Zemplar 5 mikrogramov/ml injekčný roztok - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Zemplar 5 ^g/ml

injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml injekčného roztoku obsahuje 5 ^g parikalcitolu.

Každá 1 ml ampulka obsahuje 5 ^g parikalcitolu.

Každá 2 ml ampulka obsahuje 10 ^g parikalcitolu.

Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje 5 ^g parikalcitolu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 10 ^g parikalcitolu.

Pomocné látky so známym účinkom:

etanol (20 % V/V), propylénglykol (30 % V/V).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok

Číry bezfarebný vodný roztok bez viditeľných častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Parikalcitol je indikovaný na prevenciu a liečbu sekundárneho hyperparatyre­oidizmu u dospelých pacientov s ochorením obličiek v štádiu 5, ktorí podstupujú dialýzu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

1) Úvodná dávka sa vypočíta podľa východiskových hladín parathormónu (PTH):

Úvodná dávka parikalcitolu sa vypočíta podľa vzorca:

úvodná dávka (mikrogramy) = východisková hladina intaktného PTH v pmol/l

8

alebo

= východisková hladina intaktného PTH v pg/ml

80

a podáva sa intravenóznym (i.v.) bolusom nie častejšie ako každý druhý deň, kedykoľvek počas dialýzy.

• V klinických štúdiách bola maximálna bezpečne podaná dávka až 40 mikrogramov.

• V súčasnej dobe akceptovaný cieľový rozptyl hladín PTH u pacientov na dialýze v konečnom štádiu renálneho zlyhania sú hladiny maximálne 1,5 až 3× vyššie ako je horná hranica normálnej hodnoty u neuremických pacientov, t. j. pre intaktný PTH 15,9 až 31,8 pmol/l (150 až 300 pg/ml).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Toxicita vitamínu D. Hyperkalciémia.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nadmerná supresia parathormónu môže vyústiť do nárastu sérových hladín vápnika a tým viesť k metabolickému ochoreniu kostí. Na dosiahnutie príslušných fyziologických hodnôt je potrebné pacienta monitorovať a individuálne vytitrovať dávku.

Ak dôjde k rozvoju klinicky významnej hyperkalciémie a pacient užíva lieky na báze vápnika viažuce fosfáty, dávka takýchto liekov sa má znížiť alebo ich podávanie úplne prerušiť.

Hyperkalciémia môže byť spojená s generalizovanou vaskulárnou kalcifikáciou a kalcifikáciou iných mäkkých tkanív.

Fosfáty alebo lieky podobné vitamínu D sa nesmú podávať spoločne s parikalcitolom vzhľadom na zvýšené riziko hyperkalciémie a zvýšenie súčinu Ca x P (pozri časť 4.5).

Toxicita digitalisu je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je pri súčasnej preskripcii digitalisu a parikalcitolu potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Pri podávaní parikalcitolu spolu s ketokonazolom je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Upozornenie, týkajúce sa pomocných látok

Tento liek obsahuje etanol (alkohol) 20 % V/V. Každá dávka môže obsahovať až 1,3 g etanolu, čo môže byť škodlivé pre pacientov trpiacich alkoholizmom (pozri časti 2 a 4.2). Použitie u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko rizikových skupín pacientov, takých ako pacienti s pečeňovým ochorením alebo epilepsiou, je pre obsah etanolu potrebné zvážiť.

4.5  Liekové a iné interakcie

S injekciami parikalcitolu sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie. Bola však vykonaná interakčná štúdia medzi ketokonazolom a kapsulovou liekovou formou parikalcitolu.

Ketokonazol: Ketokonazol je známy nešpecifický inhibítor viacerých enzýmov cytochrómu P450. Dostupné in vivo a in vitro údaje naznačujú, že ketokonazol môže mať interakciu s enzýmami, zodpovednými za metabolizmus parikalcitolu a iných analógov vitamínu D. Zvýšená pozornosť je potrebná pri podávaní parikalcitolu s ketokonazolom (pozri časť 4.4). U zdravých jedincov sa študoval účinok viacnásobných dávok 200 mg ketokonazolu, podávaných 5 dní dvakrát denne na farmakokinetiku kapsúl parikalcitolu. V prítomnosti ketokonazolu bola Cmax parikalcitolu ovplyvnená minimálne, ale AUC’i)-, sa zdvojnásobila. Priemerný polčas parikalcitolu v prítomnosti ketokonazolu bol 17 hodín, v porovnaní s 9,8 hodinami, keď bol parikalcitol podávaný samostatne. Výsledky tejto štúdie naznačujú, že nie je pravdepodobné, že pri súbežnom podaní parikalcitolu a ketokonazolu by bolo maximálne zvýšenie AUC, parikalcitolu väčšie ako približne dvojnásobné.

