Zemplar 1 mikrogram mäkké kapsuly - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Zemplar 1 ^g kapsuly

Zemplar 2 ^g kapsuly mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá mäkká kapsula Zemplaru 1 ^g obsahuje 1 ^g parikalcitolu.

Každá mäkká kapsula Zemplaru 2 ^g obsahuje 2 ^g parikalcitolu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá mäkká kapsula Zemplaru 1 ^g obsahuje 0,71 mg etanolu.

Každá mäkká kapsula Zemplaru 2 ^g obsahuje 1,42 mg etanolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pčasť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula

• 1 ^g kapsula: oválna sivá mäkká kapsula s vytlačeným ZA

• 2 ^g kapsula: oválna oranžovo-hnedá mäkká kapsula s vytlačeným ZF

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zemplar je indikovaný dospelým a pediatrickým pacientom vo veku 10 až 16 rokov na prevenciu a liečbu sekundárneho hyperparatyre­oidizmu spojeného s chronickým ochorením obličiek v štádiách 3 a 4.

Zemplar je indikovaný dospelým pacientom na prevenciu a liečbu sekundárneho hyperparatyre­oidizmu spojeného s chronickým ochorením obličiek v štádiu 5, ktorí sú na hemodialýze alebo peritoneálnej dialýze.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Zemplar sa užíva jedenkrát denne, každý deň alebo trikrát týždenne, a to každý druhý deň.

Úvodná dávka

Úvodná dávka sa vypočíta podľa východiskových koncentrácií intaktného parathormónu (iPTH).

Nepodávať častejšie ako každý druhý deň.

Dávkovanie musí byť stanovené individuálne na základe sérových alebo plazmatických koncentrácií iPTH, s monitorovaním sérového vápnika a sérového fosforu. V 2 je uvedený navrhovaný postup na titráciu dávky.

potrebné zníženie dávky, môže sa znížiť frekvencia dávkovania.

Po začatí liečby a počas obdobia titrácie dávky sa majú koncentrácie vápnika v sére starostlivo monitorovať. Ak sa zistí hyperkalciémia alebo sa opakovane vyskytne zvýšený kalcium-fosfátový súčin Ca x P vyšší ako 55 mg²/dl² (4,4 mmol²/l²), dávkovanie viazačov fosfátov na báze vápnika sa má znížiť alebo sa má ich podávanie ukončiť. Alternatívne sa môže znížiť dávka Zemplaru alebo sa môže dočasne prerušiť jeho podávanie. Ak sa podávanie Zemplaru preruší, opätovné podávanie sa má začať nízkou dávkou, a to vtedy, keď je sérový vápnik a kalcium-fosfátový súčin v cieľovom rozpätí.

Zemplar sa podáva trikrát týždenne každý druhý deň.

Úvodná dávka Zemplaru v mikrogramoch závisí od východiskovej koncentrácie iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] do maximálnej úvodnej dávky 32 ^g.

Ďalšie dávkovanie má byť stanovené individuálne na základe koncentrácií iPTH a sérových koncentráciách vápnika a fosforu. Odporúčaná titrácia dávky kapsúl parikalcitolu sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:

titračná dávka (mikrogramy) = najaktuálnejšia koncentrácia iPTH (pg/ml)

60

alebo

titračná dávka (mikrogramy) = najaktuálnejšia koncentrácia iPTH (pmol/l)

7

Po začatí liečby, počas titrácie dávky a pri súbežnom podávaní silných inhibítorov P450 3A sa majú starostlivo monitorovať sérové koncentrácie vápnika a fosforu. Ak sa pozoruje zvýšená sérová koncentrácia vápnika alebo zvýšený súčin Ca x P a pacientovi sa podáva viazač fosfátov na báze vápnika, dávka viazača sa môže znížiť alebo jeho podávanie ukončiť alebo sa pacientovi môžu podávať nekalciové viazače fosfátov.

Ak je sérový vápnik > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) alebo hodnota súčinu Ca x P > 70 mg²/dl² (5,6 mmol²/l²) alebo iPTH < 150 pg/ml, dávka parikalcitolu sa ma znížiť o 2 až 4 ptg oproti tomu, ako bola vypočítaná podľa najaktuálnejšej koncentrácie iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Ak je potrebná ďalšia úprava, dávka kapsúl parikalcitolu sa má znížiť alebo jeho podávanie sa má prerušiť dovtedy, kým sa tieto parametre neupravia.

