ZARACET - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

ZARACET

• 37,5 mg/325 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 37,5 mg tramadoliumchloridu a 325 mg paracetamolu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta. Bledožlté oválne bikonvexné filmom obalené tablety.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

ZARACET je indikovaný na symptomatickú liečbu strednej až silnej bolesti.

Použitie ZARACETU má byť vyhradené pacientom, ktorých stredná až silná bolesť vyžaduje kombináciu tramadoliumchloridu a paracetamolu (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí a deti od 12 rokov

Dávka sa má nastaviť individuálne podľa intenzity bolesti a odozvy u pacienta.

Úvodná odporúčaná dávka sú 2 filmom obalené tablety ZARACETU (to zodpovedá 75 mg tramadoliumchloridu a 650 mg paracetamolu). Ďalšie dávky možno podať podľa potreby, neprekračujúc 8 filmom obalených tabliet za deň (to zodpovedá 300 mg tramadoliumchloridu a 2 600 mg paracetamolu).

Dávkovací interval nemá byť kratší ako 6 hodín.

ZARACET sa za žiadnych okolností nemá podávať dlhšie, ako je presne nevyhnutné (pozri časť 4.4).

Ak sa v dôsledku podstaty a závažnosti choroby vyžaduje opakované použitie alebo dlhodobá liečba, je potrebné starostlivé, pravidelné sledovanie (ak je to možné, s prestávkami v liečbe), aby sa zistilo, či je pokračovanie liečby nevyhnutné.

Pediatrická populácia

U detí do 12 rokov sa účinné a bezpečné použitie kombinácie tramadolu a paracetamolu nestanovilo. Liečba tejto populácie sa preto neodporúča.

Použitie u starších ľudí

Môžu sa použiť zvyčajné dávky, hoci sa má vziať na vedomie, že u dobrovoľníkov starších ako 75 rokov bol po perorálnom podaní predĺžený eliminačný polčas tramadoliumchloridu o 17 %. U pacientov starších ako 75 rokov sa kvôli prítomnosti tramadoliumchloridu odporúča, aby minimálny interval medzi dávkami nebol kratší ako 8 hodín.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Použitie ZARACETU sa kvôli prítomnosti tramadoliumchloridu neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min). V prípade stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu medzi 10 a 30 ml/min) sa majú dávkovacie intervaly zvýšiť na 12-hodinové. Keďže pri hemodialýze alebo hemofiltrácii sa tramadoliumchlorid len veľmi pomaly odstraňuje, postdialyzačné podávanie na udržiavanie analgézie sa zvyčajne nevyžaduje.

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Kombinácia tramadoliumchloridu a paracetamolu sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3). V stredne ťažkých prípadoch sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Perorálne podávanie.

Filmom obalené tablety sa musia prehltnúť celé s dostatočným množstvom tekutiny. Nesmú sa drviť alebo žuvať.

4.3 Kontraindikácie

Fixná kombinácia tramadoliumchloridu a paracetamolu je kontraindikovaná v nasledovných prípadoch:

• – precitlivenosť na tramadoliumchlorid, paracetamol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – akútna otrava alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami, opioidmi alebo psychotropnými liekmi,

• – pacienti, ktorí súčasne užívajú inhibítory MAO alebo v priebehu 14 dní po ich vysadení (pozri časť 4.5),

• – ťažká porucha funkcie pečene,

• – liečbou nekontrolovaná epilepsia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

UPOZORNENIA

• – U dospelých a detí od 12 rokov sa nesmie prekročiť maximálna denná dávka 8 filmom obalených tabliet ZARACETU. Aby sa zabránilo neúmyselnému predávkovaniu, pacientom sa má oznámiť, že bez pokynu lekára alebo lekárnika nemajú prekročiť odporúčanú dávku a nemajú súbežne používať žiadny iný paracetamol (vrátane voľnopredajného), alebo lieky obsahujúce tramadoliumchlorid.

• – ZARACET sa pri ťažkej poruche funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) neodporúča.

• – ZARACET sa nemá používať pri ťažkej poruche funkcie pečene (pozri časť 4.3). U pacientov

s necirhotickým alkoholovým ochorením pečene sú väčšie riziká predávkovania paracetamolom. V niektorých prípadoch sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu.

• – ZARACET sa neodporúča pri ťažkej respiračnej insuficiencii.

• – Tramadoliumchlorid nie je vhodný ako substitúcia u pacientov závislých od opioidov. Tramadoliumchlorid, hoci je agonista opioidov, nemôže potlačiť príznaky z vysadenia morfínu.

• – Kŕče boli zaznamenané u pacientov liečených tramadoliumchlo­ridom, ktorí boli náchylní

k záchvatom alebo používali iné liečebné postupy, ktoré znižujú prah pre vznik kŕčov, obzvlášť selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, centrálne pôsobiace analgetiká alebo lokálne anestetiká. Epileptickí pacienti, kontrolovaní liečbou alebo pacienti náchylní ku kŕčom, sa majú liečiť ZARACETOM iba za nevyhnutných okolností. U pacientov užívajúcich tramadoliumchlorid v odporúčaných dávkach boli zaznamenané kŕče. Riziko sa môže zvýšiť, keď dávky tramadoliumchloridu presahujú odporúčaný horný limit dávky.

• – Súbežné použitie opioidných agonistov-antagonistov (nalbufín, buprenorfín, pentazocín) sa neodporúča (pozri časť 4.5 ).

OPATRENIA PRI POUŽÍVANÍ

Fixná kombinácia tramadoliumchloridu a paracetamolu sa má používať so zvýšenou opatrnosťou u pacientov:

• závislých od opioidných alkaloidov
• s úrazom hlavy
• náchylných ku kŕčovým konvulzívnym poruchám
• s poruchami žlčových ciest
• v šokovom stave
• v alterovanom stave vedomia z neznámych príčin,
• s problémami ovplyvňujúcimi centrum dýchania alebo dýchaciu funkciu
• so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.

Predávkovanie paracetamolom môže u niektorých pacientov spôsobiť hepatotoxicitu.

Tramadoliumchlorid v terapeutických dávkach má potenciál spôsobiť príznaky z vysadenia lieku. Symptómom z vysadenia lieku sa možno vyhnúť znižovaním dávok počas vysadzovania lieku, najmä po dlhodobej liečbe.

Zriedkavo boli zaznamenané prípady závislosti a abúzus.

Môžu sa vyskytnúť príznaky z vynechania, podobné tým, ktoré sa vyskytujú počas vynechania opiátov (pozri časť 4.8).

V jednej štúdii sa pri použití tramadoliumchloridu počas celkovej anestézie s enfluranom a oxidom dusným zaznamenalo vystupňovanie intra-operačného návratu k vedomiu. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je treba sa použitiu tramadoliumchloridu počas plánovanej ľahkej anestézie vyhnúť.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie je kontraindikované s nasledujúci­mi liekmi

• ■ Neselektívne inhibítory MAO

• ■ A-selektívne inhibítory MAO

• ■ B-selektívne inhibítory MAO

Príznaky centrálnej excitácie vyvolávajúce sérotonínový syndróm: hnačka, tachykardia, potenie, chvenie, zmätenosť, dokonca kóma.

V prípade súčasnej liečby inhibítormi MAO musí sa urobiť pred liečbou tramadoliumchlo­ridom dvojtýždňový odklad.

Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú

• ■ Alkohol

• ■ Karbamazepín a iné induktory enzýmov

Riziko zníženej účinnosti a kratšieho trvania kvôli zníženej plazmatickej koncentrácii tramadoliumchlo­ridu.

Kombinácie, ktoré je potrebné zvážiť

• ■ Súbežné terapeutické použitie tramadolu a sérotonínových liečiv, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávaniu sérotonínu

• Spontánny klonus
• Indukovateľný alebo okulárny klonus s agitáciou alebo diaforézou
• Tras a hyperreflexia
• Hypertónia a telesná teplota > 38 °C a indukovateľný alebo okulárny klonus. Vysadením sérotonínových liečiv nastáva zvyčajne okamžité zlepšenie. Liečba závisí od typu a závažnosti symptómov.

