Zenon 10 mg/20 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Zenon 10 mg/10 mg

Zenon 10 mg/20 mg

Zenon 10 mg/40 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Zenon 10 mg/10 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Zenon 10 mg/20 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 20 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Zenon 10 mg/40 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 40 mg rosuvastatínu (vo forme vápenatej soli rosuvastatínu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Zenon 10 mg/10 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 117,0 mg monohydrátu laktózy.

Zenon 10 mg/20 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 177,5 mg monohydrátu laktózy.

Zenon 10 mg/40 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 301,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Zenon 10 mg/10 mg: biele až takmer biele podlhovasté filmom obalené tablety.

Zenon 10 mg/20 mg: žlté až svetložlté podlhovasté filmom obalené tablety.

Zenon 10 mg/40 mg: ružové podlhovasté filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zenon je indikovaný ako náhradná indikácia pre prídavnú liečbu k diétnym opatreniam a nefarmakologickej liečbe (napríklad cvičenie, redukcia telesnej hmotnosti) u dospelých pacientov s primárnou hypercholeste­rolémiou (heterozygotnou familiárnou alebo non-familiárnou) alebo homozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou, ktorí sú už liečení a dostatočne kontrolovaní kombináciou ezetimibu a rosuvastatínu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacient má byť na príslušnej diéte znižujúcej lipidy a počas terapie Zenonom má v tejto diéte pokračovať.

Zenon nie je vhodný pre počiatočnú liečbu. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť urobená s jednozložkovými liekmi a až po nastavení vhodných dávok možno prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Pacienti majú užívať dávky zodpovedajúce ich predchádzajúcej liečbe.

Odporučená denná dávka je jedna tableta Zenonu denne.

Súbežné podávanie so sekvestrantmi žlčových kyselín

Zenon sa má podať >2 hodiny pred alebo >4 hodiny po podaní sekvestrantu žlčovej kyseliny.

Pediatrická populácia

Vzhľadom k nedostatku údajov o bezpečnosti a účinnosti sa Zenon neodporúča používať u detí a dospievajúcich do 18 rokov veku (pozri časť 5.2).

Použitie u starších pacientov

U pacientov >70 rokov veku sa odporúča počiatočná dávka 5 mg rosuvastatínu (pozri časť 4.4). Fixná kombinácia nie je vhodná pre počiatočnú liečbu. Začatie liečby alebo úprava dávkovania, ak je potrebná, má byť urobená s jednozložkovými liekmi a až po nastavení vhodných dávok možno prejsť na fixnú kombináciu zodpovedajúcich síl.

Použitie pri hepatálnom poškodení

U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6) úprava dávky nie je potrebná. Liečba Zenonom sa neodporúča u pacientov so stredne závažnou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo závažnou pečeňovou dysfunkciou (Childovo-Pughovo skóre >9). (Pozri časti 4.4 a 5.2). Zenon je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť.4.3).

Použitie pri renálnom poškodení

Dávka 10 mg/40 mg je kontraindikovaná u pacientov so stredne závažným poškodením obličiek. Použitie Zenonu u pacientov so závažným poškodením obličiek je kontraindikované v akejkoľvek dávke (pozri časti 4.3 a 5.2).

Rasa

U pacientov ázijského pôvodu sa pozorovala zvýšená systémová expozícia rosuvastatínu (pozri časti 4.4 a 5.2). Odporúčaná začiatočná dávka rosuvastatínu pre pacientov ázijského pôvodu je 5 mg. Fixná kombinácia nie je vhodná pre počiatočnú liečbu. Začatie liečby alebo úprava dávkovania má byť urobená s jednozložkovými liekmi. Zenon 10 mg/40 mg je u týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfizmus

Je známe, že špecifické typy genetických polymorfizmov môžu viesť k nárastu expozície rosuvastatínu (pozri časť 5.2). Pre pacientov, u ktorých je známe, že majú takéto špecifické typy polymorfizmov, sa odporúča nižšia denná dávka Zenonu.

Užívanie u pacientov s predispozíciou pre vznik myopatie

Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie (pozri časť 4.4). Fixná kombinácia nie je vhodná pre počiatočnú liečbu. Začatie liečby alebo úprava dávkovania má byť urobená s jednozložkovými liekmi. Zenon 10 mg/40 mg je u niektorých z týchto pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Súbežná liečba

Rosuvastatín je substrátom rôznych transportných proteínov (napr. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (vrátane rabdomyolýzy) sa zvyšuje, keď je Zenon podávaný súbežne s niektorými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu rosuvastatínu v dôsledku interakcií s týmito transportnými proteínmi (napr. cyklosporín a niektoré inhibítory proteázy, vrátane kombinácie ritonaviru s atazanavirom, lopinavirom a/alebo tipranavirom, pozri časti 4.4 a 4.5). Pokiaľ to je možné, majú sa zvážiť alternatívne lieky, a ak je to nevyhnutné, má sa zvážiť dočasné prerušenie liečby Zenonom. V situáciách, keď je súbežné podávanie týchto liekov so Zenonom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby a úprava dávkovania rosuvastatínu (pozri časť 4.5).

Spôsob podávania

Liek sa podáva perorálne. Zenon sa môže podávať kedykoľvek v priebehu dňa, s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

• precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;
• počas gravidity a dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú primeranú antikoncepciu (pozri časť 4.6);
• u pacientov s aktívnym ochorením pečene vrátane nevysvetliteľného pretrvávajúceho zvýšenia sérových transamináz a akéhokoľvek zvýšenia transamináz nad trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt (upper limit ofnormal, ULN) (pozri časť 4.4);
• u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.4.);
• u pacientov s myopatiou (pozri časť 4.4);
• u pacientov, ktorí súbežne užívajú cyklosporín (pozri časť 4.5).
• stredne závažné poškodenie obličiek (klírens kreatinínu < 60 ml/min);
• hypotyreoidizmus;
• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch;
• predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov;
• nadmerné požívanie alkoholu;
• okolnosti, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín;
• pacienti ázijského pôvodu;
• súbežné užívanie fibrátov;

(pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na kostrové svalstvo

Pri použití ezetimibu v praxi sa vyskytli prípady myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza, užívala statín súbežne s ezetimibom. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo po pridaní ezetimibu k iným látkam, u ktorých je známa súvislosť so zvýšeným rizikom rabdomyolýzy.