Keď sa iPTH priblíži k cieľovému rozpätiu (150–300 pg/ml), na dosiahnutie stabilného iPTH môžu byť potrebné malé, individuálne úpravy dávkovania. V situáciách, keď sa monitorovanie iPTH, vápnika alebo fosforu robí zriedkavejšie ako raz týždenne, sa môže použiť nižšia úvodná dávka a pozvoľnejšia titrácia.

Špeciálne skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Nie sú žiadne skúsenosti u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).

Transplantácia obličiek

Pacienti po transplantácii obličiek s chronickým ochorením obličiek v štádiu 3 a 4, a sekundárnou hyperparatyreózou sa neskúmali vo fáze 3 klinických skúšaní. Na základe publikovanej literatúry je úvodná dávka a titrácia u pacientov po transplantácii s chronickým ochorením obličiek v štádiu 3 a 4 a sekundárnou hyperparatyreózou rovnaká ako u pacientov s natívnym chronickým ochorením obličiek v štádiu 3 a 4 a sekundárnou hyperparatyreózou. Sérové hladiny kalcia a fosforu sa majú starostlivo sledovať po zahájení liečby, počas titračného obdobia a pri súbežnom podávaní silných inhibítorov cytochrómu P450 3A.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kapsúl Zemplaru u detí do 10 rokov neboli doteraz stanovené.

CKD, štádiá 3 a 4 (vek 10 až 16 rokov)

Úvodná dávka

Odporúčaná úvodná dávka kapsúl parikalcitolu je 1 mikrogram, podávaný trikrát týždenne, nie častejšie ako každý druhý deň.

Titrácia dávky

Následné dávkovanie má byť individualizované a založené na hladinách iPTH, vápnika a fosforu v sére, aby sa udržala hladina iPTH medzi 35 a 69 pg/ml (štádium 3) alebo 70 a 110 pg/ml (štádium 4).

Dávka parikalcitolu sa môže zvyšovať o 1 mikrogram každé 4 týždne pri zachovaní režimu trikrát týždenne. Dávka sa môže kedykoľvek znížiť o 1 mikrogram alebo sa môže udržiavať, ak pacient dostáva dávku 1 mikrogram. Podávanie parikalcitolu sa môže prerušiť, ak pacient potrebuje zníženie dávky pri podávaní 1 mikrogramu trikrát týždenne, a opäť začať podávať, keď to bude vhodné. Maximálna dávka podávaná v klinickej štúdii bola 7 mikrogramov v jednej dávke.

CKD, štádium 5

Účinnosť Zemplaru u detí s CKD v štádiu 5 nebola stanovená.

Starší pacienti

Nezistili sa žiadne rozdiely v bezpečnosti a účinnosti medzi staršími pacientmi (65– až 75-roční) a mladšími pacientmi, ale nemožno vylúčiť väčšiu precitlivenosť niektorých starších jedincov.

Spôsob podávania

Zemplar sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3  Kontraindikácie

Parikalcitol sa nemá podávať pacientom s preukázanou toxicitou vitamínu D, hyperkalciémiou alebo precitlivenosťou na parikalcitol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nadmerná supresia parathormónu môže mať za následok zvýšenie sérových koncentrácií vápnika a môže viesť k metabolickému ochoreniu kostí. Na dosiahnutie príslušných fyziologických hodnôt je potrebné pacienta monitorovať a individuálne titrovať dávku.

Ak dôjde k rozvoju klinicky významnej hyperkalciémie a pacient užíva lieky na báze vápnika viažuce fosfáty, dávka týchto liekov sa má znížiť alebo ich podávanie prerušiť.

Chronická hypercalciémia môže byť spojená s generalizovanou vaskulárnou kalcifikáciou a kalcifikáciou iných mäkkých tkanív.

Fosfáty alebo lieky podobné vitamínu D sa nemajú užívať súbežne s parikalcitolom kvôli zvýšenému riziku hyperkalciémie a zvýšeniu súčinu Ca x P (pozri časť 4.5).

Toxicita srdcových glykozidov (digoxín) je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súčasnej preskripcii srdcových glykozidov a parikalcitolu potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

U predialyzovaných pacientov môže parikalcitol, rovnako ako ostatné aktivátory receptora vitamínu D, zvýšiť sérový kreatinín (a tým znížiť predpokladanú glomerulárnu filtráciu [eGFR]) bez zmeny skutočnej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR).