• ■ Iné opioidové deriváty (vrátane antitusických liekov a substitučných režimov), benzodiazepíny a barbituráty.

• ■ Iné centrálne tlmivé lieky, ako sú deriváty opioidov (vrátane antitusických liekov a substitučných režimov), barbituráty, benzodiazepíny, iné anxiolytiká, hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká, neuroleptiká, centrálne pôsobiace antihypertenzíva, talidomid

• ■ Keď sa podáva kombinácia tramadoliumchloridu a paracetamolu súbežne so zložkami podobnými warfarínu, musí sa, ak je to medicínsky vhodné, vykonávať periodické hodnotenie protrombínového času, kvôli hláseniam o zvýšenom INR.

• ■ Iné lieky, ktoré inhibujú CYP3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadoliumchloridu (N-demetyláciu), prípadne tiež metabolizmus aktívnych O-demetylovaných metabolitov. Klinická závažnosť takejto interakcie sa neštudovala.

Lieky redukujúce prah pre vznik kŕčov, ako sú bupropión, antidepresíva – inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva a neuroleptiká. Súbežné používanie tramadoliumchloridu s týmito liekmi môže zvýšiť riziko kŕčov.

• ■ V obmedzenom počte štúdií pre- alebo pooperačnej aplikácie antiemetického 5-HT3 antagonistu ondansetrónu vzrástla potreba tramadoliumchloridu u pacientov s pooperačnými bolesťami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Keďže ZARACET je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadoliumchlorid, nemá sa používať v gravidite.

Údaje týkajúce sa paracetamolu

Epidemiologické štúdie použitia v gravidite u ľudí nepreukázali škodlivé účinky spôsobené paracetamolom používaným v odporúčaných dávkach.

Údaje týkajúce sa tramadoliumchlo­ridu

Tramadoliumchlorid sa nemá užívať počas gravidity, pretože neexistuje dostatočný dôkaz, schopný stanoviť bezpečnosť tramadoliumchloridu u gravidných žien. Tramadoliumchlorid podávaný pred a počas pôrodu neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže vyvolať zmeny rýchlosti dýchania, ktoré zvyčajne nie sú klinicky závažné. Dlhotrvajúca liečba počas gravidity môže viesť k príznakom z vysadenia u novorodenca po pôrode ako následok návyku.

Dojčenie

Keďže ZARACET je fixnou kombináciou liečiv zahŕňajúcich tramadoliumchlorid, nemá sa užívať počas dojčenia.

Údaje týkajúce sa paracetamolu

Paracetamol sa vylučuje do materského mlieka, ale nie v klinicky významnom množstve. Dostupné publikované údaje nekontraindikujú dojčenie u žien užívajúcich jednozložkové lieky obsahujúce len paracetamol.

Údaje týkajúce sa tramadoliumchlo­ridu

Približne 0,1% dávky tramadolu užitej matkou sa vylúči do materského mlieka. V období bezprostredne po pôrode zodpovedá táto hodnota pri perorálnej dennej dávke matky až do 400 mg, priemernému množstvu tramadolu požitému dojčenými novorodencami na úrovni 3% dávky, odvodenej od telesnej hmotnosti matky. Z tohto dôvodu sa tramadol nemá užívať počas dojčenia alebo alternatívne sa má dojčenie v priebehu liečby tramadolom prerušiť. Po jednorazovej dávke tramadolu nie je vo všeobecnosti nevyhnutné dojčenie prerušiť.

Fertilita

Sledovanie po uvedení lieku na trh nenaznačilo účinok tramadolu na fertilitu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali účinok tramadolu na fertilitu. S kombiináciou tramadol a paracetamol sa nevykonali žiadne štúdie fertility.