U pacientov liečených rosuvastatínom v akýchkoľvek dávkach, najmä v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, akými sú napr. myalgia, myopatia a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza. Pri užívaní ezetimibu v kombinácii s inhibítormi HMG-CoA reduktázy bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený výskyt rabdomyolýzy. Nedajú sa celkom vylúčiť farmakodynamické interakcie (pozri časť 4.5), preto je potrebná zvýšená opatrnosť pri súbežnom užívaní týchto liekov. Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy je početnosť hlásenia výskytu prípadov rabdomyolýzy spojených s užívaním rosuvastatínu v postmarketingovom sledovaní vyššia pri dávke 40 mg.

Ak je podozrenie na myopatiu na základe svalových príznakov alebo ak je potvrdená hladinou kreatínfosfokinázy (CPK) >10 násobok hornej hranice normálu (ULN), podávanie Zenonu, akéhokoľvek statínu a akýchkoľvek iných týchto látok, ktoré pacient užíva súbežne, musí byť okamžite ukončené. Všetci pacienti, u ktorých sa začína s terapiou Zenonom, musia byť informovaní o riziku myopatie a o tom, že majú okamžite hlásiť akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť (pozri časť 4.8).

Stanovovanie kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá stanovovať po fyzickej námahe, alebo ak jestvuje iná možná príčina zvýšenia hodnoty CK, ktorá môže skresliť výsledok. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-krát ULN), je treba vykonať potvrdzujúci test v priebehu 5–7 dní. Ak opakovaný test potvrdí CK > 5-krát ULN, liečba sa nemá začať.

Pred liečbou

S opatrnosťou treba pristupovať k pacientom s predispozičnými faktormi pre vznik myopatie/rabdo­myolýzy. Medzi tieto faktory patrí:

• poškodenie obličiek,
• hypotyreoidizmus,
• osobná alebo rodinná anamnéza dedičných muskulárnych porúch,
• predchádzajúca anamnéza muskulárnej toxicity po podaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy alebo fibrátov,
• nadmerné požívanie alkoholu,
• vek nad 70 rokov,
• stavy, pri ktorých môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.2),
• súbežné užívanie fibrátov.

U týchto pacientov sa má zvážiť riziko liečby v porovnaní s možným prínosom liečby a odporúča sa ich klinické monitorovanie. Ak sú východiskové hodnoty CK významne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

Počas liečby

Pacientov je treba požiadať, aby okamžite hlásili nevysvetliteľné bolesti svalov, slabosť alebo kŕče, najmä ak sú spojené s nevoľnosťou alebo horúčkou. U týchto pacientov je potrebné stanoviť hladinu kreatínkinázy. Ak dôjde k výraznému vzostupu hladiny kreatínkinázy (> 5-krát ULN), alebo ak sú muskuláme symptómy závažné, prípadne spôsobujú ťažkosti počas dňa (aj keď sú hodnoty CK < 5-krát ULN), liečba sa musí prerušiť. Po úprave symptómov a hodnôt CK sa má zvážiť opätovné podávanie rosuvastatínu alebo alternatívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy v najnižšej dávke a pacienta je treba starostlivo sledovať.

Pravidelné sledovanie hodnôt CK u asymptomatických pacientov nie je potrebné. Veľmi zriedkavo sa hlásila imunitne sprostredkovaná nekrotizujúca myopatia (IMNM, immune-mediated necrotising myopathy) počas alebo po liečbe statínmi, vrátane rosuvastatínu. IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou proximálnou svalovou slabosťou a zvýšenou hladinou kreatínkinázy v sére, ktoré pretrvávajú napriek prerušeniu liečby statínmi.

V klinických skúškach s rosuvastatínom súbežne s inou terapiou sa u malého počtu pacientov nepreukázalo zosilnenie účinkov na kostrový sval. Avšak u pacientov, ktorí užívali iné inhibítory HMG-CoA reduktázy spolu s derivátmi kyseliny fibrovej vrátane gemfibrozilu, s cyklosporínom, kyselinou nikotínovou, azolovými antimykotikami, inhibítormi proteáz a makrolidovými antibiotikami, sa pozoroval zvýšený výskyt myozitídy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, ak sa podáva súbežne s niektorými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Preto kombinácia rosuvastatínu a gemfibrozilu sa neodporúča. Prínos ďalšej úpravy hladín lipidov súbežným podávaním rosuvastatínu s fibrátmi alebo niacínom má prevýšiť potenciálne riziká takýchto kombinácií. Dávka 40 mg rosuvastatínu podávaná súbežne s fibrátmi je kontraindikovaná (pozri časti

• 4.5 a 4.8).

Zenon sa nemá podávať pacientom s akútnym závažným ochorením naznačujúcim myopatiu alebo s predispozíciou na vznik obličkovej nedostatočnosti v dôsledku rabdomyolýzy (napr. sepsa, hypotenzia, veľké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinné a elektrolytové poruchy alebo nekontrolované kŕče).

Hepatálne enzýmy

• V kontrolovaných štúdiách súbežného podávania sa u pacientov užívajúcich ezetimib so statínom pozorovalo opakované zvýšenie transamináz (>3 x hornej hranice normy [ULN]). Ak sa ezetimib podáva spolu s rosuvastatínom, má sa urobiť vyšetrenie hepatálnych enzýmov na začiatku terapie a tiež neskôr, ak je to klinicky indikované (pozri časť 4.8).

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, aj pri podávaní rosuvastatínu je potrebné venovať zvýšenú pozornosť pacientom, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene. Pred začiatkom a 3 mesiace po nasadení liečby sa odporúča vykonať funkčné testy pečene. Liečba sa má prerušiť alebo dávkovanie znížiť, ak hladina sérových transamináz je 3-krát vyššia ako horná hranica normálnych hodnôt. Početnosť hlásení výskytu závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (zahŕňajúcich väčšinou zvýšené hladiny hepatálnych transamináz) je pri postmarketingovom užívaní vyššia pri dávke 40 mg.

U pacientov so sekundárnou hypercholeste­rolémiou spôsobenou hypotyreoidizmom alebo nefrotickým syndrómom je potrebné vyliečiť základné ochorenie pred začatím terapie rosuvastatínom.

Hepatálna insuficiencia

Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu sa u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou hepatálnou insuficienciou Zenon neodporúča (pozri časť 5.2).

Účinky na obličky

U pacientov, ktorí dostávali vyššie dávky rosuvastatínu, najmä 40 mg, sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria, ktorá bola väčšinou tubulárneho pôvodu a mala prechodný alebo intermitentný charakter. Proteinúria nepredznamenávala akútne alebo progresívne ochorenie obličiek (pozri časť 4.8). Výskyt hlásení závažných renálnych nežiaducich účinkov je pri postmarketingovom užívaní vyšší pri dávke 40 mg. U pacientov liečených dávkou 40 mg sa má zvážiť zaradenie sledovania obličkových funkcií do rutinných kontrol.