Pri súbežnom podávaní parikalcitolu a ketokonazolu je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Upozornenie na pomocné látky:

Tento liek obsahuje malé množstvá etanolu (alkohol), menej ako 100 mg v 1 mikrogramovej a 2 mikrogramovej kapsule, čo môže byť škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom (pozri časti 2 a 4.2.). Toto je potrebné vziať do úvahy aj u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

4.5   Liekové a iné interakcie

Ketokonazol: ketokonazol je známym nešpecifickým inhibítorom viacerých enzýmov cytochrómu P450. Dostupné in vivo a in vitro údaje naznačujú, že ketokonazol môže interagovať s enzýmami, ktoré sú zodpovedné za metabolizmus parikalcitolu a iných analógov vitamínu D. Pri súbežnom podávaní parikalcitolu a ketokonazolu je potrebná opatrnosť. U zdravých jedincov sa študoval účinok viacnásobných dávok ketokonazolu podávaných 5 dní v dávke 200 mg dvakrát denne (BID) na farmakokinetiku kapsúl parikalcitolu. Cmax parikalcitolu bola ovplyvnená minimálne, ale AUC’i)-, bola v prítomnosti ketokonazolu približne dvojnásobná. Priemerný polčas parikalcitolu v prítomnosti ketokonazolu bol 17 hodín v porovnaní s 9,8 hodinami pri samostatnom podávaní parikalcitolu (pozri časť 4.4). Výsledky tejto štúdie naznačujú, že po perorálnom alebo intravenóznom podaní parikalcitolu nebude najvyššie zvýšenie AUCinf parikalcitolu pri liekovej interakcii s ketokonazolom pravdepodobne vyššie ako približne dvojnásobné.

Špecifické interakčné štúdie sa neuskutočnili. Toxicita srdcových glykozidov je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súbežnej preskripcii srdcových glykozidov a parikalcitolu potrebná opatrnosť.

Lieky obsahujúce fosfáty alebo analógy vitamínu D sa nemajú používať súbežne s parikalcitolom kvôli zvýšenému riziku hyperkalciémie a zvýšeniu súčinu Ca x P (pozri časť 4).

Vysoké dávky tiazidových diuretík alebo liekov obsahujúcich vápnik môžu zvýšiť riziko hyperkalciémie.

Lieky obsahujúce horčík (napr. antacidá) sa nemajú používať súbežne s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môže dôjsť k hypermagneziémii.

Lieky obsahujúce hliník (napr. antacidá, viazače fosfátov) sa nemajú dlhodobo podávať s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácií hliníka v krvi a vzniku kostnej toxicity hliníka.

Lieky, ktoré poškodzujú črevnú absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch, napríklad cholestyramín, môžu narušiť absorpciu kapsúl Zemplaru.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití parikalcitolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe, preto sa parikalcitol nesmie používať u gravidných žien, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Dojčenie

Nie je známe, či sa parikalcitol vylučuje do materského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali, že parikalcitol alebo jeho metabolity sa vylučujú v malom množstve do materského mlieka. Pri rozhodovaní či pokračovať v dojčení alebo ho prerušiť alebo pokračovať v liečbe Zemplarom alebo ju prerušiť, sa má zobrať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby Zemplarom pre ženu.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zemplar má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8  Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť kapsúl parikalcitolu bola hodnotená v troch 24-týždňových, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, multicentrických klinických štúdiách zahŕňajúcich 220 dospelých pacientov s CKD v štádiách 3 a 4 a v jednej 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii zahŕňajúcej 88 dospelých pacientov s CKD v štádiu 5. Okrem toho sú k dispozícii aj postmarketingové skúsenosti s kapsulami parikalcitolu z troch ďalších štúdií a pediatrické skúsenosti z dvoch štúdií. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov liečených parikalcitolom boli hyperkalciémia a zvýšenie kalcium-fosfátového súčinu.

V klinických štúdiách v štádiu 3/4 a v štádiu 5 bol výskyt hypekalciémie u Zemplaru 2 % (3/167) v porovnaní s placebom 0 % (0/137) a zvýšenie kalcium-fosfátového súčinu u Zemplaru 11 % (19/167) v porovnaní s placebom 6 % (8/137).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Všetky nežiaduce účinky spojené s užívaním kapsúl Zemplaru sú uvedené v 3 podľa MedDRA tried orgánových systémov, preferovaných názvov a frekvencie. Použité sú nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov nie je možné určiť frekvenciu).