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadoliumchlorid môže spôsobiť ospalosť alebo závraty, ktoré sa môžu stupňovať alkoholom alebo inými látkami s tlmivým účinkom na CNS. V prípade objavenia sa týchto príznakov pacient nemá viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas klinických štúdií uskutočnených s kombináciou paracetamol/tra­madoliumchlorid boli nauzea, závraty a spavosť, pozorované u viac ako 10 % pacientov.

Používajú sa nasledovné termíny a frekvencie

• veľmi časté (> 1/10)
• časté (> 1/100 až < 1/10)
• menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)
• zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)
• veľmi zriedkavé (< 1/10 000),
• neznáme (z dostupných údajov)

Psychické poruchy

Časté: zmätenosť, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, eufória), poruchy spánku

Menej časté: depresia, halucinácie, nočné mory, amnézia

Zriedkavé: lieková závislosť, delírium

Poruchy nervového systému

Veľmi časté: závraty, spavosť

Časté: bolesti hlavy, chvenie

Menej časté: mimovoľné svalové kontrakcie, parestézia, hučanie v ušiach

Zriedkavé: ataxia, kŕče, porucha reči, synkopa

Poruchy oka

Zriedkavé: neostré videnie, mióza, mydriáza

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Menej časté: hypertenzia, palpitácie, tachykardia, arytmia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi časté: nauzea

Časté: vracanie, obstipácia, sucho v ústach, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, flatulencia

Menej časté: dysfágia, meléna

Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: zvýšenie pečeňových transamináz

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: potenie, svrbenie

Menej časté: kožné reakcie (napr. vyrážky, žihľavka)

Poruchy obličiek a močových ciest

Menej časté: albuminúria, poruchy močenia (dyzúria a retencia moču)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: triaška, návaly tepla, bolesť hrudníka

Post-marketingové sledovanie

Veľmi zriedkavé: zneužitie

Hoci sa počas klinických štúdií nepozorovali nasledovné nežiaduce účinky, ktoré súvisia s podávaním tramadoliumchloridu alebo paracetamolu, nedá sa ich výskyt vylúčiť:

Tramadoliumchlo­rid

• ■ Posturálna hypotenzia, bradykardia, kolaps (tramadol).

• ■ Postmarketingové sledovanie tramadoliumchloridu odhalilo zriedkavé zmeny účinku warfarínu, vrátane predĺženia protrombínové­ho času.

• ■ Zriedkavé prípady: alergické reakcie s respiračnými príznakmi (napr. dyspnoe, bronchospazmus, dýchavičnosť, angioneurotický edém) a anafylaxia.

• ■ Zriedkavé prípady: zmeny chuti, motorická slabosť, útlm dýchania.

• ■ Po podaní tramadoliumchloridu sa môžu vyskytnúť psychické vedľajšie účinky, ktorých charakter a intenzita sa individuálne menia (v závislosti od osobnosti a dĺžky liečby). Tieto účinky zahŕňajú zmeny nálady (zvyčajne povznesená nálada, príležitostne dysfória), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, príležitostne zvýšenie) a zmeny v kognitívnej a senzorickej kapacite (napr. poruchy vnímania osobnosti).

• ■ Zaznamenalo sa zhoršenie astmy, i keď sa príčinný vzťah nepotvrdil.

• ■ Môžu sa vyskytnúť nasledovné príznaky reakcií z vynechania, podobné tým, ktoré sa vyskytujú počas vynechania opiátov: motorický nepokoj, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinéza, tremor a gastrointestinálne príznaky. Veľmi zriedkavo sa vyskytli aj nasledovné iné symptómy, keď sa tramadol náhle prestal užívať: panické ataky, silná úzkosť, halucinácie, parestézia, tinitus

• ■ Hypoglykémia.

Paracetamol

• ■ Nežiaduce účinky paracetamolu sú zriedkavé, ale môže sa vyskytnúť hypersenzitivita, vrátane kožných vyrážok. Zaznamenali sa poruchy krvotvorby, vrátane trombocytopénie a agranulocytózy, ktoré sa však nevyhnutne príčinne nevzťahujú k paracetamolu.