Diabetes mellitus

Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú hladinu glukózy v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať hyperglykémiu, pri ktorej bude potrebná štandardná liečba diabetu. Toto riziko je však vyvážené znížením vaskulárneho rizika statínmi a preto nemá byť dôvodom pre ukončenie liečby. U rizikových pacientov (glykémia nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšená hladina triacylglycerolov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

• V štúdii JUPITER bola hlásená celková frekvencia diabetu mellitus 2,8 % u rosuvastatínu a 2,3 % u placeba, väčšinou u pacientov s glykémiou nalačno 5,6 – 6,9 mmol/l.

Intersticiálna choroba pľúc

Výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc sa vyskytli pri užití niektorých statínov, obzvlášť počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.8). Existujúce príznaky môžu zahŕňať dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravia (únava, strata hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že pacient má rozvinutú intersticiálnu chorobu pľúc, liečba statínmi sa má ukončiť.

Inhibítory proteázy

Zvýšenie systémovej expozície rosuvastatínu bolo pozorované u pacientov užívajúcich rosuvastatín súbežne s rôznymi inhibítormi proteázy v kombinácii s ritonavirom. Má sa zvážiť ako prínos liečby rosuvastatínom na zníženie hladiny lipidov u pacientov s HIV liečených inhibítormi proteázy, tak aj možnosť zvýšenia koncentrácie rosuvastatínu v plazme pri začatí liečby a pri titrácii dávky rosuvastatínu u pacientov liečených inhibítormi proteázy. Súbežné užívanie s niektorými inhibítormi proteázy sa neodporúča, kým sa neupraví dávka rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Fibráty

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi nebola stanovená (pozri časti 4.3 a 4.5).

Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časti 4.5 a 4.8).

Antikoagulanciá

Ak je Zenon pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo k fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalized Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Kyselina fusidová

Zenon sa nesmie podávať súbežne so systémovými formami kyseliny fusidovej alebo počas 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých je systémové použitie kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, sa musí po dobu liečby kyselinou fusidovou prerušiť liečba statínom. Boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých smrteľných prípadov) u pacientov užívajúcich súbežne kyselinu fusidovú a statíny (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený o tom, aby ihneď vyhľadal lekársku pomoc, ak sa u neho objavia akékoľvek príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti svalov.

Liečbu statínom je možné znovu obnoviť 7 dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Za výnimočných okolností, kedy je potrebné predĺžené systémové podávanie kyseliny fusidovej, napríklad pri liečbe závažných infekcií, možno v individuálnych prípadoch zvážiť súbežné podávanie Zenonu a kyseliny fusidovej pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Rasa

Výsledky farmakokinetických štúdií ukazujú zvýšenú expozíciu u ázijskej populácii v porovnaní s belošskou populáciou (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Pediatrická populácia

Zenon sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich do 18 rokov vzhľadom na nedostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2).

Zenon obsahuje monohydrát laktózy

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikované kombinácie:

Cyklosporín:

Súbežné podávanie Zenonu spolu s cyklosporínom je pre obsah rosuvastatínu kontraindikované. Počas súbežného podávania rosuvastatínu a cyklosporínu sa pozorovalo, že hodnoty AUC rosuvastatínu boli v priemere 7-násobne vyššie v porovnaní s hladinami pozorovanými u zdravých dobrovoľníkov (pozri tabuľku 1). Súbežné podávanie s cyklosporínom nemalo vplyv na koncentrácie cyklosporínu v plazme.

• V štúdii ôsmich pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu >50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala jednorazová 10-mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou, ktorá dostávala samotný ezetimib v inej štúdii (n=17).

• V inej štúdii mal pacient s transplantovanou obličkou a závažnou renálnou insuficienciou, ktorý užíval cyklosporín a inú mnohopočetnú liečbu, 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu

v porovnaní so súbežnými kontrolami užívajúcimi samotný ezetimib. V dvojdobej skríženej štúdii s dvanástimi zdravými jedincami viedlo denné podávanie 20 mg ezetimibu počas 8 dní s jednorazovou 100-mg dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému 15 % nárastu AUC cyklosporínu (rozmedzie 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní s jednorazovou 100-mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného podania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov s transplantovanou obličkou sa nevykonala.

Neodporúčané kombinácie:

Fibráty:

U pacientov užívajúcich fenofibrát a ezetimib si má byť lekár vedomý možného rizika cholelitiázy a ochorenia žlčníka (pozri časti 4.4 a 4.8).

Ak je u pacienta užívajúceho ezetimib a fenofibrát podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka a táto liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.8).

Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu mierne zvýšilo celkové koncentrácie ezetimibu (približne 1,5 resp. 1,7-násobne).

Súbežné podávanie ezetimibu s inými fibrátmi sa neštudovalo.

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče a tým viesť k cholelitiáze. V štúdiách na zvieratách ezetimib niekedy zvýšil cholesterol v žlčníkovej žlči, nie však u všetkých druhov (pozri časť 5.3). Litogénne riziko spojené s terapeutickým použitím ezetimibu nie je možné vylúčiť.

Gemfibrozil a iné hypolipidemiká:

Súbežné podávanie rosuvastatínu a gemfibrozilu viedlo k dvojnásobnému vzostupu Cmax a AUC rosuvastatínu (pozri časť 4.4).

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa nepredpokladajú žiadne farmakokineticky relevantné interakcie s fenofibrátom, farmakodynamické interakcie sa však vyskytnúť môžu. Gemfibrozil, fenofibrát, iné fibráty a niacín (kyselina nikotínová) v dávkach znižujúcich lipidy (> 1 g/deň) zvyšujú riziko myopatie, ak sa podávajú súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy -pravdepodobne preto, že môžu spôsobiť myopatiu aj pri samostatnom podaní.

Dávka 10 mg/40 mg je pri súbežnom užívaní fibrátov kontraindikovaná (pozri časti 4.3 a 4.4).

Inhibítory proteázy:

Hoci presný mechanizmus interakcie nie je známy, súbežné užívanie inhibítorov proteázy môže výrazne zvýšiť expozíciu rosuvastatínu (pozri tabuľku 1). Napríklad, súbežné podávanie 10 mg rosuvastatínu a kombinovaného lieku pozostávajúceho z dvoch inhibítorov proteázy (300 mg atazanaviru /100 mg ritonaviru) zdravým dobrovoľníkom v rámci farmakokinetického skúšania bolo spojené s približne trojnásobným zvýšením AUC a sedemnásobným zvýšením Cmax rosuvastatínu. Súbežné podávanie rosuvastatínu a niektorých kombinácií inhibítorov proteázy je možné po starostlivom zvážení úprav dávok rosuvastatínu na základe očakávaného zvýšenia expozície rosuvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4 a 4.5 tabuľka 1).

Inhibítory transportných proteínov:

Rosuvastatín je substrátom pre určité transportné proteíny, vrátane transportéra hepatálneho vychytávania OATP1B1 a efluxného transportéra BCRP. Súbežné podávanie rosuvastatínu s liekmi, ktoré sú inhibítormi týchto transportných proteínov, môže viesť k zvýšeniu koncentrácie rosuvastatínu v plazme a k zvýšeniu rizika myopatie (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5 tabuľka 1).

Kyselina fusidová

Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa pri súbežnom systémovom podávaní kyseliny fusidovej so statínmi môže zvyšovať. Mechanizmus tejto interakcie (či ide o interakciu farmakodynamickú alebo farmakokinetickú alebo obe) nie je dosiaľ známy. U pacientov liečených touto kombináciou bola hlásená rabdomyolýza (vrátane niekoľkých úmrtí).

Ak je systémová liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, musí sa po dobu liečby kyselinou fusidovou prerušiť liečba rosuvastatínom (pozri časť 4.4).

Ostatné interakcie:

Izoenzýmy cytochrómu P450:

Výsledky skúšok in vitro a in vivo ukázali, že rosuvastatín nie je inhibítorom ani induktorom izoenzýmov cytochrómu P450. Navyše, rosuvastatín je slabým substrátom pre tieto izoenzýmy. Liekové interakcie v súvislosti s metabolizmom sprostredkovaným cytochrómom P450 sa preto neočakávajú. Medzi rosuvastatínom a flukonazolom (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4) alebo ketokonazolom (inhibítor CYP2A6 a CYP3A4) sa nepozorovali žiadne klinicky relevantné interakcie.

• V predklinických štúdiách sa preukázalo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú lieky. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

Antacidá:

Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na jeho biologickú dostupnosť. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Súbežné podávanie rosuvastatínu a suspenzie antacíd obsahujúcej hydroxid hlinitý a horečnatý viedlo k poklesu plazmatických koncentrácií rosuvastatínu približne o 50 %. Tento účinok sa však zmiernil, ak sa antacidum podalo 2 hodiny po podaní rosuvastatínu. Klinický význam tejto interakcie sa neskúmal.

Cholestyramín:

Súbežné podávanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL cholesterolu (LDL-C) v dôsledku pridania ezetimibu k cholestyramínu môže byť touto interakciou zmenšený (pozri časť 4.2).

Antikoagulanciá, antagonisty vitamínu K:

• V štúdii dvanástich zdravých dospelých mužov nemalo súbežné podanie ezetimibu (10 mg raz denne) signifikantný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Avšak, po uvedení do praxe bolo hlásené zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR) u pacientov, u ktorých bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo fluindiónu.

Ak je ezetimib pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo fluindiónu, je potrebné náležite monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, môže nasadenie liečby alebo zvyšovanie dávky rosuvastatínu u pacientov súbežne liečených antagonistami vitamínu K (napr. warfarín alebo iné kumarínové antikoagulanty) viesť k zvýšeniu medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Prerušenie podávania alebo zníženie dávky rosuvastatínu môže viesť k zníženiu INR. Za takýchto okolností je vhodné kontrolovať INR.

Erytromycín:

Súbežné podávanie rosuvastatínu a erytromycínu viedlo k 20 % poklesu AUC(0-t) a k 30 % zníženiu hodnoty Cmax rosuvastatínu. Príčinou tejto interakcie môže byť zvýšenie motility čreva vyvolané erytromycínom.

Perorálne kontraceptíva/sub­stitučná hormonálna liečba (hormone replacement therapy, HRT): Súbežné podávanie rosuvastatínu a perorálnych kontraceptív viedlo k vzostupu AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Takéto zvýšenie hladín v plazme je treba vziať do úvahy pri určení dávok perorálneho kontraceptíva. U žien užívajúcich súbežne rosuvastatín a substitučnú hormonálnu liečbu nie sú dostupné farmakokinetické údaje, a preto sa nedá vylúčiť, že môže dôjsť k podobnému efektu. Takáto kombinácia sa však podávala veľkému počtu žien v klinických štúdiách a bola dobre tolerovaná.

Iné lieky:

Na základe údajov zo špecifických interakčných štúdií sa neočakávajú žiadne klinicky relevantné interakcie s digoxínom.

• V štúdiách klinických interakcií nemal ezetimib žiadny vplyv na farmakokinetiku súbežne podávaného dapsónu, dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu. Cimetidín podávaný súbežne s ezetimibom nemal žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Interakcie vyžadujúce úpravy dávky rosuvastatínu (pozri tiež tabuľku 1): Ak je nevyhnutné užívať rosuvastatín súbežne s inými liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú expozíciu rosuvastatínu, je potrebné upraviť dávkovanie rosuvastatínu. Maximálna denná dávka rosuvastatínu má byť upravená tak, aby očakávaná expozícia rosuvastatínu neprekročila expozíciu pri podávaní dávky 40 mg rosuvastatínu denne užívaného bez interakcií s liekmi, napríklad 20 mg dávka rosuvastatínu s gemfibrozilom (1,9-násobné zvýšenie) a 10 mg dávka rosuvastatínu s kombináciou atazanavir / ritonavir (3,1-násobné zvýšenie).

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Zenon je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia používať počas liečby účinnú antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Keďže cholesterol a iné produkty jeho biosyntézy sú pre vývoj plodu nenahraditeľné, potenciálne riziká vyplývajúce z inhibície HMG-CoA reduktázy prevažujú nad prínosom liečby počas gravidity.

Štúdie na zvieratách poskytli obmedzené dôkazy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ak počas užívania tohto lieku pacientka otehotnie, liek je potrebné okamžite vysadiť.

Dojčenie

Štúdie na potkanoch preukázali, že ezetimib sa vylučuje do materského mlieka potkanov. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského materského mlieka.

U potkanov sa rosuvastatín vylučuje do materského mlieka. O vylučovaní do materského mlieka u ľudí nie sú žiadne údaje (pozri časť 4.3).

Fertilita

O vplyve ezetimibu na ľudskú fertilitu nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických štúdií. Ezetimib nemal žiaden vplyv na fertilitu samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhovaní strojov sa však má vziať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8  Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce účinky hlásené predtým na jedno z liečiv (ezetimib alebo rosuvastatín) by mohli byť tiež potenciálnymi nežiaducimi účinkami Zenonu.