Tabuľka 3: Nežiaduce účinky kapsúl Zemplaru hlásené z klinických štúdií a postmarketingového sledovania

„neznáme“.

'Táto nežiaduca reakcia sa pozorovala v štúdiách u predialyzovaných pacientov (pozri aj časť 4.4).

Pediatrická populácia

U detí vo veku 10 rokov a starších je charakter bezpečnostného profilu podobný ako u dospelých pacientov. Nežiaduce účinky u pacientov liečených parikalcitolom boli hyperkalciémia (4/47, 9 %), hyperfosfatémia (2/47, 4 %), bolesť hlavy (1/47,2 %) a nevoľnosť (1/47, 2 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nadmerné podávanie kapsúl Zemplaru môže spôsobiť hyperkalciémiu, hyperkalciúriu, hyperfosfatémiu a nadmernú supresiu parathormónu. Vysoký príjem vápnika a fosfátov spolu s kapsulami Zemplaru môže viesť k podobným abnormalitám.

Liečba pacientov s klinicky signifikantnou hyperkalciémiou pozostáva z okamžitého zníženia dávky alebo prerušenia liečby parikalcitolom a zahŕňa diétu s nízkym obsahom vápnika, prerušenie podávania doplnkov obsahujúcich vápnik, mobilizáciu pacienta, úpravu nerovnováhy tekutín a elektrolytov, zhodnotenie elektrokardio­grafických abnormalít (kritické u pacientov užívajúcich srdcové glykozidy) a hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy cez bezkalciový dialyzačný roztok, ak je to odôvodnené.

Prejavy a príznaky intoxikácie vitamínom D súvisiace s hyperkalcié­miou sú:

Včasné: slabosť, bolesť hlavy, ospalosť, nauzea, vracanie, suchosť v ústach, konstipácia, svalová bolesť, bolesť kosti a kovová pachuť.

Neskoré: anorexia, úbytok telesnej hmotnosti, konjunktivitída (s tvorbou kalcifikátov), pankreatitída, fotofóbia, rinorea, pruritus, hypertermia, znížené libido, zvýšenie sérovej močoviny (BUN), hypercholeste­rolémia, zvýšenie AST a ALT, ektopická kalcifikácia, hypertenzia, srdcové arytmie, ospalosť, úmrtie a zriedkavo zjavná psychóza.

Koncentrácie sérového vápnika sa majú opakovane monitorovať, až kým nedôjde k normalizácii kalciémie.

Parikalcitol sa dialýzou signifikantne neodstráni.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparatyreoidne liečivá – ATC kód: H05BX02

Mechanizmus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktívny analóg vitamínu D (kalcitriolu) s modifikáciami na postrannom reťazci (D2) a A-kruhu (19-nor). Parikalcitol je, na rozdiel od kalcitriolu, selektívny aktivátor receptora pre vitamín D (VDR). Parikalcitol selektívne zvyšuje citlivosť VDR v prištítnych telieskach bez zvýšenia citlivosti VDR v čreve a má menší účinok na kostnú absorpciu. Parikalcitol taktiež zvyšuje citlivosť kalcium-senzitívneho receptora (CaSR) v prištítnych telieskach. V dôsledku toho parikalcitol inhibíciou paratyreoidálnej proliferácie a znížením syntézy a sekrécie PTH znižuje koncentrácie parathormónu (PTH) s minimálnym vplyvom na koncentrácie vápnika a fosforu, a môže pôsobiť priamo na kostné bunky na udržanie kostného objemu a zlepšenie povrchovej mineralizácie. Úpravou abnormálnych hodnôt PTH spolu s normalizáciou homeostázy vápnika a fosforu môže predchádzať alebo liečiť metabolické ochorenie kostí spojené s chronickým obličkovým ochorením.