Špecifické interakčné štúdie neboli uskutočnené. Toxicita digitalisu je potencovaná hyperkalciémiou akejkoľvek etiológie, preto je potrebná opatrnosť pri súbežnej preskripcii digitalisu a parikalcitolu (pozri časť 4.4).

Fosfáty alebo lieky podobné vitamínu D sa nesmú podávať spoločne s parikalcitolom vzhľadom na zvýšené riziko hyperkalciémie a zvýšenie súčinu Ca x P (pozri časť 4.4).

Vysoké dávky liekov obsahujúcich vápnik alebo tiazidových diuretík môžu zvýšiť riziko hyperkalciémie.

Lieky obsahujúce horčík (napr. antacidá) sa nesmú používať súbežne s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môže vyskytnúť hypermagneziémia.

Lieky obsahujúce hliník (napr. antacidá, lieky viažuce fosfáty) sa nesmú dlhodobo podávať s liekmi obsahujúcimi vitamín D, pretože sa môžu vyskytnúť zvýšené hladiny hliníka v krvi a toxický účinok hliníka na kosť.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne alebo iba obmedzené údaje o použití parikalcitolu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Zemplar sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa parikalcitol/jeho metabolity vylučujú ľudského mlieka. Dostupné farmakodynamic­ké/toxikologic­ké údaje u zvierat preukázali, že sa parikalcitol/jeho metabolity vylučujú do mlieka (detaily pozri v časti 5.3).

Nie je možné vylúčiť riziko pre novorodenca/dojča.

Rozhodnutie o tom, či sa má prerušiť dojčenie alebo prerušiť/ukončiť podávanie Zemplaru, sa má urobiť na základe zváženia prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadny účinok parakalcitolu na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Po podaní parikacitolu sa môže objaviť závrat, čo môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Približne 600 pacientov bolo liečených parikacitolom v klinických štúdiách fáz II/III/IV. Nežiaduce reakcie sa hlásili celkovo u 6 % pacientov, ktorým sa podával parikacitol.

Najčastejšou nežiaducou reakciou súvisiacou s liečbou parikacitolom bola hyperkalciémia, ktorá sa vyskytla u 4,7 % pacientov. Hyperkalciémia závisí od stupni zníženia hladiny PTH a je možné ju minimalizovať správnou titráciou dávky.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce účinky s aspoň možným vzťahom k parikalcitolu, ako klinické tak aj laboratórne, sú uvedené podľa MedDRA triedy orgánových systémov, nežiaducej reakcie a frekvencie. Použité sú nasledovné kategórie frekvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Frekvencie nežiaducich reakcií z postmarketin­gových skúseností nemožno odhadnúť a boli hlásené ako „Neznáme“.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiadny prípad predávkovania.

Predávkovanie parikalcitolom môže viesť k hyperkalciémii, hyperkalciúrii, hyperfosfatémii a nadmernému potlačeniu PTH (pozri časť 4.4).

V prípade predávkovania sa majú monitorovať prejavy a príznaky hyperkalciémie (hladiny vápnika v sére) a je potrebné informovať lekára. V prípade potreby sa má začať liečba.

Parikalcitol nie je pri dialýze významne eliminovaný. Liečba pacientov s klinicky signifikantnou hyperkalciémiou pozostáva z okamžitej redukcie dávky alebo prerušenia liečby parikalcitolom a zahŕňa diétu s nízkym obsahom kalcia, prerušenie užívania kalciových doplnkov, mobilizáciu pacienta, úpravu nerovnováhy tekutín a elektrolytov, hodnotenie elektrokardio­grafických abnormalít (dôležité u pacientov, ktorí užívajú digitalis) a hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu cez bezkalciový dialyzačný roztok.

Keď sa hladiny sérového vápnika vrátia k normálnym, môže sa znovu začať podávanie parikalcitolu v nižšej dávke. Ak sa vyskytnú pretrvávajúce a výrazne zvýšené hladiny sérového vápnika, môžu sa zvážiť viaceré terapeutické alternatívy. Medzi ne patrí podávanie liekov, ako sú fosfáty a kortikosteroidy, ako aj opatrenia na navodenie diurézy.

Zemplar 5 ^g/ml obsahuje pomocnú látku propylénglykol 30 % V/V. V súvislosti s podávaním propylénglykolu vo vysokých dávkach boli ako toxické účinky propylénglykolu popísané jednotlivé prípady útlmu centrálneho nervového systému, hemolýzy a laktátovej acidózy. Aj keď sa nepredpokladá ich výskyt pri podávaní Zemplaru 5 ^g/ml, pretože propylénglykol sa hemodialýzou odstráni, musí sa vziať do úvahy riziko toxického účinku v prípadoch predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparatyreoidálne látky, ATC kód: H05BX02

Mechanizmus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktívny analóg vitamínu D (kalcitriolu) s modifikáciami na postrannom reťazci (D2) a A-kruhu (19-nor). Parikalcitol je, na rozdiel od kalcitriolu, selektívny aktivátor receptora pre vitamín D(VDR). Parikalcitol selektívne zvyšuje citlivosť VDR v prištítnych telieskach bez zvýšenia citlivosti VDR v čreve a má menší účinok na kostnú resorpciu. Parikalcitol taktiež zvyšuje citlivosť kalcium-senzitívneho receptora (CaSR) v prištítnych telieskach. V dôsledku toho parikalcitol inhibíciou paratyreoidálnej proliferácie a znížením syntézy a sekrécie PTH znižuje hladiny parathormónu (PTH) s minimálnym vplyvom na hladiny vápnika a fosforu, a môže pôsobiť priamo na kostné bunky na udržanie kostného objemu a zlepšenie povrchovej mineralizácie. Úpravou abnormálnych hodnôt PTH spolu s normalizáciou homeostázy vápnika a fosforu môže predchádzať alebo liečiť metabolické ochorenie kostí spojené s chronickým ochorením obličiek.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť injekčného parikalcitolu sa študovala v 12-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u 29 pediatrických pacientov vo veku 5 až 19 rokov v konečnom štádiu renálneho ochorenia na dialýze. Šesť najmladších pacientov liečených parikalcitolom v tejto štúdii bolo vo veku 5 až 12 rokov. Úvodná dávka parikalcitolu bola 0,04 ^g/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH menej ako 500 pg/ml, alebo 0,08 ^g/kg trikrát týždenne pri východiskovej hladine iPTH > 500 pg/ml. Na základe hladín sérového iPTH, kalcia a súčinu Ca x P sa dávka parikalcitolu zvyšovala o 0,04 ^g/kg. Štúdiu ukončilo 67 % pacientov liečených parikalcitolom a 14 % pacientov, ktorým sa podávalo placebo. V skupine s parikalcitolom sa vyskytli u 60 % pacientov dve nadväzné 30 % zníženia východiskového iPTH v porovnaní s 21 % pacientov v skupine s placebom. V skupine s placebom prerušilo liečbu 71 % pacientov z dôvodu neúmerných zvýšení hladín iPTH. Ani u jedného pacienta v skupine s parikalcitolom ani v skupine s placebom nedošlo k hyperkalciémii. U pacientov mladších ako 5 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Farmakokinetika parikalcitolu sa študovala u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním (CHZO), u ktorých bola potrebná hemodialýza. Parikalcitol sa podával ako intravenózny bolus. V priebehu dvoch hodín od podania dávok v rozmedzí od 0,04 do 0,24 ^g/kg koncentrácie parikalcitolu výrazne poklesli a potom klesali logaritmicko-lineárne s priemerným polčasom asi 15 hodín. Pri opakovanom podaní parikalcitolu sa nepozorovala jeho akumulácia. Plazmatická väzba parikalcitolu na bielkoviny in vitro bola veľmi výrazná (>99,9 %) a nesaturovateľná v koncentračnom rozmedzí 1 až 100 ng/ml.

Biotransformácia

V moči aj v stolici bolo detekovaných niekoľko neznámych metabolitov, pričom parikalcitol nebol detekovaný v moči. Neuskutočnila sa charakterizácia a identifikácia týchto metabolitov. Tieto metabolity predstavovali spolu 51 % rádioaktivity v moči a 59 % rádioaktivity v stolici.

Eliminácia

V klinickej štúdii u zdravých osôb tvorila plazmatickú rádioaktivitu po jednorazovom intravenóznom podaní bolusovej dávky ³H-parikalcitolu 0,16 ^g/kg (n = 4) materská látka. Parikalcitol sa vylučoval primárne hepatobiliárne, pretože 74 % podanej rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo stolicou a iba 16 % močom.

Špeciálne skupiny pacientov

Pohlavie, rasa a vek

U sledovaných dospelých pacientov sa nepozorovali žiadne farmakokinetické rozdiely z hľadiska veku alebo pohlavia. Nezistili sa farmakokinetické rozdiely z hľadiska rasy.

Poruchafunkcie pečene

Koncentrácie neviazaného parikalcitolu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sú podobné ako u zdravých osôb. U týchto pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávok. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú s liečbou parikalcitolom žiadne skúsenosti.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Charakteristické nálezy pozorované v štúdiách toxicity s opakovanými dávkami u hlodavcov a u psov boli všeobecne prisudzované kalciemickej aktivite parikalcitolu. K účinkom nejednoznačne súvisiacim s hyperkalciémiou patrilo zníženie počtu leukocytov a atrofia týmusu u psov a zmeny hodnôt APTT (zvýšenie u psov, zníženie u potkanov). V klinických skúškach s parikalcitolom sa zmeny v počte leukocytov nepozorovali.

Parikalcitol neovplyvňoval fertilitu u samcov alebo samíc potkanov a nezistili sa dôkazy jeho teratogénnej aktivity u potkanov alebo králikov. Podávanie vysokých dávok iných prípravkov s vitamínom D zvieratám počas gravidity viedlo k teratogenéze. Dokázalo sa, že parikalcitol pri podaní v dávkach toxických pre matku ovplyvňuje životaschopnosť plodov a podporuje významný vzostup perinatálnej a postnatálnej mortality novonarodených potkanov.

V štúdiách genotoxicity in vitro a in vivo sa nepreukázal genotoxický potenciál parikalcitolu.

Štúdie karcinogenity na hlodavcoch neodhalili žiadne špeciálne riziko pre použitie u ľudí.

Podávané dávky a/alebo systémové expozície parikalcitolu boli mierne vyššie ako terapeutické dávky/systémové expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

etanol (20% V/V) propylénglykol voda na injekcie

6.2   Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

Medzi propylénglykolom a heparínom dochádza k interakcii, pričom propylénglykol neutralizuje účinok heparínu. Zemplar 5 ^g/ml obsahuje propylénglykol ako pomocnú látku, a preto sa má podávať cez iný injekčný port ako heparín.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky – injekčná liekovka

2 roky – ampulka

Použiť ihneď po otvorení.

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Jedna ampulka zo skla typu I obsahuje 1 ml alebo 2 ml injekčného roztoku.

Jedna injekčná liekovka zo skla typu I obsahuje 1 ml alebo 2 ml injekčného roztoku.

Dostupné balenia:

Krabička obsahujúca 5 ampuliek s 1 ml injekčného roztoku.

Krabička obsahujúca 5 ampuliek s 2 ml injekčného roztoku.

Krabička obsahujúca 5 injekčných liekoviek s 1 ml injekčného roztoku.

Krabička obsahujúca 5 injekčných liekoviek s 2 ml injekčného roztoku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Lieky na parenterálne podanie je potrebné pred podaním vizuálne prehliadnuť na obsah cudzorodých látok a zmenu farby. Roztok je číry a bezfarebný.

Len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AbbVie s.r.o., Karadžičova 10, 821 08 Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Reg.č.: 87/0274/04-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. novembra 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. novembra 2007