V klinických štúdiách trvajúcich do 112 týždňov bol denne podávaný ezetimib 10 mg samostatne 2 396 pacientom, so statínom 11 308 pacientom alebo s fenofibrátom 185 pacientom. Nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierne a prechodné. Celková incidencia nežiaducich účinkov bola pri ezetimibe a placebe podobná. Podobne, počet prerušení účasti v štúdii z dôvodu nežiaducich účinkov bol pre ezetimib a placebo porovnateľný.

Nežiaduce reakcie pozorované v súvislosti s podávaním rosuvastatínu sú spravidla mierne a prechodné. V kontrolovaných klinických skúškach menej ako 4 % pacientov liečených rosuvastatínom ukončilo účasť v štúdii kvôli nežiaducim reakciám.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií je usporiadaná podľa nasledovnej konvencie:

časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

• ¹ Frekvencia výskytu bude závisieť od prítomnosti a absencie rizikových faktorov (glukóza nalačno > 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zvýšenie triglyceridov v krvi, hypertenzia v anamnéze) – pre rosuvastatín.

• ² Nežiaduce účinky pre rosuvastatín na základe údajov z klinických štúdií a skúseností po uvedení na trh.

• ³ Ezetimib v monoterapii. U pacientov užívajúcich ezetimib samostatne (N=2396) boli popísané nežiaduce účinky s častejším výskytom než u placeba (N=1159)

• ⁴ Ezetimib podávaný súbežne so statínom. U pacientov užívajúcich ezetimib súbežne so statínom (N=11308) boli popísané nežiaduce účinky s častejším výskytom než u statínu podávaného samostatne (N=9361).

• ⁵ Nežiaduce účinky ezetimibu, hlásené po uvedení na trh. Pretože tieto nežiaduce účinky boli zistené zo spontánnych hlásení, ich skutočné frekvencie nie sú známe, alebo ich nemožno odhadnúť.

Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, výskyt nežiaducich účinkov lieku má stúpajúcu tendenciu so zvyšujúcou sa dávkou.

Účinky na obličky: U pacientov liečených rosuvastatínom sa pri vyšetrení moču, vykonanom pomocou diagnostických prúžkov, zistila proteinúria väčšinou tubulárneho pôvodu. Zmena z negatívneho alebo stopového nálezu bielkoviny v moči na ++ alebo viac krížikov v určitom časovom úseku liečby sa pozorovala u menej ako 1 % pacientov, ktorým bol podávaný rosuvastatín 10 a 20 mg a približne u 3 % pacientov, ktorým bol podávaný rosuvastatín 40 mg. Pri podávaní dávky 20 mg sa zistilo malé zvýšenie proteinúrie (z negatívneho alebo stopového nálezu na +). Počas ďalšej liečby došlo vo väčšine prípadov k spontánnemu zníženiu, resp. k vymiznutiu proteinúrie. Zhodnotenie údajov z klinických skúšaní a postmarketingového užívania doteraz neidentifikovalo príčinnú súvislosť medzi proteinúriou a akútnym alebo progresívnym ochorením obličiek.

U pacientov liečených rosuvastatínom sa pozoroval výskyt hematúrie a údaje z klinických skúšaní preukázali, že jej výskyt je nízky.

Účinky na kostrový sval: U pacientov liečených rosuvastatínom vo všetkých dávkach, najmä

v dávkach vyšších ako 20 mg, boli hlásené účinky na kostrový sval, akými sú napr. myalgia, myopatia (vrátane myozitídy) a v zriedkavých prípadoch rabdomyolýza.

U pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup koncentrácie kreatínkinázy (CK); vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné. Ak sa hladiny CK zvýšia (> 5-krát ULN), liečba sa má prerušiť (pozri časť 4.4).

Účinky na pečeň: Podobne ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy u malého počtu pacientov užívajúcich rosuvastatín sa pozoroval dávkovo závislý vzostup transamináz; vo väčšine prípadov bolo toto zvýšenie mierne, asymptomatické a prechodné.

Početnosť hlásenia prípadov rabdomyolýzy, závažných renálnych nežiaducich účinkov a závažných hepatálnych nežiaducich účinkov (najmä zvýšenie hodnôt hepatálnych transamináz) je vyšší pri dávke 40 mg.

• poruchy spánku vrátane insomnie a nočných môr
• strata pamäti
• sexuálna dysfunkcia
• depresia
• výnimočné prípady intersticiálnej choroby pľúc, a to najmä počas dlhodobej liečby (pozri časť 4.4).

Laboratórne hodnoty

• V kontrolovaných klinických štúdiách monoterapie bola incidencia klinicky významného zvýšenia sérových transamináz (ALT a/alebo AST >3 x ULN, opakovane) podobná pri ezetimibe (0,5 %)

• V klinických skúškach bola CPK >10 x ULN hlásená u 4 z 1 674 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali ezetimib samotný oproti 1 zo 786 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali placebo, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientov, ktorí dostávali súbežne ezetimib a statín oproti 4 z 929 (0,4 %) pacientov, ktorí dostávali samotný statín. V porovnaní s príslušným kontrolným ramenom (placebo alebo samotný statín) sa v súvislosti s ezetimibom nevyskytla nadmerná myopatia alebo rabdomyolýza (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť Zenonu u detí a dospievajúcich do 18 rokov nebola stanovená (pozri časť 5.1).

Rosuvastatín: Zvýšenie kreatínkinázy > 10-krát ULN a svalové symptómy sa pozorovali po cvičení alebo zvýšenej fyzickej aktivite v 52-týždňovej klinickej štúdii u detí a dospievajúcich častejšie v porovnaní s dospelými (pozri časť 4.4). V ostatných ohľadoch, bezpečnostný profil rosuvastatínu bol u detí a dospievajúcich podobný v porovnaní s dospelými.

Ezetimib: V štúdii zahŕňajúcej pediatrických pacientov (vo veku 6 až 10 rokov) s heterozygotnou familiárnou alebo nefamiliárnou hypercholeste­rolémiou (n=138) bolo zvýšenie ALT a/alebo AST (>3 x ULN, opakovane) pozorované u 1,1 % pacientov (1 pacient) liečených ezetimibom v porovnaní s 0 % v skupine liečenej placebom. Neobjavilo sa žiadne zvýšenie CPK (>10 násobok ULN). Neboli hlásené žiadne prípady myopatie.

• V samostatnej štúdii zahŕňajúcej adolescentných pacientov (vo veku 10 až 17 rokov) s heterozygotnou familiárnou hypercholeste­rolémiou (n=248) sa zvýšenia ALT a/alebo AST (>3 x ULN, opakovane) pozorovali u 3 % pacientov (4 pacienti) liečených ezetimibom/sim­vastatínom v porovnaní s 2 % (2 pacienti) v skupine s monoterapiou simvastatínom. Zvýšenie CPK (>10 násobok ULN) sa pozorovalo u 2 % pacientov (2 pacienti) liečených ezetimibom/sim­vastatínom a u 0 % v skupine s monoterapiou simvastatínom. Neboli hlásené prípady myopatie.