Klinická účinnosť

Pivotné štúdie u dospelých

Primárny cieľ z hľadiska účinnosti, definovaný ako aspoň dve po sebe nasledujúce zníženia iPTH o >30 % v porovnaní s východiskovou hodnotou, sa dosiahol u 91 % pacientov liečených kapsulami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo (p< 0,001). Sérový kostný izoenzým alkalickej fosfatázy, osteokalcín, sa signifikantne znížil (p< 0,001) u pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s placebom, čo je dôsledkom úpravy vysokého kostného obratu v dôsledku sekundárnej hyperparatyreózy. Nezistilo sa žiadne zhoršenie parametrov obličkovej funkcie hodnotené rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (MDRD vzorec) a koncentrácie sérového kreatinínu u pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávalo placebo. Výskyt bielkoviny v moči, stanovovaný semikvantitatívne diagnostickým prúžkom, sa znížil u signifikantne vyššieho počtu pacientov liečených kapsulami parikalcitolu v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kapsúl parikalcitolu sa hodnotila v 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej, multicentrickej štúdii u pediatrických pacientov vo veku 10 až 16 rokov s CKD v štádiách 3 a 4. Počas zaslepenej fázy štúdie celkovo 18 pacientov dostávalo kapsuly parikalcitolu a 18 pacientov dostávalo placebo. Priemerný vek pacientov bol 13,6 roka, 69 % bolo chlapcov, 86 % belochov a 8 % Ázijcov. Sedemdesiatdva percent (72 %) pacientov liečených parikalcitolom a 89 % pacientov užívajúcich placebo dokončilo 12-týždňové zaslepené obdobie liečby.

Úvodná dávka kapsúl parikalcitolu bola 1 mikrogram trikrát týždenne. Hladiny iPTH, vápnika a fosforu sa monitorovali každé 2 až 4 týždne s cieľom udržiavať hladiny v cieľových rozsahoch KDOQI pre CKD v štádiách 3 a 4. Počínajúc liečebným týždňom 4 sa dávky mohli zvyšovať o 1 mikrogram každé 4 týždne na základe bezpečnostných pozorovaní a hodnotenia chemických vlastností krvi. Dávka sa mohla podľa potreby kedykoľvek znížiť o 1 mikrogram alebo sa mohla udržiavať, ak pacient dostával dávku 1 mikrogram. Maximálna prípustná dávka bola 3 mikrogramy trikrát týždenne.

Po 12-týždňovej zaslepenej fáze bolo 13 pacientov s parikalcitolom a 16 pacientov s placebom liečených otvorene kapsulami parikalcitolu. Hoci maximálna prípustná dávka bola 18 mikrogramov trikrát týždenne, najvyššia podávaná dávka bola 7 mikrogramov trikrát týždenne.

Primárnym parametrom účinnosti bol podiel pacientov v 3. a 4. štádiu, ktorí dosiahli dve po sebe nasledujúce zníženia > 30 % hladín iPTH v porovnaní s východiskovými hladinami. Hodnotená bola aj konečná hladina iPTH v cieľových rozsahoch KDOQI. Výsledky sú uvedené v tabuľke 4.

Počas zaslepenej fázy bol rozdiel medzi skupinami v priemernej zmene v porovnaní s východiskovým iPTH pri každej návšteve štatisticky významný (p < 0,05). Podobne bol štatisticky významný (p < 0,05) rozdiel medzi skupinami v priemernej percentuálnej zmene v porovnaní s východiskovou hodnotou pri každej návšteve. Žiadna z ďalších sekundárnych analýz účinnosti nevykazovala štatisticky významný rozdiel medzi skupinami.

Pivotná štúdia u dospelých

Primárny cieľ z hľadiska účinnosti, definovaný ako aspoň dve po sebe nasledujúce zníženia iPTH o >30 % v porovnaní s východiskovou hodnotou sa dosiahol u 88 % pacientov liečených kapsulami parikalcitolu a u 13 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo (p < 0,001).

Bezpečnosť a účinnosť Zemplaru IV sa študovala v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 29 dialyzovaných pediatrických pacientov vo veku 5 až 19 rokov v konečnom štádiu obličkového ochorenia. Šesť najmladších pacientov liečených Zemplarom IV v tejto štúdii bolo vo veku 5 až 12 rokov. Úvodná dávka Zemplaru IV bola 0,04 mikrogramu/kg trikrát týždenne pri východiskovej koncentrácie iPTH menej ako 500 pg/ml alebo 0,08 mikrogramu/kg trikrát týždenne pri východiskovej koncentrácie iPTH > 500 pg/ml. Na základe koncentrácií sérového iPTH, koncentrácií vápnika a súčinu Ca x P sa dávka Zemplaru IV zvyšovala o 0,04 mikrogra­mu/kg. Štúdiu ukončilo 67 % pacientov liečených Zemplarom IV a 14 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V skupine so Zemplarom IV sa u 60 % pacientov dosiahli dve po sebe nasledujúce 30 % zníženia východiskového iPTH v porovnaní s 21 % pacientov v skupine s placebom. V skupine s placebom prerušilo liečbu 71 % pacientov z dôvodu neúmerných zvýšení koncentrácií iPTH. Ani u jedného pacienta v skupine so Zemplarom IV ani v skupine s placebom nedošlo k hyperkalciémii. U pacientov mladších ako 5 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Parikalcitol je dobre absorbovaný. Po perorálnom podaní dávky parikalcitolu 0,24 ^g/kg zdravým jedincom bola priemerná absolútna biodostupnosť približne 72 %; maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) 3 hodiny od podania bola 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml) a plocha pod krivkou koncentrácie (AUC0-¥) bola 5,25 ng^h/ml (12,60 pmobh/ml). Priemerná absolútna biodostupnosť u hemodialyzovaných pacientov a u pacientov na peritoneálnej dialýze je 79 % resp. 86 % s hornou hranicou 95 % intervalu spoľahlivosti 93 % resp. 112 %. Interakčná štúdia s jedlom u zdravých jedincov preukázala, že Cmax a AUC0-, sa nezmenili, ak sa parikalcitol podal s jedlom s vysokým obsahom tuku v porovnaní s podaním nalačno. Preto sa kapsuly Zemplaru môžu užívať bez ohľadu na príjem potravy.

Cmax a AUC0-V parikalcitolu sa zvýšili u zdravých jedincov proporcionálne v rozpätí dávok 0,06 až 0,48 ^g/kg. Po podaní opakovaných dávok buď denne alebo trikrát týždenne zdravým jedincom sa rovnovážny stav dosiahol v priebehu 7 dní.

Parikalcitol sa v značnej miere viaže na plazmatické proteíny (> 99 %). Pomer sérového parikalcitolu a plazmatického parikalcitolu bol priemerne 0,54 v rozpätí koncentrácií 0,01 až 10 ng/ml (0,024 až 24 pmol/ml), čo naznačuje, že na krvné bunky sa viaže veľmi málo liečiva. Priemerný zdanlivý distribučný objem po dávke parikalcitolu 0,24 ^g/kg bol u zdravých jedincov 34 litrov.

Po perorálnom podaní dávky ³H-parikalcitolu 0,48 ^g/kg bolo východiskové liečivo značne metabolizované, iba asi 2 % dávky sa vylúčilo v nezmenenej forme stolicou, pričom v moči sa nedetekovalo žiadne východiskové liečivo. Približne 70 % rádioaktivity sa vylúčilo stolicou a 18 % sa zistilo v moči. Väčšina systémovej expozície pochádza z východiskového liečiva. V ľudskej plazme boli detekované dva menej významné metabolity súvisiace s parikalcitolom. Jeden metabolit bol identifikovaný ako 24®-hydroxyparikal­citol, zatiaľ čo druhý metabolit bol neznámy. V in vivo modeli supresie PTH u potkana je 24®-hydroxyparikalcitol menej účinný ako parikalcitol.

In vitro údaje naznačujú, že parikalcitol je metabolizovaný viacerými hepatálnymi a nehepatálnymi enzýmami, vrátane mitochondriálneho CYP24, ako aj CYP3A4 a UGT1A4 . Identifikované metabolity zahŕňajú produkt 24®-hydroxylácie, ako aj 24,26– a 24,28-dihydroxylácie a priamej glukuronidácie.

Priemerný eliminačný polčas parikalcitolu v študovanom rozsahu dávky 0,06 až 0,48 ^g/kg je u zdravých jedincov 5 až 7 hodín. Stupeň akumulácie zodpovedal polčasu a frekvencii dávkovania. Hemodialýza nemá v zásade žiadny vplyv na elimináciu parikalcitolu.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

U pacientov starších ako 65 rokov sa farmakokinetika parikalcitolu neskúmala.

Pediatrickí pacienti

Farmakokinetika jednorazovej 3-mikrogramovej dávky parikalcitolu bola charakterizovaná u pediatrických pacientov s CKD v štádiu 3 (n = 6) a v štádiu 4 (n = 6) vo veku 10 až 16 rokov. U pediatrických pacientov s CKD v štádiu 3 bola Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml a AUC0-¥bola 2,63 ± 0,76 ng^h/ml. U pediatrických pacientov s CKD v štádiu 4 bola Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml a AUC0-¥ bola 3,12 ± 0,91 ng^h/ml. T1/2 parikalcitolu u pediatrických pacientov s CKD v štádiu 3 resp. 4 bol

• 13.3 ± 4,3 hodiny resp. 15,2 ± 4,4 hodiny.