• ■ Niekoľké hlásenia naznačujú, že paracetamol môže vyvíjať hypoprotrombinémiu, keď sa podáva s liečivami podobnými warfarínu. V iných štúdiách sa protrombínový čas nemenil.

• ■ Hlásené boli veľmi zriedkavé prípady závažných kožných reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania fixnou kombináciou tramadoliumchloridu a paracetamolu, príznaky môžu zahŕňať prejavy a príznaky toxicity tramadoliumchloridu alebo paracetamolu, alebo oboch týchto liečiv.

Príznaky

Príznaky predávkovania tramadoliumchlo­ridom

Pri intoxikácii tramadoliumchlo­ridom sa v zásade očakávajú podobné príznaky, ako u iných centrálne pôsobiacich analgetík (opioidov). Tieto účinky konkrétne zahŕňajú miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až po kómu, kŕče a respiračný útlm až po zastavenie dychu.

Príznaky predávkovania paracetamolom

Predávkovanie sa zvlášť týka malých detí.

Symptómy predávkovania paracetamolom v prvých 24 hodinách sú bledosť, nevoľnosť, vracanie, nechutenstvo a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže objaviť 12 až 48 hodín po užití. Môžu sa vyskytnúť abnormality glukózového metabolizmu a metabolická acidóza. Pri závažnej otrave sa môže poškodenie pečene vyvinúť do encefalopatie, kómy a smrti. Akútne renálne zlyhanie s akútnou tubulárnou nekrózou sa môže rozvinúť dokonca za neprítomnosti závažného poškodenia pečene. Hlásili sa srdcové arytmie a pankreatitída.

Poškodenie pečene je možné u dospelých, ktorí užili 7,5–10 g alebo viac paracetamolu. Stanovilo sa, že prebytočné množstvá toxických metabolitov (zvyčajne primerane detoxikované glutatiónom, keď sa užívajú normálne dávky paracetamolu) sa ireverzibilne viažu na pečeňové tkanivo.

Liečba

• – Okamžitý presun na špecializovanú jednotku.

• – Podpora dýchacích a obehových funkcií.

• – Pred začatím liečby sa musia čo najskôr po predávkovaní odobrať vzorky krvi na meranie plazmatickej koncentrácie paracetamolu a tramadoliumchloridu a vykonanie pečeňových testov.

• – Pečeňové testy sa vykonajú na začiatku (predávkovania) a opakovane každých 24 hodín. Zvyčajne sa pozoruje zvýšenie hepatálnych enzýmov (AST, ALT), ktoré sa po jednom alebo dvoch týždňoch normalizujú.

• – Vyprázdniť žalúdok prinútením pacienta k vracaniu (ak je pacient pri vedomí) podráždením alebo výplachom žalúdka.

• – Musia sa začať podporné opatrenia, ako udržanie priechodnosti dýchacích ciest a udržanie kardiovaskulárnych funkcií; na odvrátenie dychového útlmu sa musí použiť naloxón; kŕče sa môžu kontrolovať diazepamom.

• – Tramadol sa hemodialýzou alebo hemofiltráciou zo séra eliminuje minimálne. Liečba akútnej intoxikácie fixnou kombináciou tramadoliumchloridu a paracetamolu len hemodialýzou alebo hemofiltráciou preto nie je vhodná na detoxikáciu.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, opioidy v kombinácii s neopioidnými analgetikami ATC kód: N02AJ13

Tramadoliumchlorid je opioidné analgetikum, ktoré pôsobí na centrálny nervový systém. Tramadoliumchlorid je čistý neselektívny agonista p. ô a k opioidných receptorov s vyššou afinitou k p. receptorom. Iné mechanizmy. ktoré prispievajú k analgetickému účinku sú inhibícia spätného neuronálneho vychytávania noradrenalínu a zlepšenie uvoľňovania sérotonínu. Tramadoliumchlorid má antitusický účinok. Široký rozsah analgetických dávok tramadoliumchloridu nemá na rozdiel od morfínu tlmivý účinok na dýchanie. Podobne sa nemení ani gastrointestinálna motilita. Účinok na kardiovaskulárny systém je vo všeobecnosti slabý. Sila tramadoliumchloridu sa stanovila na jednu desatinu až jednu šestinu morfínu.