Tieto skúšky neboli vhodné na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových reakcií.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

• V prípade predávkovania treba použiť symptomatické a podporné opatrenia.

Ezetimib

• V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 15 zdravým jedincom v dávke 50 mg/deň až po dobu 14 dní alebo 18 pacientom s primárnou hypercholeste­rolémiou v dávke 40 mg/deň až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 000 mg/kg ezetimibu

u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov sa u týchto zvierat nepozorovala žiadna toxicita.

Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania ezetimibom; väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné.

Rosuvastatín

Je potrebné sledovať funkcie pečene a hladiny kreatínkinázy. Hemodialýza pravdepodobne nemá prospešný účinok.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami

ATC kód: C10BA06 rosuvastatín a ezetimib

Zenon (ezetimib/rosu­vastatín) je liek znižujúci lipidy, ktorý selektívne inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.

Mechanizmus účinku:

Plazmatický cholesterol pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej syntézy. Zenon obsahuje ezetimib a rosuvastatín, dve látky znižujúce hladiny lipidov so vzájomne sa doplňujúcimi mechanizmami účinku. Zenon znižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový-C), LDL-C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitných lipoproteínov (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) duálnou inhibíciou absorpcie a syntézy cholesterolu.

Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je aktívny po perorálnom podaní a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statínov, sekvestrantov žlčových kyselín [živíc], derivátov kyseliny fibrovej a rastlinných stanolov).

Molekulovým cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem sliznice tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu.

• V 2-týždňovej klinickej štúdii u 18 pacientov s hypercholes­terolémiou ezetimib inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

• V kontrolovaných klinických štúdiách ezetimib v monoterapii aj súbežne podávaný so statínom signifikantne znížil celkový cholesterol (celkový-C), cholesterol nízkodenzitných lipoproteínov (LDL-C), apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a zvýšil cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) u pacientov s hypercholes­terolémiou.

• V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej 8-týždňovej štúdii u 769 pacientov

• V dvoch dvojito zaslepených randomizovaných placebom kontrolovaných 12-týždňových štúdiách u 1 719 pacientov s primárnou hypercholeste­rolémiou ezetimib 10 mg v porovnaní s placebom signifikantne znížil celkový-C (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %) a zvýšil HDL-C (3 %). Navyše ezetimib nemal žiadny účinok na plazmatické koncentrácie v tukoch rozpustných vitamínov A, D a E, nemal žiadny účinok na protrombínový čas a tak, ako ostatné látky znižujúce lipidy, neovplyvnil tvorbu adrenokortikálneho steroidného hormónu.

Rosuvastatín je selektívny a kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy, rýchlosť limitujúceho enzýmu, ktorý konvertuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárnym miestom účinku rosuvastatínu je pečeň, cieľový orgán pre znižovanie hladiny cholesterolu.

Rosuvastatín zvyšuje počet LDL receptorov na povrchu pečeňových buniek, čím sa zvyšuje vychytávanie a katabolizmus LDL a inhibuje sa syntéza VLDL v pečeni, následkom čoho sa znižuje celkový počet častíc VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky

Rosuvastatín znižuje zvýšenú koncentráciu LDL-cholesterolu, koncentráciu celkového cholesterolu, triglyceridov a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Znižuje tiež hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-I (pozri tabuľku 2). Rosuvastatín tiež znižuje vzájomný pomer LDL-C/HDL-C, celkového C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a pomer ApoB/ApoA-I.

Tabuľka 2 Na dávke závislá odpoveď pacientov s primárnou hypercholeste­rolémiou (typ IIa a _____________­__Ilb) (upravené priemerné percento zmien v porovnaní s východiskovými hodnotami)

Terapeutický účinok sa prejaví v priebehu 1 týždňa od začiatku liečby a 90 % maximálnej odpovede sa dosiahne spravidla do 2 týždňov. Maximálna odpoveď sa obyčajne dosiahne do 4 týždňov a potom sa udržuje.

Rosuvastatín je účinný u dospelých pacientov s hypercholes­terolémiou, s hypertrigly­ceridémiou i bez nej, bez ohľadu na rasu, pohlavie či vek; je účinný u špeciálnych skupín pacientov, napríklad u diabetikov a u pacientov s familiárnou hypercholeste­rolémiou.

Súhrnné výsledky z fázy III klinického skúšania ukázali, že rosuvastatín je účinný v liečbe väčšiny pacientov s hypercholes­terolémiou typu IIa a IIb (priemerné východiskové hodnoty LDL – C okolo 4,8 mmol/l) podľa prijatých smerníc Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (European Atherosclerosis Society, EAS; 1998). Približne 80 % pacientov liečených dávkou 10 mg dosiahlo cieľové hodnoty LDL-C (< 3 mmol/l), odporúčané smernicami EAS.

• V rozsiahlej štúdii s pacientmi s heterozygótnou formou familiárnej hypercholeste­rolémie sa rosuvastatín podával 435 osobám v dávkach od 20 mg do 80 mg v rámci titrovania vhodnej sily lieku. Všetky dávky vykazovali priaznivý účinok na parametre lipidov a dosahovanie cieľov terapie. Po titrácii na dennú dávku 40 mg (12 týždňov liečby) sa hladina LDL-C znížila o 53 %. 33 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty pre hladinu LDL-C (< 3 mmol/l) stanovené v smerniciach EAS.

• V rámci titrovania vhodnej sily lieku v otvorenej štúdii sa hodnotila odpoveď 42 pacientov s homozygótnou formou familiárnej hypercholeste­rolémie na rosuvastatín 20 – 40 mg. V celkovej populácii sa dosiahlo priemerné zníženie hladín LDL-C o 22 %.

Klinická účinnosť

Nedostatočná účinnosť statínovej monoterapie (aj v prípade najúčinnejšieho statínu – rosuvastatínu) spolu s prospešnosťou užívania ezetimibu je podporená klinickou štúdiou, vykonanou medzi odborníkmi, v ktorej sa zisťovalo, aký má vplyv prechod na vysoko účinný rosuvastatín na úspešnosť terapie na zníženie lipidov u 1385 vysoko rizikových pacientov.