Hodnoty Cmax, AUC a t1/2 parikalcitolu boli podobné medzi pediatrickými pacientmi s CKD v štádiu 3 a v štádiu 4, vo veku 10 – 16 rokov.

Pohlavie

Farmakokinetika parikalcitolu bola po jednorazových dávkach v rozpätí 0,06 až 0,48 mikrogramu/kg nezávislá od pohlavia.

Porucha funkcie pečene

V štúdii uskutočnenej so Zemplarom IV (0,24 ^g/kg) sa vylučovanie parikalcitolu porovnalo u pacientov s miernym (n = 5) a stredne ťažkým (n = 5) poškodením funkcie pečene (podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a u jedincov s normálnou funkciou pečene (n = 10). Pri všetkých stupňoch hepatálnej funkcie hodnotenej v tejto štúdii bola farmakokinetika voľného parikalcitolu podobná. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku parikalcitolu sa nehodnotil.

Porucha funkcie obličky

Farmakokinetika parikalcitolu po podaní jednorazovej dávky bola hodnotená u pacientov s CKD v štádiu 3 alebo so stredne ťažkým poškodením obličkovej funkcie (n = 15, GFR = 36,9 až 59,1 ml/min/1­,73 m²), s CKD v štádiu 4 alebo ťažkým poškodením obličkovej funkcie (n = 14, GFR = 13,1 až

• 29.4 ml/min/1,­73 m²) a CKD v štádiu 5 alebo v konečnom štádiu obličkového ochorenia [n = 14 pri hemodialýze (HD) a n = 8 u pacientov na peritoneálnej dialýze (PD)]. Podobne ako u endogénneho 1,25(OH)2 D3, bola farmakokinetika parikalcitolu po perorálnom podaní signifikantne ovplyvnená poškodením obličkovej funkcie, ako je vidieť v tabuľke 4. V porovnaní so zdravými jedincami mali pacienti s CKD v štádiu 3 a 4 a 5 znížený CL/F a zvýšený polčas.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Charakteristické nálezy v toxikologických štúdiách s opakovaným dávkami u hlodavcov a psov sa všeobecne prisudzovali kalcemickému účinku parikalcitolu. Účinky bez jasného vzťahu k hyperkalciémii zahŕňali znížený počet leukocytov a atrofiu týmusu u psov a zmenené hodnoty APTT (zvýšenie u psov, zníženie u potkanov). Pri klinickom skúšaní parikalcitolu sa zmeny v počte leukocytov nepozorovali.

Parikalcitol nemal vplyv na fertilitu potkanov a nezistil sa žiadny dôkaz jeho teratogénnej aktivity u potkanov alebo králikov. Vysoké dávky iných liekov s obsahom vitamínu D podávané počas brezivosti viedli u zvierat k teratogenéze. Preukázalo sa, že parikalcitol pri podaní v dávkach toxických pre matku ovplyvnil životaschopnosť plodov a mal vplyv na signifikantné zvýšenie perinatálnej a postnatálnej úmrtnosti novonarodených potkanov.

V sérii in vitro a in vivo genotoxických skúšok sa nepreukázal genotoxický potenciál parikalcitolu.

Štúdie karcinogenicity u hlodavcov nenaznačili žiadne osobitné riziká pri používaní u ľudí.

Podávané dávky a/alebo systémové expozície parikalcitolu boli trochu vyššie ako terapeutické dávky/systémové expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly: triacylglyceroly so strednou dĺžkou reťazcov etanol

butylhydroxytoluén čierny oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)

žltý oxid železitý (E172)

Čierny atrament:

propylénglykol

čierny oxid železitý (E172)

polyvinylacetát­ftalát

makrogol 400

koncentrovaný roztok amoniaku

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) uzavretá polypropylénovými uzávermi bezpečnými pred deťmi. Každá fľaša obsahuje 30 kapsúl.

Blister PVC/fluóropoly­mér/hliník obsahujúci 7 kapsúl. Každá krabička obsahuje 1 alebo 4 blistre. Balenie obsahuje 7 alebo 28 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie s.r.o., Karadžičova 10, Bratislava, Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zemplar 1 ^g kapsuly: 87/0467/07-S

Zemplar 2 ^g kapsuly: 87/0468/07-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 27. november 2007

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. december 2012