Presný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu je neznámy a môže zahŕňať centrálne a periférne účinky.

Fixná kombinácia tramadoliumchloridu a paracetamolu je vo WHO rebríčku bolesti ako analgetikum II. stupňa a lekár ho musí podľa toho využívať. Môže sa použiť, až keď bežné analgetiká sú nedostatočné.

5.2    Farmakokinetické vlastnosti

Tramadoliumchlorid sa podáva v racemickej forme a [-] a [+] formy tramadoliumchloridu a jeho metabolit M1 sa zistili v krvi. Hoci sa tramadoliumchlorid po podaní rýchlo absorbuje, jeho absorpcia je pomalšia (a jeho polčas dlhší) ako u paracetamolu.

Po jednorazovom perorálnom podaní tablety tramadoliumchlo­ridu/paraceta­molu (37,5 mg/325 mg) sa dosiahol vrchol plazmatických koncentrácií v tomto poradí 64,3/55,5 ng/ml [(+) tramadoliumchlo­rid/(-) tramadoliumchlorid] po 1,8 h a 4,2 pg/ml (paracetamol) po 0,9 h . Priemerné eliminačné polčasy sú t1/2 5,1/4,7 h [(+) tramadoliumchlo­rid/(-) tramadoliumchlorid] a 2,5 h (paracetamol).

Počas farmakokinetických štúdií sa po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní fixnej kombinácie tramadoliumchloridu a paracetamolu zdravým dobrovoľníkom nepozorovala žiadna klinicky významná zmena kinetických parametrov jednotlivého liečiva v porovnaní s parametrami liečiv používaných samostatne.

Absorpcia

Racemát tramadoliumchloridu sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní 100 mg dávky je približne 75 %. Po opakovanom podaní je biologická dostupnosť zvýšená a dosiahne približne 90 %.

Po perorálnom podaní fixnej kombinácie tramadoliumchloridu a paracetamolu je absorpcia paracetamolu rýchla a skoro úplná, a prebieha prevažne v tenkom čreve. Vrchol plazmatických koncentrácií paracetamolu sa dosiahne za hodinu a nie je ovplyvnený súbežným podaním tramadoliumchlo­ridu. Perorálne podanie fixnej kombinácie tramadoliumchloridu a paracetamolu s jedlom nemá významný vplyv na vrchol plazmatickej koncentrácie alebo rozsah absorpcie či tramadoliumchloridu alebo paracetamolu, takže tento liek sa môže podávať nezávisle od príjmu jedla.

Distribúcia

Tramadoliumchlorid má vysokú afinitu k tkanivám (Vd,p=203 ± 40 l). Väzba na plazmatické bielkoviny je okolo 20 %.

Ukazuje sa, že paracetamol sa zjavne distribuuje do väčšiny telesných tkanív okrem tukového.

Jeho zdanlivý distribučný objem je okolo 0,9 l/kg. Na plazmatické proteíny sa viaže relatívne malá časť (~ 20 %) paracetamolu.

Biotransformácia

Tramadoliumchlorid sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje. Okolo 30 % dávky sa vylučuje do moču ako nezmenený liek, zatiaľ čo 60 % dávky sa vylučuje vo forme metabolitov.

Tramadoliumchlorid sa metabolizuje O-demetyláciou (katalyzovanou enzýmom CYP2D6) na M1 metabolit a N-demetyláciou (katalyzovanou CYP3A) na metabolit M2. M1 je ďalej metabolizovaný N-demetyláciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Plazmatický eliminačný polčas M1 je 7 hodín. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti a je účinnejší než pôvodné liečivo. Plazmatické koncentrácie M1 sú niekoľkonásobne nižšie ako u tramadolium­chloridu a ich prínos ku klinickému efektu sa pravdepodobne opakovaným podaním nemení.

Paracetamol sa metabolizuje hlavne v pečeni dvomi hlavnými hepatálnymi cestami: glukuronidáciou a sulfatáciou. Druhá cesta sa môže rýchlo saturovať vyššími ako terapeutickými dávkami. Malá časť (menej ako 4 %) sa metabolizuje cez cytochróm P450 na aktívny medziprodukt (N-acetyl benzochinónimín), ktorý sa za normálnych podmienok použitia rýchlo detoxikuje redukovaným glutatiónom a po konjugácii na cysteín a kyselinu merkaptánovú sa vylučuje do moču. Pri veľkom predávkovaní sa však množstvo tohto metabolitu zvyšuje.

Eliminácia

Tramadoliumchlorid a jeho metabolity sa eliminujú hlavne obličkami. Polčas paracetamolu u dospelých je približne 2 až 3 hodiny. U detí je kratší a u novorodencov a pacientov s cirhózou je trocha dlhší. Paracetamol sa eliminuje hlavne formou od dávky závislých glukuro- a sulfo- konjugovaných derivátov. Menej ako 9 % nezmeneného paracetamolu sa vylučuje močom. Pri renálnej insuficiencii je polčas oboch zložiek predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa predklinické štúdie s fixnou kombináciou (tramadoliumchlorid a paracetamol) na hodnotenie jej karcinogénnych a mutagénnych účinkov a jej účinkov na fertilitu.

V potomstve potkanov perorálne liečených kombináciou tramadoliumchlo­rid/paracetamol sa nepozoroval teratogénny účinok, ktorý by sa mohol prisúdiť lieku.

Kombinácia tramadoliumchlo­rid/paracetamol v dávke toxickej u samíc potkanov (50/434 mg/kg) sa ukázala byť embryotoxickou a fetotoxickou. Išlo o 8,3 násobok maximálnej terapeutickej dávky u ľudí. Teratogénny účinok sa pri tejto dávke nepozoroval. Embryotoxicita a fetotoxicita mali za následok zníženú hmotnosť plodu a zvýšenie nadpočetných rebier. Nižšie dávky spôsobujúce menej závažný materno-toxický účinok (10/87 a 25/217 mg/kg tramadoliumchlorid /paracetamol) nemali za následok toxické účinky na embryo alebo plod.

Výsledky štandardných testov mutagenicity neodhalili potenciálne genotoxické riziko užívania tramadoliumchloridu pre ľudí.

Výsledky testov na karcinogenitu nenaznačili potenciálne riziko pre ľudí.

Štúdie s tramadolium­chloridom na zvieratách odhalili, vo veľmi vysokých dávkach, účinok na vývoj orgánov, osifikáciu a novorodeneckú úmrtnosť súvisiacu s materno-toxicitou. Reprodukčná fertilita a vývoj potomstva neboli ovplyvnené. Tramadoliumchlorid prechádza cez placentu.

Rozšírené výskumy nepreukázali žiadny dôkaz relevantného genotoxického rizika paracetamolu v terapeutických (t. j. v netoxických) dávkach.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neposkytli žiadny dôkaz relevantných tumorigénnych účinkov v ne-hepatotoxických dávkovaniach paracetamolu.

Štúdie na zvieratách a rozsiahle skúsenosti u ľudí doteraz neposkytli žiadne údaje o reprodukčnej toxicite.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: práškovaná celulóza predželatínovaný škrob kukuričný škrob sodná soľ karboxymetylškrobu A magnéziumstearát

Obal tablety:

žltá obaľovacia sústava Opadry II 33G32799 hypromelóza

oxid titaničitý (E171) monohydrát laktózy makrogol

triacetín

žltý oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister.

Jeden, dva, tri, šesť alebo desať blistrov po 10 tabliet je balených v papierovej škatuľke, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia: 10. 20. 30. 60. 100 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BELUPO. s.r.o.

Cukrová 14

811 08 Bratislava

Slovenská republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0716/10-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. októbra 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 4. februára 2016