V 3-mesačnej multicentrickej, prospektívnej, observačnej, neintervenčnej otvorenej štúdii patrilo 1077 pacientov z celkového počtu 1385 pacientov k vysoko rizikovým. Počas trojmesačného liečebného intervalu došlo u celej sledovanej skupiny pacientov k poklesu hladiny celkového cholesterolu o 25,2 %, LDL cholesterolu o 35,0 %, triglyceridov o 21,0 % a zvýšeniu hladiny HDL cholesterolu o 5,1 %. Na konci štúdie bola miera dosiahnutia cieľovej hladiny 100 mg/dl LDL cholesterolu 58 % , cieľovej hladiny HDL cholesterolu (40 mg/dl u mužov, 50 mg/dl u žien) 67 % a v prípade hladiny triglyceridov (150 mg/dl) 48 %.

Krátkodobá liečba

Kombinácia rosuvastatínu s ezetimibom 10 mg umožňovala väčší pokles LDL cholesterolu a umožnila viacerým pacientom dosiahnuť cieľové hodnoty LDL cholesterolu. Toto bolo demonštrované v klinickej štúdii s 469 pacientmi, ktorí boli randomizovane pridelení k rosuvastatínu samostatnému alebo v kombinácii s ezetimibom počas 6 týždňov.

Kombinácia rosuvastatín/e­zetimib znížila hladinu LDL cholesterolu výrazne viac než samotný rosuvastatín (69,8 % oproti 57,1 %, p<0,001). Ďalšie komponenty lipidového/li­poproteínového profilu boli tiež významne zlepšené (p<0,001) kombináciou rosuvastatín/e­zetimib. Oba typy liečby boli všeobecne dobre znášané.

Iná šesťtýždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, paralelná klinická štúdia hodnotila bezpečnosť a účinnosť ezetimibu (10 mg) pridaného k stabilnej rosuvastatínovej terapii proti zvyšovaniu dávky rosuvastatínu od 5 do 10 mg, alebo od 10 do 20 mg.

Do štúdie bolo zaradených 440 pacientov so stredne vysokým/vysokým rizikom ischemickej choroby srdca s hladinou cholesterolu nízkodenzitných lipoproteínov (LDL) vyššou než odporúča National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (<100 mg/dl pre pacientov so stredne vysokým/vysokým rizikom bez aterosklerotického vaskulárneho ochorenia alebo <70 mg/dl pre pacientov s vysokým rizikom aterosklerotického vaskulárneho ochorenia). Získané údaje preukázali, že pridanie ezetimibu k stabilnej terapii rosuvastatínom 5 mg alebo 10 mg znižuje hladinu LDL cholesterolu o 21 %. Na rozdiel od toho, zdvojnásobenie dávky rosuvastatínu na 10 mg alebo 20 mg znížilo hladinu LDL cholesterolu o 5,7 %. V jednotlivých skupinách došlo k výraznejšiemu zníženiu hladiny LDL cholesterolu v skupine, ktorá dostávala ezetimib s rosuvastatínom 5 mg oproti skupine, ktorá dostávala rosuvastatín 10 mg, a ezetimib s rosuvastatínom 10 mg znížil hladinu LDL cholesterolu viac než rosuvastatín 20 mg. V porovnaní so zvyšovaním dávky rosuvastatínu došlo po pridaní ezetimibu k výrazne vyššiemu dosiahnutiu hladín LDL cholesterolu <70 alebo <100 mg/dl a <70 mg/dl u všetkých subjektov; po pridaní ezetimibu došlo k významne väčšiemu zníženiu celkovej hladiny cholesterolu, non-HDL cholesterolu a apolipoproteínu B; a malo podobný efekt na ostatné lipidové parametre. Na záver, pri porovnaní zdvojnásobenia dávky rosuvastatínu postupnou titráciou a prídavku ezetimibu 10 mg k stabilnej dávke rosuvastatínu 5 mg alebo 10 mg, prinieslo toto pridanie výrazné zlepšenie v mnohých parametroch lipidového metabolizmu.

Dlhodobé účinky

Simultánna inhibícia absorpcie a syntézy cholesterolu zaisťuje väčší a stabilný pokles hladiny LDL-cholesterolu (LDL-C). Pacienti s ischemickou chorobou srdca, ktorí mali hladinu LDL-C >70 mg/dl boli po liečbe atorvastatínom 10 mg /deň alebo rosuvastatínom 2,5 mg/deň náhodne rozdelení do skupín, kde jedna skupina dostávala ezetimib 10 mg/deň + statín (n=78) a druhá dvojitú dávku statínu (n=72) po dobu 52 týždňov. Výraznejšie zníženie hladiny LDL-C bolo sledované a udržané až do 52. týždňa v skupine, ktorá dostávala ezetimib + statín, zatiaľ čo v skupine s dvojitou dávkou statínu sa po 12 týždňoch znova zvýšila hladina LDL-C.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zenonom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe zvýšeného cholesterolu (pozri časť 4.2 pre informácie o použití v pediatrickej populácii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri podávaní fixnej kombinácie neboli medzi zložkami pozorované žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Priemerné hodnoty AUC a Cmax u celkového ezetimibu a rosuvastatínu sa nelíšili v monoterapeutickej skupine a skupine užívajúcej kombináciu rosuvastatínu 10 mg a ezetimibu 10 mg.

Absorpcia

Ezetimib

Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) dosiahne ezetimib-glukuronid za 1 až 2 hodiny a ezetimib za 4 až 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť ezetimibu nemôže byť stanovená, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných pre injekciu.

Súbežné podávanie jedla (s vysokým obsahom tuku alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného ako ezetimib 10 mg v tabletách. Ezetimib sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Rosuvastatín

Maximálne koncentrácie rosuvastatínu v plazme sa dosahujú približne 5 hodín po perorálnom podaní. Absolútna biologická dostupnosť je približne 20 %.

Distribúcia

Ezetimib

Na ľudské plazmatické proteíny sa viaže 99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu.

Rosuvastatín

Rosuvastatín sa extenzívne vychytáva v pečeni, ktorá je primárnym miestom syntézy cholesterolu a klírensu LDL-C. Distribučný objem rosuvastatínu je približne 134 l. Približne 90 % rosuvastatínu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín.

Biotransformácia

Ezetimib

Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni cez konjugáciu na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené zlúčeniny detekované v plazme a tvoria približne 10 až 20 % (ezetimib) a 80 až 90 % (ezetimib-glukuronid) celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dokázaným signifikantným enterohepatálnym obehom. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je približne 22 hodín.

Rosuvastatín

Rosuvastatín sa čiastočne metabolizuje (približne 10 %). Metabolické štúdie in vitro s použitím ľudských hepatocytov indikujú, že rosuvastatín je slabým substrátom pre metabolizmus sprostredkovaný cytochrómom P450. CYP2C9 bol hlavným izoenzýmom, v menšej miere 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavnými identifikovanými metabolitmi sú N-desmetyl metabolit a laktónový metabolit. N-desmetyl metabolit je približne o 50 % menej účinný ako rosuvastatín, kým laktónová forma sa považuje za klinicky neúčinnú. Rosuvastatín je zodpovedný za viac ako 90 % inhibície aktivity HMG-CoA reduktázy v cirkulácii.

Eliminácia

Ezetimib

Po perorálnom podaní ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Približne 78 % podanej rádioaktivity sa počas 10 dní vylúčilo do stolice a 11 % do moču. Po 48 hodinách neboli v plazme detekovateľné žiadne hladiny rádioaktivity.

Rosuvastatín

Približne 90 % rosuvastatínu sa vylúči v nezmenenej forme stolicou (vo forme absorbovaného a neabsorbovaného liečiva) a zvyšok močom. Približne 5 % sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Polčas eliminácie z plazmy je približne 19 hodín. Polčas eliminácie sa so zvyšujúcou dávkou nezvyšuje. Geometrický priemer hodnoty plazmatického klírensu je približne 50 l/h (koeficient zmeny 21,7 %). Podobne ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, do hepatálnej absorpcie rosuvastatínu je zapojený membránový prenášač OATP-C. Tento prenášač je dôležitý pre elimináciu rosuvastatínu pečeňou.

Linearita: Systémová expozícia rosuvastatínu sa zvyšuje proporcionálne v závislosti od dávky. Po podaní viacnásobných denných dávok nie sú zmeny vo farmakokinetických parametroch.

Osobitné skupiny pacientov:

Hepatálna insuficiencia

Ezetimib

Po podaní jednorazovej dávky 10 mg ezetimibu stúpla u pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami priemerná AUC celkového ezetimibu približne 1,7-krát. V 14-dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne závažnou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu v 1. a 14. deň štvornásobne v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou hepatálnou insuficienciou úprava dávkovania nie je potrebná. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou a závažnou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre >9) sa u týchto pacientov ezetimib neodporúča podávať (pozri časť 4.4).

Rosuvastatín

• V štúdii, ktorej sa zúčastnili pacienti s rôznym stupňom poškodenia pečene sa nedokázala zvýšená expozícia rosuvastatínu u pacientov s Childovým-Pughovým skóre 7 alebo nižším. U dvoch pacientov s Childovým-Pughovým skóre 8 a 9 sa však zistilo najmenej dvojnásobné zvýšenie systémovej expozície v porovnaní s pacientmi s nižším Childovým-Pughovým skóre. U pacientov s Childovým-Pughovým skóre vyšším ako 9 nie sú žiadne skúsenosti.

Renálna insuficiencia

Ezetimib

Po podaní jednorazovej 10-mg dávky ezetimibu stúpla priemerná AUC celkového ezetimibu u pacientov so závažným renálnym ochorením (n=8; priemerný klírens kreatinínu <30 ml/min/1,73 m²) v porovnaní so zdravými jedincami (n=9) približne 1,5-krát. Tento výsledok nie je považovaný za klinicky významný. U pacientov s renálnym poškodením úprava dávkovania nie je potrebná.

Ďalší pacient v tejto štúdii (príjemca transplantovanej obličky, ktorý dostával mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne vyššiu expozíciu k celkovému ezetimibu.

Rosuvastatín

• V klinickej skúške s pacientmi s rôznym stupňom poruchy obličkových funkcií nemali poruchy mierneho až stredného stupňa vplyv na koncentrácie rosuvastatínu alebo N-desmetylmetabolitu v plazme. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) sa však zistil 3-násobný vzostup koncentrácií v plazme a 9-násobný vzostup koncentrácie N-desmetylmetabolitu v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Rovnovážne stavy plazmatických koncentrácií rosuvastatínu u jedincov vystavených hemodialýze boli približne o 50 % vyššie

v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Vek a pohlavie

Ezetimib

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú asi 2-násobne vyššie u starších (>65 ročných) ako u mladých (18 až 45 ročných). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u starších a mladých jedincov liečených ezetimibom. Preto u starších úprava dávkovania nie je potrebná.

Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú porovnateľné u mužov a žien liečených ezetimibom. Preto vzhľadom na pohlavie úprava dávkovania nie je potrebná.

Rosuvastatín

Vek a pohlavie nemá u dospelých vplyv na farmakokinetiku rosuvastatínu.

Rasa

Rosuvastatín

Farmakokinetické štúdie preukázali približne dvojnásobné zvýšenie strednej hodnoty AUC a Cmax u pacientov ázijského pôvodu (Japonci, Číňania, Filipínci, Vietnamci a Kórejci) v porovnaní s kaukazskou rasou (belochmi). U Indov sa vyskytla približne 1,3-násobná elevácia strednej hodnoty AUC a Cmax. Populačná farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike medzi kaukazskou a čiernou rasou.

Genetický polymorfizmus

Rosuvastatín

Dispozícia inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane rosuvastatínu, zahŕňa OATP1B1 a BCRP transportné proteíny. U pacientov s genetickými polymorfizmami SLCO1B1 (OATP1B1) a/alebo ABCG2 (BCRP) existuje riziko zvýšenej expozície rosuvastatínu. Individuálny polymorfizmus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojený so zvýšením expozície rosuvastatínu (AUC) v porovnaní s genotypmi SLCO1B1 c.521TT alebo ABCG2 c.421CC. Táto špecifická genotypizácia nie je súčasťou bežnej v klinickej praxe, ale ak je známe, že pacient patrí k týmto polymorfným typom, odporúča sa podávať nižšiu dennú dávku rosuvastatínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

• V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a statínov boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené s užívaním statínov. Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako pozorované pri liečbe samostatnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým

• V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo v kombinácii so statínmi neprejavil žiadny genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Zenon 10 mg/10 mg:

Jadro tablety monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza nátriumlaurylsulfát povidón 25 koloidný oxid kremičitý sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát

Obalová vrstva tablety hypromelóza 2910/5 makrogol 6000 oxid titaničitý (E171) mastenec

Zenon 10 mg/20 mg:

Jadro tablety monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza nátriumlaurylsulfát povidón 25 koloidný oxid kremičitý sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát

Obalová vrstva tablety hypromelóza 2910/5 makrogol 6000 oxid titaničitý (E171) mastenec žltý oxid železitý (E172)

Zenon 10 mg/40 mg:

Jadro tablety

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza nátriumlaurylsulfát povidón 25 koloidný oxid kremičitý sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát

Obalová vrstva tablety

hypromelóza 2910/5

makrogol 6000

oxid titaničitý (E171)

mastenec

červený oxid železitý (E172)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu