na farmakologický účinok rosuvastatínu, u myší, potkanov a s nižším rozsahom účinkov na močový mechúr u psov, avšak nie u opíc. Okrem toho sa pozorovala testikulárna toxicita u opíc a psov pri vyšších dávkach. Reprodukčná toxicita bola evidentná u potkanov, so znížením počtu vrhov, znížením hmotnosti mláďat vo vrhu a ich prežitia a pozorovala sa pri dávkach toxických pre matku, kde systémová expozícia bola niekoľkokrát vyššia ako hodnota terapeutickej expozície.

Amlodipín

Reprodukčná toxikológia

Reprodukčné štúdie u potkanov a myší preukázali oneskorený dátum pôrodu, dlhšie trvanie pôrodu a znížený počet prežívajúcich mláďat pri dávkach približne 50-krát vyšších, ako je maximálna odporúčaná dávka pre ľudí vyjadrená v mg/kg.

Poškodenie fertility

Nebol zaznamenaný žiaden účinok na fertilitu potkanov, ktoré boli liečené amlodipínom (samce počas 64 dní a samice 14 dní pred párením) v dávkach až do 10 mg/kg/deň (8-násobok* maximálnej odporúčanej dávky u ľudí rovnajúcej sa 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu). V inej štúdii s potkanmi, v ktorej boli samce potkanov liečené 30 dní amlodipíniumbe­silátom v dávke porovnateľnej s dávkou u ľudí vyjadrenej v mg/kg, boli v plazme zistené poklesy hormónu stimulujúceho folikuly a testosterónu, ako aj zníženie hustoty spermií a počtu zrelých spermatoblastov a Sertoliho podporných buniek.

Karcinogenéza, mutagenéza

U potkanov a myší užívajúcich amlodipín v potrave počas dvoch rokov v koncentráciách vypočítaných tak, aby sa zabezpečili denné dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/deň, sa nepreukázali žiadne dôkazy o jeho karcinogenite. Najvyššia dávka v mg (pre myši približne rovnaká a pre potkany rovnajúca sa dvojnásobnej* maximálnej odporúčanej klinickej dávke 10 mg po prepočítaní na mg/m² povrchu) sa blížila maximálnej tolerovanej dávke pre myši, ale nie pre potkany.

Štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom či už na génovej alebo chromozomálnej úrovni.

*Pri telesnej hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Jadro kapsuly: kukuričný škrob, predželatinovaný škrob, mikrokryštalická celulóza, krospovidón typ A, stearylfumaran sod­ný.

Obal kapsuly: želatina, oxid titaničitý (E171).

Červený atrament: šelak (E904), propylénglykol (E1520), silný roztok amoniaku (E527), červený oxid železitý (E172), hydroxid draselný (E525).

Zelený atrament: šelak (E904), oxid titaničitý (E171), indigotín hliníkový lak (E132), žltý oxid železitý (E172), silný roztok amoniaku (E527), propylénglykol (E1520).

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (Polyamid-hliník-PVC (laminát) a hliníková krycia fólia: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 a 100 kapsúl v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Adamed Sp. z o.o.

Pienków 149

05–152 Czosnów

Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

ZAHRON COMBI 10 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0110/18-S

ZAHRON COMBI 10 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0111/18-S

ZAHRON COMBI 20 mg/5 mg tvrdé kapsuly: 58/0112/18-S

ZAHRON COMBI 20 mg/10 mg tvrdé kapsuly: 58/0113/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: