Súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) - ZEPATIER 50 mg/100 mg filmom obalené tablety
1. NÁZOV LIEKU
ZEPATIER 50 mg/100 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg elbasviru a 100 mg grazopreviru.
Pomocné látky so známym účinkom
Každá filmom obalená tableta obsahuje 87,02 mg laktózy (vo forme monohydrátu) a 69,85 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Béžová oválna tableta s rozmermi 21 mm x 10 mm s označením „770“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
ZEPATIER je indikovaný dospelým a pediatrickým pacientom vo veku 12 rokov a starším s telesnou hmotnosťou minimálne 30 kg na liečbu chronickej hepatitídy C (CHC) (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).
Účinok lieku proti špecifickým genotypom vírusu hepatitídy C (HCV) pozri v častiach 4.4 a 5.1.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu ZEPATIEROM má začať a sledovať lekár so skúsenosťami v liečbe pacientov s CHC.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna tableta jedenkrát denne.
Odporúčané režimy a dĺžky trvania liečby sú uvedené v tabuľke 1 nižšie (pozri časti 4.4 a 5.1):
Tabuľka 1: Odporúčaná liečba ZEPATIEROM pri liečbe chronickej infekcie hepatitídy C u pacientov s kompenzovanou cirhózou alebo bez nej (len Childova-Pughova trieda A)
| Genotyp HCV | Liečba a dĺžka trvania |
| 1a | ZEPATIER počas 12 týždňov U pacientov s východiskovou hladinou HCV RNA > 800 000 IU/ml a/alebo s prítomnými špecifickými polymorfizmami NS5A spôsobujúcimi minimálne 5-násobné zníženie aktivity elbasviru (pozri časť 5.1) sa má na minimalizáciu rizika zlyhania liečby zvážiť ZEPATIER počas 16 týždňov plus ribavirínA. |
| 1b | ZEPATIER počas 12 týždňov |
| Genotyp HCV | Liečba a dĺžka trvania |
| 4 | ZEPATIER počas 12 týždňov U pacientov s východiskovou hladinou HCV RNA > 800 000 IU/ml sa má na minimalizáciu rizika zlyhania liečby zvážiť ZEPATIER počas 16 týždňov plus ribavirínA (pozri časť 5.1). |
A V klinických štúdiách u dospelých sa dávka ribavirínu stanovila na základe telesnej hmotnosti (< 66 kg = 800 mg/deň, 66 až 80 kg = 1 000 mg/deň, 81 až 105 kg = 1 200 mg/deň, > 105 kg = 1 400 mg/deň) podávaná v dvoch rozdelených dávkach s jedlom.
Osobitné pokyny na dávkovanie ribavirínu, vrátane úpravy dávky, si prečítajte v súhrne charakteristických vlastností lieku obsahujúceho ribavirín.
Pacienti majú byť poučení, že v prípade výskytu vracania v priebehu 4 hodín po podaní dávky sa môže užiť ďalšia tableta do 8 hodín pred ďalšou dávkou. Ak sa vracanie objaví neskôr ako 4 hodiny po podaní dávky, nie je potrebná žiadna dodatočná dávka.
Pacient má byť poučený, že ak vynechá dávku ZEPATIERU a spomenie si v priebehu 16 hodín od zvyčajného času užívania ZEPATIERU, má ZEPATIER užiť čo najskôr a potom má užiť ďalšiu dávku ZEPATIERU vo zvyčajnom čase. Ak od zvyčajného času užívania ZEPATIERU uplynulo viac ako 16 hodín, pacient má byť poučený, že sa vynechaná dávka NEMÁ užiť a že ďalšia dávka sa má užiť podľa zvyčajného dávkovacieho režimu. Pacienti majú byť poučení, aby neužívali dvojnásobnú dávku.
Staršie osoby
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky ZEPATIERU (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek a ochorenie obličiek v terminálnom štádiu (ESRD) U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (vrátane pacientov, ktorí podstupujú hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu) nie je potrebná žiadna úprava dávky ZEPATIERU (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) nie je potrebná žiadna úprava dávky ZEPATIERU. ZEPATIER je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B alebo C) (pozri časti 4.3 a 5.2).
Bezpečnosť a účinnosť ZEPATIERU u pacientov s transplantovanou pečeňou neboli stanovené.
Pediatrická populácia
U pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších s telesnou hmotnosťou minimálne 30 kg nie je potrebná žiadna úprava dávkovania ZEPATIERU (pozri časti 5.1 a 5.2).
Bezpečnosť a účinnosť ZEPATIERU u detí mladších ako 12 rokov neboli stanovené.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť vcelku a môžu sa užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B alebo C) (pozri časti 4.2 a 5.2).
Súbežné podávanie s inhibítormi polypeptidu 1B transportujúceho organické anióny (organic anion transporting polypeptide 1B, OATP1B), ako sú rifampicín, atazanavir, darunavir, lopinavir, sachinavir, tipranavir, kobicistát alebo cyklosporín (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s induktormi cytochrómu P450 3A (CYP3A) alebo P-glykoproteínu (P-gp), ako sú efavirenz, fenytoín, karbamazepín, bosentán, etravirín, modafinil alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časti 4.4 a 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Zvýšenia hladiny ALT
Miera výskytu neskorých zvýšení hladín ALT počas liečby priamo súvisí s plazmatickou expozíciou grazopreviru. Počas klinických štúdií so ZEPATIEROM spolu s ribavirínom alebo bez neho sa u < 1 % osôb zvýšili hladiny ALT z normálnych hodnôt na viac ako 5-násobok hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN) (pozri časť 4.8). Vyššie miery výskytu neskorých zvýšení hladín ALT sa vyskytli u žien (2 % [11/652]), aziatov (2 % [4/165]) a osôb vo veku ≥ 65 rokov (2 % [3/187]) (pozri časti 4.8 a 5.2). Tieto neskoré zvýšenia hladín ALT sa vo všeobecnosti vyskytli v 8. týždni liečby alebo neskôr.
Pred liečbou, v 8. týždni liečby a v prípadoch, kedy je to klinicky indikované, sa majú vykonať laboratórne vyšetrenia pečene. U pacientov liečených počas 16 týždňov sa majú vykonať ďalšie laboratórne vyšetrenia pečene v 12. týždni liečby.
- Pacienti majú byť poučení, aby sa bezodkladne poradili so svojím lekárom, ak sa u nich objaví únava, slabosť, strata chuti do jedla, nauzea a vracanie, žltačka alebo zmena sfarbenia stolice.
Ak sa potvrdí, že sú hladiny ALT vyššie ako 10-násobok ULN, má sa zvážiť ukončenie liečby
ZEPATIEROM.
- Ak je zvýšenie hladiny ALT sprevádzané prejavmi alebo príznakmi zápalu pečene alebo zvýšením hladiny konjugovaného bilirubínu, alkalickej fosfatázy alebo medzinárodného normalizovaného pomeru (INR), ukončite liečbu ZEPATIEROM.
Genotypovo špecifická aktivita
Účinnosť ZEPATIERU pri genotypoch HCV 2, 3, 5 a 6 sa nepreukázala. U pacientov infikovaných týmito genotypmi sa ZEPATIER neodporúča.
Opakovaná liečba
Účinnosť ZEPATIERU u pacientov predtým liečených ZEPATIEROM alebo liečivami rovnakých skupín, ako sú liečivá ZEPATIERU (inhibítory NS5A alebo inhibítory NS3/4A iné ako telaprevir, simeprevir, boceprevir), nebola preukázaná (pozri časť 5.1).
Liekové interakcie
Súbežné podávanie ZEPATIERU a inhibítorov OATP1B je kontraindikované, pretože môže významne zvýšiť plazmatické koncentrácie grazopreviru.
Súbežné podávanie ZEPATIERU s induktormi CYP3A alebo P-gp je kontraindikované, pretože môže významne znížiť plazmatické koncentrácie elbasviru a grazopreviru a môže viesť k zníženému terapeutickému účinku ZEPATIERU (pozri časti 4.3, 4.5 a 5.2).
Súbežné užívanie ZEPATIERU a silných inhibítorov CYP3A zvyšuje koncentrácie elbasviru a grazopreviru a súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Koinfekcia HCV/HBV (vírus hepatitídy B)
Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivírusovými látkami boli hlásené prípady reaktivácie vírusu hepatitídy typu B (HBV), z ktorých niektoré mali fatálne následky. Pred začiatkom liečby sa má u všetkých pacientov vykonať skríning HBV. Pacienti so súbežne prebiehajúcou infekciou HBV/HCV majú zvýšené riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a ich liečba má byť vedená v súlade so súčasnými klinickými odporúčaniami.
Použitie u diabetických pacientov
U pacientov s cukrovkou sa môže po začatí liečby infekcie vírusom hepatitídy C (HCV) priamo pôsobiacimi antivirotikami (direct acting antiviral, DAA) zlepšiť kontrola glykémie, čo môže potenciálne viesť k symptomatickej hypoglykémii. Hladina glukózy u pacientov s cukrovkou začínajúcich liečbu DAA sa má dôkladne sledovať, najmä počas prvých troch mesiacov, a v prípade potreby sa má upraviť ich súčasná diabetická liečba. Lekár, ktorý má na starosti diabetickú liečbu pacienta, má byť informovaný o začatí liečby DAA.
Pediatrická populácia
ZEPATIER nie je určený na použitie u detí mladších ako 12 rokov.
Pomocné látky
ZEPATIER obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
ZEPATIER obsahuje 69,85 mg sodíka v tablete, čo zodpovedá 3,5 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Možnosť ovplyvnenia ZEPATIERU inými liekmi
Grazoprevir je substrátom transportérov liečiv OATP1B. Súbežné podávanie ZEPATIERU s liekmi, ktoré inhibujú transportéry OATP1B je kontraindikované, pretože to môže viesť k významnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie grazopreviru (pozri časti 4.3 a 4.4).
Elbasvir a grazoprevir sú substrátmi CYP3A a P-gp. Súbežné podávanie induktorov CYP3A alebo P-gp so ZEPATIEROM je kontraindikované, pretože to môže znížiť plazmatické koncentrácie elbasviru a grazopreviru, čo môže viesť k zníženému terapeutického účinku ZEPATIERU (pozri časti 4.3 a 4.4).
Súbežné podávanie ZEPATIERU so silnými inhibítormi CYP3A zvyšuje plazmatické koncentrácie elbasviru a grazopreviru a súbežné podávanie sa neodporúča (pozri tabuľku 2 a časť 4.4). Predpokladá sa, že súbežné podávanie ZEPATIERU s inhibítormi P-gp má minimálny vplyv na plazmatické koncentrácie ZEPATIERU.
Potenciál grazopreviru byť substrátom proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) nie je možné vylúčiť.
Možnosť ovplyvnenia iných liekov ZEPATIEROM
Elbasvir a grazoprevir sú u ľudí inhibítormi transportéra liečiv BCRP na úrovni čriev a môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie súbežne podávaných substrátov BCRP. Elbasvir nie je inhibítor CYP3A in vitro a grazoprevir je slabý inhibítor CYP3A u ľudí. Súbežné podávanie s grazoprevirom neviedlo ku klinicky významným zvýšeniam expozícií substrátom CYP3A. Pri substrátoch CYP3A sa preto pri súbežnom podávaní so ZEPATIEROM nevyžaduje žiadna úprava dávky.
Elbasvir vykazuje u ľudí minimálnu inhibíciu P-gp v čreve a nevedie ku klinicky významným zvýšeniam koncentrácií digoxínu (substrát P-gp), s 11% zvýšením plazmatickej AUC. Na základe údajov in vitro nie je grazoprevir inhibítorom P-gp. Elbasvir a grazoprevir nie sú u ľudí inhibítormi OATP1B. Na základe údajov in vitro sa nepredpokladajú klinicky významné interakcie ZEPATIERU ako inhibítora ďalších enzýmov CYP, UGT1A1, esteráz (CES1, CES2 a CatA), OAT1, OAT3 a OCT2. Na základe údajov in vitro nemožno vylúčiť možnosť inhibície BSEP grazoprevirom (GZR). Na základe údajov in vitro je nepravdepodobné, že podávanie viacnásobných dávok elbasviru alebo grazopreviru indukuje metabolizmus liekov metabolizovaných izoformami CYP.
Pacienti liečení antagonistami vitamínu K
Keďže funkcia pečene sa počas liečby ZEPATIEROM môže zmeniť, odporúča sa pozorné sledovanie hodnôt medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, international normalised ratio).
Vplyv liečby DAA na lieky metabolizované pečeňou
Slabá inhibícia CYP3A grazoprevirom môže zvýšiť hladiny substrátov CYP3A. Navyše, plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi CYP3A môžu byť znížené v dôsledku zlepšenia funkcie pečene počas liečby DAA, v súvislosti s klírensom vírusu HCV. Počas liečby môže byť preto potrebné pozorné sledovanie a prípadná úprava dávky substrátov CYP3A s úzkym terapeutickým indexom (napr. inhibítory kalcineurínu), pretože hladiny lieku sa môžu zmeniť (pozri tabuľku 2).
Interakcie medzi ZEPATIEROM a inými liekmi
V tabuľke 2 je uvedený zoznam zhodnotených alebo možných liekových interakcií. Šípka hore „↑“ alebo dole „↓“ predstavuje zmenu expozície, ktorá vyžaduje sledovanie alebo úpravu dávky daného liečiva, alebo sa súbežné podávanie neodporúča alebo je kontraindikované. Horizontálna šípka „↔“ znamená, že nedochádza ku klinicky významnej zmene expozície.
Uvedené liekové interakcie vychádzajú z výsledkov štúdií vykonaných buď so ZEPATIEROM, alebo s elbasvirom (EBR) a grazoprevirom (GZR) ako samostatnými liečivami, alebo sú predpokladanými liekovými interakciami, ktoré sa môžu objaviť pri elbasvire alebo grazoprevire. Tabuľka neobsahuje všetky informácie.
Tabuľka 2: Interakcie a odporúčania dávky pri iných liekoch
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
| LIEČIVÁ NA ZNÍŽENIE MNOŽSTVA ŽALÚDOČNEJ KYSELINY | ||
| Antagonisty receptora H2 | ||
famotidín (20 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jednorazová dávka)/ grazoprevir (100 mg jednorazová dávka) | ↔ elbasvir AUC 1,05 (0,92; 1,18) Cmax 1,11 (0,98; 1,26) C24 1,03 (0,91; 1,17) ↔ grazoprevir AUC 1,10 (0,95; 1,28) Cmax 0,89 (0,71; 1,11) C24 1,12 (0,97; 1.30) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Inhibítory protónovej pumpy | ||
pantoprazol (40 mg jedenkrát denne)/ elbasvir (50 mg jednorazová dávka)/ grazoprevir (100 mg jednorazová dávka) | ↔ elbasvir AUC 1,05 (0,93; 1,18) Cmax 1,02 (0,92; 1,14) C24 1,03 (0,92; 1,17) ↔ grazoprevir AUC 1,12 (0,96; 1,30) Cmax 1,10 (0,89; 1,37) C24 1,17 (1,02; 1,34) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Antacidá | ||
| hydroxid hlinitý alebo horečnatý; uhličitan vápenatý | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↔ elbasvir ↔ grazoprevir | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| ANTIARYTMIKÁ | ||
digoxín (0,25 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne) | ↔ digoxín AUC 1,11 (1,02; 1,22) Cmax 1,47 (1,25; 1,73) (inhibícia P-gp) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| ANTIKOAGULANCIÁ | ||
| dabigatranetexilát | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↑ dabigatran (inhibícia P-gp) | Pri súbežnom podávaní s elbasvirom sa môžu zvýšiť koncentrácie dabigatranu s možným zvýšením rizika krvácania. Odporúča sa klinické a laboratórne sledovanie. |
| antagonisty vitamínu K | Interakcia sa neskúmala. | V prípade všetkých antagonistov vitamínu K sa odporúča pozorné sledovanie INR. Dôvodom sú zmeny vo funkcii pečene počas liečby ZEPATIEROM. |
| ANTIKONVULZÍVA | ||
| karbamazepín fenytoín | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↓ elbasvir ↓ grazoprevir (indukcia CYP3A alebo P-gp) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
| ANTIMYKOTIKÁ | ||
| ketokonazol | ||
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
(400 mg p.o. jedenkrát denne)/ elbasvir (50 mg jednorazová dávka) | ↔ elbasvir AUC 1,80 (1,41; 2,29) Cmax 1,29 (1,00; 1,66) C24 1,89 (1,37; 2,60) | Súbežné podávanie sa neodporúča. |
(400 mg p.o. jedenkrát denne)/ grazoprevir (100 mg jednorazová dávka) | ↑ grazoprevir AUC 3,02 (2,42; 3,76) Cmax 1,13 (0,77; 1,67) (inhibícia CYP3A) | |
| LIEČIVÁ PROTI MYKOBAKTÉRIÁM | ||
| rifampicín | ||
(600 mg jednorazová i.v. dávka)/ elbasvir (50 mg jednorazová dávka) | ↔ elbasvir AUC 1,22 (1,06; 1,40) Cmax 1,41 (1,18; 1,68) C24 1,31 (1,12; 1,53) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
(600 mg jednorazová i.v. dávka)/ grazoprevir (200 mg jednorazová dávka) | ↑ grazoprevir AUC 10,21 (8,68; 12,00) Cmax 10,94 (8,92; 13,43) C24 1,77 (1,40; 2,24) (inhibícia OATP1B) | |
(600 mg jednorazová p.o. dávka)/ elbasvir (50 mg jednorazová dávka) | ↔ elbasvir AUC 1,17 (0,98; 1,39) Cmax 1,29 (1,06; 1,58) C24 1,21 (1,03; 1,43) | |
(600 mg jednorazová p.o. dávka)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↑ grazoprevir AUC 8,35 (7,38; 9,45) Cmax 6,52 (5,16; 8,24) C24 1,31 (1,12; 1,53) (inhibícia OATP1B) | |
(600 mg jedenkrát denne p.o.)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ grazoprevir AUC 0,93 (0,75; 1,17) Cmax 1,16 (0,82; 1,65) C24 0,10 (0,07; 0,13) (inhibícia OATP1B a indukcia CYP3A) | |
| ANTIASTMATIKÁ | ||
montelukast (10 mg jednorazová dávka)/ grazoprevir (200 mg jednorazová dávka) | ↔ montelukast AUC 1,11 (1,01; 1,20) Cmax 0,92 (0,81; 1,06) C24 1,39 (1,25; 1,56) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
| ANTAGONISTY ENDOTELÍNU | ||
| bosentán | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↓ elbasvir ↓ grazoprevir (indukcia CYP3A alebo P-gp) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
| ANTIVIROTIKÁ NA HCV | ||
sofosbuvir (400 mg jednorazová dávka sofosbuviru)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ sofosbuvir AUC 2,43 (2,12; 2,79) Cmax 2,27 (1,72; 2,99) ↔ GS-331007 AUC 1,13 (1,05; 1,21) Cmax 0,87 (0,78; 0,96) C24 1,53 (1,43; 1,63) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| RASTLINNÉ PRÍPRAVKY | ||
| ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↓ elbasvir ↓ grazoprevir (indukcia CYP3A alebo P-gp) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
| ANTIVIROTIKÁ NA HBV A HIV: NUKLEOZ(T)IDOVÉ INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY | ||
| tenofovir-dizoproxilfumarát | ||
| (300 mg jedenkrát denne)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne) | ↔ elbasvir AUC 0,93 (0,82; 1,05) Cmax 0,88 (0,77; 1,00) C24 0,92 (0,18; 1,05) ↔ tenofovir AUC 1,34 (1,23; 1,47) Cmax 1,47 (1,32; 1,63) C24 1,29 (1,18; 1,41) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
(300 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ grazoprevir AUC 0,86 (0,55; 1,12) Cmax 0,78 (0,51; 1,18) C24 0,89 (0,78; 1,01) ↔ tenofovir AUC 1,18 (1,09; 1,28) Cmax 1,14 (1,04; 1,25) C24 1,24 (1,10; 1,39) | |
(300 mg jedenkrát denne)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (100 mg jedenkrát denne) | ↔ tenofovir AUC 1,27 (1,20; 1,35) Cmax 1,14 (0,95; 1,36) C24 1,23 (1,09; 1,40) | |
| lamivudín abakavir entekavir | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↔ elbasvir ↔ grazoprevir ↔ lamivudín ↔ abakavir ↔ entekavir | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM | ||
emtricitabín (200 mg jedenkrát denne) | Interakcia sa skúmala pri elvitegravire/kobicistáte/emtricitabíne/tenofovir-dizoproxilfumaráte (kombinácia fixnej dávky). ↔ emtricitabín AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. | ||
| ANTIVIROTIKÁ NA HIV: INHIBÍTORY PROTEÁZY | ||||
| atazanavir/ritonavir | ||||
| (300 mg jedenkrát denne)/ ritonavir (100 mg jedenkrát denne)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne) | ↑ elbasvir AUC 4,76 (4,07; 5,56) Cmax 4,15 (3,46; 4,97) C24 6,45 (5,51; 7,54) (kombinácia mechanizmov vrátane inhibície CYP3A) ↔ atazanavir AUC 1,07 (0,98; 1,17) Cmax 1,02 (0,96; 1,08) C24 1,15 (1,02; 1,29) | Súbežné podávanie je kontraindikované. | ||
(300 mg jedenkrát denne)/ ritonavir (100 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↑ grazoprevir AUC 10,58 (7,78; 14,39) Cmax 6,24 (4,42; 8,81) C24 11,64 (7,96; 17,02) (kombinácia inhibície OATP1B a CYP3A) ↔ atazanavir AUC 1,43 (1,30; 1,57) Cmax 1,12 (1,01; 1,24) C24 1,23 (1,13; 2,34) | |||
| darunavir/ritonavir | ||||
| (600 mg dvakrát denne)/ ritonavir (100 mg dvakrát denne)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne) | ↔ elbasvir AUC 1,66 (1,35; 2,05) Cmax 1,67 (1,36; 2,05) C24 1,82 (1,39; 2,39) ↔ darunavir AUC 0,95 (0,86; 1,06) Cmax 0,95 (0,85; 1,05) C12 0,94 (0,85; 1,05) | Súbežné podávanie je kontraindikované. | ||
(600 mg dvakrát denne)/ ritonavir (100 mg dvakrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↑ grazoprevir AUC 7,50 (5,92; 9,51) Cmax 5,27 (4,04; 6,86) C24 8,05 (6,33; 10,24) (kombinácia inhibície OATP1B a CYP3A) ↔ darunavir AUC 1,11 (0,99; 1,24) Cmax 1,10 (0,96; 1,25) C12 1,00 (0,85; 1,18) | |||
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
| lopinavir/ritonavir | ||
| (400 mg dvakrát denne)/ ritonavir (100 mg dvakrát denne)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne) | ↑ elbasvir AUC 3,71 (3,05; 4,53) Cmax 2,87 (2,29; 3,58) C24 4,58 (3,72; 5,64) (kombinácia mechanizmov vrátane inhibície CYP3A) ↔ lopinavir AUC 1,02 (0,93; 1,13) Cmax 1,02 (0,92; 1,13) C12 1,07 (0,97; 1,18) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
| (400 mg dvakrát denne)/ ritonavir (100 mg dvakrát denne/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↑ grazoprevir AUC 12,86 (10,25; 16,13) Cmax 7,31 (5,65; 9,45) C24 21,70 (12,99; 36,25) (kombinácia inhibície OATP1B a CYP3A) ↔ lopinavir AUC 1,03 (0,96; 1,16) Cmax 0,97 (0,88; 1,08) C12 0,97 (0,81; 1,15) | |
| sachinavir/ritonavir tipranavir/ritonavir atazanavir | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↑ grazoprevir (kombinácia mechanizmov vrátane inhibície CYP3A) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
| ANTIVIROTIKÁ NA HIV: NENUKLEOZIDOVÉ INHIBÍTORY REVERZNEJ HIV TRANSKRIPTÁZY | ||
| efavirenz | ||
| (600 mg jedenkrát denne)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne) | ↓ elbasvir AUC 0,46 (0,36; 0,59) Cmax 0,55 (0,41; 0,73) C24 0,41 (0,28; 0,59) (indukcia CYP3A alebo P-gp) ↔ efavirenz AUC 0,82 (0,78; 0,86) Cmax 0,74 (0,67; 0,82) C24 0,91 (0,87; 0,96) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
(600 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↓ grazoprevir AUC 0,17 (0,13; 0,24) Cmax 0,13 (0,09; 0,19) C24 0,31 (0,25; 0,38) (indukcia CYP3A alebo P-gp) ↔ efavirenz AUC 1,00 (0,96; 1,05) Cmax 1,03 (0,99; 1,08) C24 0,93 (0,88; 0,98) | |
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
| etravirín | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↓ elbasvir ↓ grazoprevir (indukcia CYP3A alebo P-gp) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
rilpivirín (25 mg jedenkrát denne)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ elbasvir AUC 1,07 (1,00; 1,15) Cmax 1,07 (0,99; 1,16) C24 1,04 (0,98; 1,11) ↔ grazoprevir AUC 0,98 (0,89; 1,07) Cmax 0,97 (0,83; 1,14) C24 1,00 (0,93; 1,07) ↔ rilpivirín AUC 1,13 (1,07; 1,20) Cmax 1,07 (0,97; 1,17) C24 1,16 (1,09; 1,23) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| ANTIVIROTIKÁ NA HIV: INHIBÍTORY SCHOPNOSTI INTEGRÁZY TRANSFEROVAŤ VLÁKNA | ||
dolutegravir (50 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ elbasvir AUC 0,98 (0,93; 1,04) Cmax 0,97 (0,89; 1,05) C24 0,98 (0,93; 1,03) ↔ grazoprevir AUC 0,81 (0,67; 0,97) Cmax 0,64 (0,44; 0,93) C24 0,86 (0,79; 0,93) ↔ dolutegravir AUC 1,16 (1,00; 1,34) Cmax 1,22 (1,05; 1,40) C24 1,14 (0,95; 1,36) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| raltegravir | ||
(400 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jednorazová dávka) | ↔ elbasvir AUC 0,81 (0,57; 1,17) Cmax 0,89 (0,61; 1,29) C24 0,80 (0,55; 1,16) ↔ raltegravir AUC 1,02 (0,81; 1,27) Cmax 1,09 (0,83; 1,44) C12 0,99 (0,80; 1,22) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
(400 mg dvakrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ grazoprevir AUC 0,89 (0,72; 1,09) Cmax 0,85 (0,62; 1,16) C24 0,90 (0,82; 0,99) ↔ raltegravir AUC 1,43 (0,89; 2,30) Cmax 1,46 (0,78; 2,73) C12 1,47 (1,08; 2,00) | |
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
| ANTIVIROTIKÁ NA HIV: INÉ | ||
| elvitegravir/kobicistát/emtricitabín/tenofovir-dizoproxilfumarát (kombinácia fixnej dávky) | ||
elvitegravir (150 mg jedenkrát denne)/ kobicistát (150 mg jedenkrát denne)/ emtricitabín (200 mg jedenkrát denne)/ tenofovir- dizoproxilfumarát (300 mg jedenkrát denne)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (100 mg jedenkrát denne) | ↑ elbasvir AUC 2,18 (2,02; 2,35) Cmax 1,91 (1,77; 2,05) C24 2,38 (2,19; 2,60) (inhibícia CYP3A a OATP1B) ↑ grazoprevir AUC 5,36,18 (4,48; 6,43) Cmax 4,59 (3,70; 5,69) C24 2,78 (2,48; 3,11) (inhibícia CYP3A a OATP1B) ↔ elvitegravir AUC 1,10 (1,00; 1,21) Cmax 1,02 (0,93; 1,11) C24 1,31 (1,11; 1,55) ↔ kobicistát AUC 1,49 (1,42; 1,57) Cmax 1,39 (1,29; 1,50) ↔ emtricitabín AUC 1,07 (1,03; 1,10) Cmax 0,96 (0,90; 1,02) C24 1,19 (1,13; 1,25) ↔ tenofovir AUC 1,18 (1,13; 1,24) Cmax 1,25 (1,14; 1,37) C24 1,20 (1,15; 1,26) | Súbežné podávanie so ZEPATIEROM je kontraindikované. |
| INHIBÍTORY HMG-CoA REDUKTÁZY | ||
| atorvastatín | ||
(20 mg jednorazová dávka)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↑ atorvastatín AUC 3,00 (2,42; 3,72) Cmax 5,66 (3,39; 9,45) (primárne z dôvodu inhibície intestinálneho BCRP) ↔ grazoprevir AUC 1,26 (0,97; 1,64) Cmax 1,26 (0,83; 1,90) C24 1,11 (1,00; 1,23) | Pri súbežnom podávaní so ZEPATIEROM nemá dávka atorvastatínu prekročiť dennú dávku 20 mg. |
(10 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↑ atorvastatín AUC 1,94 (1,63; 2,33) Cmax 4,34 (3,10; 6,07) C24 0,21 (0,17; 0,26) | |
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
| rosuvastatín | ||
(10 mg jednorazová dávka)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↑ rosuvastatín AUC 1,59 (1,33; 1,89) Cmax 4,25 (3,25; 5,56) C24 0,80 (0,70; 0,91) (inhibícia intestinálneho BCRP) ↔ grazoprevir AUC 1,16 (0,94; 1,44) Cmax 1,13 (0,77; 1,65) C24 0,93 (0,84; 1,03) | Pri súbežnom podávaní so ZEPATIEROM nemá dávka rosuvastatínu prekročiť dennú dávku 10 mg. |
(10 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↑ rosuvastatín AUC 2,26 (1,89; 2,69) Cmax 5,49 (4,29; 7,04) C24 0,98 (0,84; 1,13) (inhibícia intestinálneho BCRP) ↔ elbasvir AUC 1,09 (0,98; 1,21) Cmax 1,11 (0,99; 1,26) C24 0,96 (0,86; 1,08) ↔ grazoprevir AUC 1,01 (0,79; 1,28) Cmax 0,97 (0,63; 1,50) C24 0,95 (0,87; 1,04) | |
| fluvastatín lovastatín simvastatín | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↑ fluvastatín (primárne z dôvodu inhibície intestinálneho BCRP) ↑ lovastatín (inhibícia CYP3A) ↑ simvastatín (primárne z dôvodu inhibície intestinálneho BCRP a inhibície CYP3A) | Pri súbežnom podávaní so ZEPATIEROM nemá dávka fluvastatínu, lovastatínu alebo simvastatínu prekročiť dennú dávku 20 mg. |
pitavastatín (1 mg jednorazová dávka)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ pitavastatín AUC 1,11 (0,91; 1,34) Cmax 1,27 (1,07; 1,52) ↔ grazoprevir AUC 0,81 (0,70; 0,95) Cmax 0,72 (0,57; 0,92) C24 0,91 (0,82; 1,01) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
pravastatín (40 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ pravastatín AUC 1,33 (1,09; 1,64) Cmax 1,28 (1,05; 1,55) ↔ elbasvir AUC 0,98 (0,93; 1,02) Cmax 0,97 (0,89; 1,05) C24 0,97 (0,92; 1,02) ↔ grazoprevir AUC 1,24 (1,00; 1,53) Cmax 1,42 (1,00; 2,03) C24 1,07 (0,99; 1,16) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| IMUNOSUPRESÍVA | ||
cyklosporín (400 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ elbasvir AUC 1,98 (1,84; 2,13) Cmax 1,95 (1,84; 2,07) C24 2,21 (1,98; 2,47) ↑ grazoprevir AUC 15,21 (12,83; 18,04) Cmax 17,00 (12,94; 22,34) C24 3,39 (2,82; 4,09) (sčasti z dôvodu inhibície OATP1B a CYP3A) ↔ cyklosporín AUC 0,96 (0,90; 1,02) Cmax 0,90 (0,85; 0,97) C12 1,00 (0,92; 1,08) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
mykofenolát mofetil (1 000 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ elbasvir AUC 1,07 (1,00; 1,14) Cmax 1,07 (0,98; 1,16) C24 1,05 (0,97; 1,14) ↔ grazoprevir AUC 0,74 (0,60; 0,92) Cmax 0,58 (0,42; 0,82) C24 0,97 (0,89; 1,06) ↔ kyselina mykofenolová AUC 0,95 (0,87; 1,03) Cmax 0,85 (0,67; 1,07) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
prednizón (40 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ elbasvir AUC 1,17 (1,11; 1,24) Cmax 1,25 (1,16; 1,35) C24 1,04 (0,97; 1,12) ↔ grazoprevir AUC 1,09 (0,95; 1,25) Cmax 1,34 (1,10; 1,62) C24 0,93 (0,87; 1,00) ↔ prednizón AUC 1,08 (1,00; 1,17) Cmax 1,05 (1,00; 1,10) ↔ prednizolón AUC 1,08 (1,01; 1,16) Cmax 1,04 (0,99; 1,09) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
takrolimus (2 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ elbasvir AUC 0,97 (0,90; 1,06) Cmax 0,99 (0,88; 1,10) C24 0,92 (0,83; 1,02) ↔ grazoprevir AUC 1,12 (0,97; 1,30) Cmax 1,07 (0,83; 1,37) C24 0,94 (0,87; 1,02) ↑ takrolimus AUC 1,43 (1,24; 1,64) Cmax 0,60 (0,52; 0,69) C12 1,70 (1,49; 1,94) (inhibícia CYP3A) | Po začatí súbežného podávania sa odporúča časté sledovanie koncentrácií takrolimu v plnej krvi, zmien vo funkcii obličiek a nežiaducich udalostí súvisiacich s takrolimom. Počas liečby môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadná úprava dávky takrolimu, pretože hladiny takrolimu sa môžu znížiť v súvislosti s klírensom vírusu HCV. |
| INHIBÍTORY KINÁZY | ||
| sunitinib | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↑ sunitinib (pravdepodobne z dôvodu inhibície intestinálneho BCRP) | Súbežné podávanie ZEPATIERU so sunitinibom môže zvýšiť koncentrácie sunitinibu, čo môže viesť k zvýšenému riziku nežiaducich udalostí súvisiacich so sunitinibom. Používajte opatrne; môže byť potrebná úprava dávky sunitinibu. |
| SUBSTITUČNÁ LIEČBA OPIOIDMI | ||
| buprenorfín/naloxón | ||
(8 mg/2 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jednorazová dávka) | ↔ elbasvir AUC 1,22 (0,98; 1,52) Cmax 1,13 (0,87; 1,46) C24 1,22 (0,99; 1,51) ↔ buprenorfín AUC 0,98 (0,89; 1,08) Cmax 0,94 (0,82; 1,08) C24 0,98 (0,88; 1,09) ↔ naloxón AUC 0,88 (0,76; 1,02) Cmax 0,85 (0,66; 1,09) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
(8 – 24 mg/2 –6 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ grazoprevir AUC 0,80 (0,53; 1,22) Cmax 0,76 (0,40; 1,44) C24 0,69 (0,54; 0,88) ↔ buprenorfín AUC 0,98 (0,81; 1,19) Cmax 0,90 (0,76; 1,07) | |
| metadón | ||
| (20 – 120 mg jedenkrát denne)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne) | ↔ R-metadón AUC 1,03 (0,92; 1,15) Cmax 1,07 (0,95; 1,20) C24 1,10 (0,96; 1,26) ↔ S-metadón AUC 1,09 (0,94; 1,26) Cmax 1,09 (0,95; 1,25) C24 1,20 (0,98; 1,47) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
(20 – 150 mg jedenkrát denne)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ R-metadón AUC 1,09 (1,02; 1,17) Cmax 1,03 (0,96; 1,11) ↔ S-metadón AUC 1,23 (1,12; 1,35) Cmax 1,15 (1,07; 1,25) | |
| PERORÁLNE KONTRACEPTÍVA | ||
| etinylestradiol (EE) / levonorgestrel (LNG) | ||
(0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jedenkrát denne) | ↔ EE AUC 1,01 (0,97; 1,05) Cmax 1,10 (1,05; 1,16) ↔ LNG AUC 1,14 (1,04; 1,24) Cmax 1,02 (0,95; 1,08) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
0,03 mg EE/ 0,15 mg LNG jednorazová dávka)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ EE AUC 1,10 (1,05; 1,14) Cmax 1,05 (0,98; 1,12) ↔ LNG AUC 1,23 (1,15; 1,32) Cmax 0,93 (0,84; 1,03) | |
| VIAZAČE FOSFÁTOV | ||
Octan vápenatý (2 668 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jednorazová dávka)/ grazoprevir (100 mg jednorazová dávka) | ↔ elbasvir AUC 0,92 (0,75; 1,14) Cmax 0,86 (0,71; 1,04) C24 0,87 (0,70; 1,09) ↔ grazoprevir AUC 0,79 (0,68; 0,91) Cmax 0,57 (0,40; 0,83) C24 0,77 (0,61; 0,99) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Liek podľa terapeutických oblastí | Účinky na hladiny lieku. Pomer priemerov (90% interval spoľahlivosti) pre AUC, Cmax, C12 alebo C24 (pravdepodobný mechanizmus interakcie) | Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania so ZEPATIEROM |
sevelamer karbonát (2 400 mg jednorazová dávka)/ elbasvir (50 mg jednorazová dávka)/ grazoprevir (100 mg jednorazová dávka) | ↔ elbasvir AUC 1,13 (0,94; 1,37) Cmax 1,07 (0,88; 1,29) C24 1,22 (1,02; 1,45) ↔ grazoprevir AUC 0,82 (0,68; 0,99) Cmax 0,53 (0,37; 0,76) C24 0,84 (0,71; 0,99) | |
| SEDATÍVA | ||
midazolam (2 mg jednorazová dávka)/ grazoprevir (200 mg jedenkrát denne) | ↔ midazolam AUC 1,34 (1,29; 1,39) Cmax 1,15 (1,01; 1,31) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| PSYCHOSTIMULANCIÁ | ||
| modafinil | Interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa: ↓ elbasvir ↓ grazoprevir (indukcia CYP3A alebo P-gp) | Súbežné podávanie je kontraindikované. |
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ak sa ZEPATIER podáva súbežne s ribavirínom, informácie pre ribavirín týkajúce sa antikoncepcie, tehotenských testov, gravidity, dojčenia a fertility platia aj pre tento kombinovaný režim (ďalšie informácie si prečítajte v súhrne charakteristických vlastností súbežne podávaného lieku).
Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia u mužov a žien
Ak sa ZEPATIER používa v kombinácii s ribavirínom, ženy vo fertilnom veku alebo ich partneri mužského pohlavia musia počas liečby a počas obdobia po ukončení liečby používať účinnú formu antikoncepcie.
Gravidita
Neexistujú žiadne dostatočné a dobre kontrolované štúdie so ZEPATIEROM u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. Pretože na základe reprodukčných štúdií na zvieratách sa nedá vždy predpovedať odpoveď u ľudí, ZEPATIER sa má používať len v prípade, ak možný prínos preváži možné riziko pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa elbasvir alebo grazoprevir a ich metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie elbasviru a grazopreviru do mlieka. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu ZEPATIEROM sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
U ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa účinku elbasviru a grazopreviru na fertilitu. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé účinky elbasviru alebo grazopreviru na fertilitu pri expozíciách elbasviru a grazopreviru vyšších, ako je expozícia pri odporúčanej klinickej dávke u ľudí (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nie je pravdepodobné že ZEPATIER (podávaný osamote alebo v kombinácii s ribavirínom) má vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť informovaní, že počas liečby ZEPATIEROM sa hlásila únava (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť ZEPATIERU sa hodnotila v 3 placebom kontrolovaných a 7 nekontrolovaných klinických štúdiách fázy 2 a 3 u približne 2 000 osôb s chronickou infekciou hepatitídy C s kompenzovaným ochorením pečene (s cirhózou alebo bez nej).
Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických štúdiách (viac ako 10 %) boli únava a bolesť hlavy. Závažné nežiaduce reakcie (bolesť brucha, prechodný ischemický záchvat a anémia) sa objavili u menej ako 1 % osôb liečených ZEPATIEROM s ribavirínom alebo bez neho. Menej ako 1 % osôb liečených ZEPATIEROM s ribavirínom alebo bez neho natrvalo ukončilo liečbu z dôvodu nežiaducich reakcií. Frekvencia výskytu závažných nežiaducich reakcií a ukončení liečby pre nežiaduce reakcie u osôb s kompenzovanou cirhózou bola porovnateľná s tou, ktorá sa pozorovala u osôb bez cirhózy.
V štúdii elbasvir/grazoprevir s ribavirínom boli najčastejšie nežiaduce reakcie na kombinovanú liečbu elbasvir/grazoprevir + ribavirín konzistentné so známym bezpečnostným profilom ribavirínu.
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
U pacientov užívajúcich ZEPATIER bez ribavirínu počas 12 týždňov sa zistili nasledujúce nežiaduce reakcie. Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie zistené pri ZEPATIERI*
| Frekvencia | Nežiaduce reakcie | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Časté | znížená chuť do jedla | ||
| Psychické poruchy: | |||
| Časté | nespavosť, úzkosť, depresia | ||
| Poruchy nervového systému: | |||
| Veľmi časté | bolesť hlavy | ||
| Časté | závrat | ||
| Poruchy gastrointestinálneho traktu: | |||
| Časté | nauzea, hnačka, zápcha, bolesť v hornej časti brucha, bolesť brucha, sucho v ústach, vracanie | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva: | |||
| Časté | pruritus, alopécia | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: | |||
| Časté | artralgia, myalgia | ||
| Frekvencia | Nežiaduce reakcie | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | ||
| Veľmi časté | únava | |
| Časté | asténia, podráždenosť | |
*Na základe združených údajov od pacientov liečených ZEPATIEROM počas 12 týždňov bez ribavirínu.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Laboratórne abnormality
Zmeny vo vybraných laboratórnych parametroch sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Vybrané laboratórne abnormality získané počas liečby
| Laboratórne parametre | ZEPATIER* N = 834 n (%) |
| ALT (IU/l) | |
| 5,1 - 10,0 × ULN† (3. stupeň) | 6 (0,7 %) |
| > 10,0 × ULN (4. stupeň) | 6 (0,7 %) |
| Celkový bilirubín (mg/dl) | |
| 2,6 - 5,0 × ULN (3. stupeň) | 3 (0,4 %) |
| > 5,0 × ULN (4. stupeň) | 0 |
*Na základe združených údajov od pacientov liečených ZEPATIEROM počas 12 týždňov bez ribavirínu. †ULN: Horná hranica normálu podľa skúšajúceho laboratória.
Neskoré zvýšenia hladiny ALT v sére
Počas klinických štúdií so ZEPATIEROM s ribavirínom alebo bez neho sa bez ohľadu na dĺžku trvania liečby u < 1 % (13/1 690) osôb zvýšili hladiny ALT z normálnych hladín na viac ako 5-násobok ULN, zvyčajne v 8. týždni liečby alebo po ňom (priemerný čas nástupu 10 týždňov, rozmedzie 6 – 12 týždňov). Tieto neskoré zvýšenia hladiny ALT boli zvyčajne asymptomatické. Väčšina neskorých zvýšení hladiny ALT sa upravila pri prebiehajúcej liečbe ZEPATIEROM alebo po dokončení liečby (pozri časť 4.4). Frekvencia výskytu neskorých zvýšení hladiny ALT bola vyššia u osôb s vyššou plazmatickou koncentráciou grazopreviru (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2). Výskyt neskorých zvýšení hladiny ALT nebol ovplyvnený dĺžkou trvania liečby. Cirhóza nebola rizikovým faktorom pre neskoré zvýšenia hladiny ALT. U menej ako 1 % osôb liečených ZEPATIEROM s ribavirínom alebo bez neho sa počas liečby zvýšili hladiny ALT na > 2,5 – 5-násobok ULN; žiadna liečba sa neukončila z dôvodu tohto zvýšenia hladín ALT.
Pediatrická populácia
Hodnotenie bezpečnosti ZEPATIERU u pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších je založené na údajoch z otvorenej klinickej štúdie fázy 2b, ktorá zahŕňala 22 pacientov, ktorí boli liečení ZEPATIEROM počas 12 týždňov. Pozorované nežiaduce reakcie boli konzistentné s tými pozorovanými v klinických štúdiách ZEPATIERU u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
S predávkovaním ZEPATIEROM u ľudí sú obmedzené skúsenosti. Najvyššia dávka elbasviru bola 200 mg jedenkrát denne počas 10 dní a jednorazová dávka 800 mg. Najvyššia dávka grazopreviru bola 1 000 mg jedenkrát denne počas 10 dní a jednorazová dávka 1 600 mg. V týchto štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi boli frekvencia výskytu a závažnosť nežiaducich reakcií podobné tým, ktoré sa hlásili v skupinách s placebom.
V prípade predávkovania sa odporúča, aby sa u pacienta sledovali akékoľvek prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a aby sa začalo s primeranou symptomatickou liečbou.
Elbasvir ani grazoprevir sa neodstraňujú hemodialýzou. Nepredpokladá sa, že sa elbasvir a grazoprevir odstránia peritoneálnou dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, priamo účinkujúce antivirotiká, antivirotiká na liečbu hepatitídy C, ATC kód: J05AP54.
Mechanizmus účinku
ZEPATIER obsahuje kombináciu dvoch priamo účinkujúcich antivirotík s odlišnými mechanizmami účinku a neprekrývajúcimi sa profilmi rezistencie voči cieľovému HCV vo viacerých krokoch životného cyklu vírusu.
Elbasvir je inhibítor HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu vírusovej RNA a tvorbu viriónu.
Grazoprevir je inhibítor HCV NS3/4A proteázy, ktorá je potrebná na proteolytické štiepenie polyproteínu kódovaného HCV (na dozreté formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je nevyhnutná pre replikáciu vírusu. V biochemickej analýze grazoprevir inhiboval proteolytickú aktivitu rekombinantných enzýmov proteázy NS3/4A z HCV genotypu 1a, 1b, 3 a 4a s hodnotami IC50 v rozmedzí od 4 do 690 pM.
Protivírusová aktivita
Hodnoty EC50 elbasviru a grazopreviru proti replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5A alebo NS3 z referenčných sekvencií a klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Aktivity elbasviru a grazopreviru v referenčných sekvenciách GT 1a, GT 1b a GT 4 a klinických izolátoch v bunkách s replikónom
| Elbasvir | Grazoprevir | |
| Referenčné sekvencie | EC50 nM | |
| GT 1a (H77) | 0,004 | 0,4 |
| GT 1b (con 1) | 0,003 | 0,5 |
| GT 4 (ED43) | 0,0003 | 0,3 |
| Klinické izoláty | Medián EC50 (rozsah) nM | |
| GT 1a | 0,005 (0,003 – 0,009)a | 0,8 (0,4 – 5,1)d |
| GT 1b | 0,009 (0,005 – 0,01)b | 0,3 (0,2 – 5,9)e |
| GT 4 | 0,0007 (0,0002 – 34)c | 0,2 (0,11 – 0,33)a |
| Počet testovaných izolátov: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 | ||
Rezistencia
V bunkovej kultúre
V bunkovej kultúre pre genotypy 1a, 1b a 4 sa izolovali replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči elbasviru a grazopreviru.
Pri elbasvire bola jeho protivírusová aktivita v replikónoch HCV genotypu 1a znížená samostatnými substitúciami Q30D/E/H/R, L31M/V a Y93C/H/N v NS5A 6- až 2 000-násobne. V replikónoch genotypu 1b sa samostatnými substitúciami L31F a Y93H v NS5A znížila protivírusová aktivita elbasviru 17-násobne. V replikónoch genotypu 4 sa samostatnými substitúciami L30S, M31V a Y93H v NS5A znížila protivírusová aktivita elbasviru 3- až 23-násobne. Pri HCV genotype 1a, 1b alebo 4 sa kombináciami substitúcií spojených s rezistenciou voči elbasviru vo všeobecnosti ďalej znižovala protivírusová aktivita elbasviru.
Pri grazoprevire bola jeho protivírusová aktivita v replikónoch HCV genotypu 1a znížená samostatnými substitúciami D168A/E/G/S/V v NS3 2- až 81-násobne. V replikónoch genotypu 1b sa samostatnými substitúciami F43S, A156S/T/V a D168A/G/V v NS3 znížila protivírusová aktivita grazopreviru 3- až 375-násobne. V replikónoch genotypu 4 sa samostatnými substitúciami D168A/V v NS3 znížila protivírusová aktivita grazopreviru 110- až 320-násobne. Pri replikónoch HCV genotypu 1a, 1b alebo 4 sa kombináciami substitúcií spojených s rezistenciou voči grazopreviru vo všeobecnosti ďalej znižovala protivírusová aktivita grazopreviru.
V klinických štúdiách
V združenej analýze osôb liečených režimami obsahujúcimi elbasvir/grazoprevir alebo elbasvir + grazoprevir s ribavirínom alebo bez neho v klinických štúdiách fázy 2 a 3 sa analýzy rezistencie vykonali u 50 osôb, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu a u ktorých boli k dispozícii údaje týkajúce sa sekvencií (6 s virologickým zlyhaním počas liečby, 44 s relapsom po ukončení liečby).
Substitúcie získané počas liečby pozorované v populáciách vírusu týchto osôb na základe genotypov sú uvedené v tabuľke 6. Substitúcie získané počas liečby sa zistili v obidvoch cieľových miestach liečiv na HCV u 23/37 (62 %) osôb s genotypom 1a, u 1/8 (13 %) osôb s genotypom 1b a u 2/5 (40 %) osôb s genotypom 4.
Tabuľka 6: Substitúcie aminokyselín získané počas liečby v združenej analýze režimov ZEPATIERU s ribavirínom a bez neho v klinických štúdiách fázy 2 a 3
| Cieľ | Získané substitúcie aminokyselín | Genotyp 1a N = 37 % (n) | Genotyp 1b N = 8 % (n) | Genotyp 4 N = 5 % (n) |
| NS5A | Ktorákoľvek z nasledujúcich substitúcií v NS5A: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D, Y93H/N/S | 81 % (30) | 88 % (7) | 100 % (5) |
| M/L28A/G/T/S | 19 % (7) | 13 % (1) | 60 % (3) | |
| Q30H/K/Y | 14 % (5) | -- | -- | |
| Q30R | 46 % (17) | -- | -- | |
| L/M31M/F/I/V† | 11 % (4) | 25 % (2) | 40 % (2) | |
| H/P58D‡ | 5 % (3) | -- | 20 % (1) | |
| Y93H/N/S | 14 % (5) | 63 % (5) | 20 % (1) | |
| NS3 | Ktorákoľvek z nasledujúcich substitúcií v NS3: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I | 78 % (29) | 25 % (2) | 40 % (2) |
| V36L/M | 11 % (4) | -- | -- | |
| Y56F/H | 14 % (5) | 13 % (1) | -- | |
| V107I | 3 % (1) | 13 % (1) | -- |
| Cieľ | Získané substitúcie aminokyselín | Genotyp 1a N = 37 % (n) | Genotyp 1b N = 8 % (n) | Genotyp 4 N = 5 % (n) |
| R155I/K | 5 % (2) | -- | -- | |
| A156T | 27 % (10) | 13 % (1) | 20 % (1) | |
| A156G/V/M | 8 % (3) | -- | 60 % (3) | |
| V158A | 5 % (2) | -- | -- | |
| D168A | 35 % (13) | -- | 20 % (1) | |
| D168C/E/G/N/V/Y | 14 % (5) | -- | 20 % (1) | |
| V170I | -- | -- | 20 % (1) |
*Referenčné sekvencie pre NS5A na 28. aminokyseline sú M (genotyp 1a) a L (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d). †Referenčné sekvencie pre NS5A na 31. aminokyseline sú L (genotyp 1a a genotyp 1b) a M (genotyp 4a a 4d). ‡Referenčné sekvencie pre NS5A na 58. aminokyseline sú H (genotyp 1a) a P (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d).
Skrížená rezistencia
Elbasvir je účinný in vitro proti substitúciám M28V a Q30L v NS5A genotypu 1a, substitúciám L28M/V, R30Q, L31V, Y93C v NS5A genotypu 1b a substitúcii M31V v NS5A genotypu 4, ktoré spôsobujú rezistenciu voči ostatným inhibítorom NS5A. Vo všeobecnosti môžu ostatné substitúcie v NS5A spôsobujúce rezistenciu voči inhibítorom NS5A tiež spôsobiť rezistenciu voči elbasviru. Substitúcie v NS5A spôsobujúce rezistenciu voči elbasviru môžu znížiť protivírusovú aktivitu ostatných inhibítorov NS5A.
Grazoprevir je účinný in vitro proti nasledujúcim substitúciám v NS3 genotypu 1a, ktoré spôsobujú rezistenciu voči ostatným inhibítorom proteázy NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir je účinný in vitro proti nasledujúcim substitúciám v NS3 genotypu 1b, ktoré spôsobujú rezistenciu voči ostatným inhibítorom proteázy NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Niektoré substitúcie A156 a D168 v NS3 spôsobujú zníženú protivírusovú aktivitu grazopreviru ako aj ostatných inhibítorov proteázy NS3/4A.
Substitúcie spojené s rezistenciou voči inhibítorom NS5B neovplyvňujú aktivitu elbasviru alebo grazopreviru.
Pretrvávanie substitúcií spojených s rezistenciou
Pretrvávanie substitúcií aminokyselín v NS5A získaných počas liečby elbasvirom a substitúcií aminokyselín v NS3 získaných počas liečby grazoprevirom sa hodnotilo s použitím sekvenovania populácie (alebo Sanger) v štúdiách fázy 2 a 3 u osôb infikovaných genotypom 1, u ktorých na cieľovom mieste pre liečivo na víruse došlo počas liečby k substitúcii spojenej s rezistenciou a u ktorých boli k dispozícii údaje počas minimálne 24 týždňov po ukončení liečby.
Vírusové populácie so substitúciami v NS5A spojenými s rezistenciou získanými počas liečby zvyčajne pretrvávali dlhšie ako substitúcie v NS3 spojené s rezistenciou. Medzi osobami infikovanými genotypom 1a substitúcie v NS5A spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 95 % (35/37) osôb počas kontroly v 12. týždni a u 100 % (9/9) osôb počas kontroly v 24. týždni. Medzi osobami infikovanými genotypom 1b substitúcie v NS5A spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 100 % (7/7) osôb počas kontroly v 12. týždni a u 100 % (3/3) osôb počas kontroly v 24. týždni.
Medzi osobami infikovanými genotypom 1a substitúcie v NS3 spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 31 % (4/13) osôb počas kontroly v 24. týždni. Medzi osobami infikovanými genotypom 1b substitúcie v NS3 spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 50 % (1/2) osôb počas kontroly v 24. týždni.
Z dôvodu obmedzeného počtu osôb infikovaných genotypom 4 so substitúciami v NS5A a NS3 spojenými s rezistenciou získanými počas liečby nie je pri tomto genotype možné určiť tendenciu pretrvávania substitúcií získaných počas liečby.
Dlhodobý klinický vplyv vzniku alebo pretrvávania vírusu obsahujúceho substitúcie spojené s rezistenciou voči ZEPATIERU nie je známy.
Vplyv východiskového polymorfizmu HCV na odpoveď na liečbu
V združených analýzach osôb, ktoré dosiahli SVR12 alebo splnili kritérium virologického zlyhania sa hodnotili prevalencia a vplyv polymorfizmov NS5A (vrátane M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N) a polymorfizmov NS3 (substitúcie v polohách 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 a 175), ktoré vyvolali viac ako 5-násobné zníženie protivírusovej aktivity elbasviru, resp. grazopreviru in vitro. Pozorované rozdiely v odpovediach na liečbu podľa liečebného režimu v špecifických populáciách pacientov s prítomnými alebo chýbajúcimi východiskovými polymorfizmami NS5A alebo NS3 sú zhrnuté v tabuľke 7.
Tabuľka 7: SVR u osôb infikovaných GT 1a, GT 1b alebo predtým liečených osôb infikovaných GT 4 s východiskovými polymorfizmami NS5A alebo NS3
| SVR12 podľa liečebného režimu | ||||
| ZEPATIER, 12 týždňov | ZEPATIER + RBV, 16 týždňov | |||
| Populácia pacientov | Osoby bez východiskových polymorfizmov NS5A,* % (n/N) | Osoby s východiskovými polymorfizmami NS5A,* % (n/N) | Osoby bez východiskových polymorfizmov NS5A,* % (n/N) | Osoby s východiskovými polymorfizmami NS5A,* % (n/N) |
| GT 1a† | 97 % (464/476) | 53 % (16/30) | 100 % (51/51) | 100 % (4/4) |
| GT 1b‡ | 99 % (259/260) | 92 % (36/39) | ||
Osoby bez východiskových polymorfizmov NS3,¶ % (n/N) | Osoby s východiskovými polymorfizmami NS3,¶ % (n/N) | |||
| GT 4 (predtým liečení pacienti)♯ | 86 % (25/29) | 100 % (7/7) | ||
*Polymorfizmy NS5A (spôsobujúce > 5-násobné zníženie účinnosti elbasviru) zahŕňali M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N. †Celková prevalencia osôb infikovaných GT 1a s východiskovými polymorfizmami NS5A v združených analýzach bola 7 % (55/825). ‡Celková prevalencia osôb infikovaných GT 1b s východiskovými polymorfizmami NS5A v združených analýzach bola 14 % (74/540). ¶Za NS3 polymorfizmy sa považovali akékoľvek substitúcie aminokyselín v polohách 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 a 175. ♯Celková prevalencia osôb infikovaných GT 4 s východiskovými polymorfizmami NS3 v združených analýzach bola 19 % (7/36). | ||||
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť elbasviru/grazopreviru (podávaných súbežne ako kombinácia fixnej dávky; EBR/GZR) alebo elbasviru + grazopreviru (podávaných súbežne ako samostatné liečivá; EBR + GZR) sa hodnotili v 8 klinických štúdiách u dospelých a v 1 klinickej štúdii u pediatrických pacientov u približne 2 000 osôb (pozri tabuľku 8).
Tabuľka 8: Štúdie vykonané so ZEPATIEROM
| Štúdia | Populácia | Liečebné skupiny štúdie a trvanie (počet liečených osôb) | Ďalšie podrobnosti o štúdii |
C-EDGE TN (dvojito zaslepená štúdia) | GT 1, 4, 6; TN s cirhózou alebo bez nej |
| Placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej boli osoby randomizované v pomere 3:1 na: EBR/GZR počas 12 týždňov (skupina s okamžitou liečbou [ITG]) alebo placebo počas 12 týždňov nasledované odslepenou liečbou EBR/GZR počas 12 týždňov (skupina s oddialenou liečbou [DTG]). |
C-EDGE COINFECTION (otvorená štúdia) | GT 1, 4, 6; TN s cirhózou alebo bez nej; koinfekcia HCV/HIV-1 |
| |
C-SURFER (dvojito zaslepená štúdia) | GT 1; TN alebo TE s cirhózou alebo bez nej; chronické ochorenie obličiek (CKD) |
| Placebom kontrolovaná štúdia u osôb s CKD v 4. štádiu (eGFR 15 - 29 ml/min/1,73 m2) alebo v 5. štádiu (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) vrátane osôb na hemodialýze. Osoby boli randomizované v pomere 1:1 do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: EBR + GZR počas 12 týždňov (ITG) alebo placebo počas 12 týždňov nasledované odslepenou liečbou EBR/GZR počas 12 týždňov (DTG). Navyše, 11 osôb dostávalo odslepenú liečbu EBR + GZR počas 12 týždňov (rameno intenzívnej FK). |
C-WORTHY (otvorená štúdia) | GT 1, 3; TN s cirhózou alebo bez nej; TE s nulovou odpoveďou s cirhózou alebo bez nej; TN s koinfekciou HCV/HIV-1 bez cirhózy |
| Štúdia s viacerými ramenami a štádiami. Osoby s infekciou GT 1b bez cirhózy boli randomizované v pomere 1:1 na EBR + GZR s RBV alebo bez neho počas 8 týždňov. TN osoby s infekciou GT 3 bez cirhózy boli randomizované na EBR + GZR s RBV počas 12 alebo 18 týždňov. TN osoby s infekciou GT 1 s cirhózou alebo bez nej (s koinfekciou HCV/HIV-1 alebo bez nej) alebo osoby s nulovou odpoveďou na peg-IFN + RBV boli randomizované na EBR + GZR s RBV alebo bez neho počas 8, 12 alebo 18 týždňov. |
| C-SCAPE (otvorená štúdia) | GT 4, 6; TN bez cirhózy |
| Osoby boli randomizované v pomere 1:1 do ramien štúdie. |
| Štúdia | Populácia | Liečebné skupiny štúdie a trvanie (počet liečených osôb) | Ďalšie podrobnosti o štúdii |
| C-EDGE TE (otvorená štúdia) | GT 1, 4, 6; TE s cirhózou alebo bez nej; a s koinfekciou HCV/HIV-1 alebo bez nej |
| Osoby boli randomizované v pomere 1:1 do ramien štúdie. |
C-SALVAGE (otvorená štúdia) | GT 1; TE s režimom s inhibítorom proteázy HCV‡ s cirhózou alebo bez nej |
| Osoby, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba boceprevirom, simeprevirom alebo telaprevirom v kombinácii s peg-IFN + RBV dostávali EBR + GZR s RBV počas 12 týždňov. |
| C-EDGE COSTAR (dvojito zaslepená štúdia) | GT 1, 4, 6; TN s cirhózou alebo bez nej; liečba ópioidným agonistom |
| Placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej boli osoby randomizované v pomere 2:1 na EBR/GZR počas 12 týždňov (ITG) alebo placebo počas 12 týždňov nasledované odslepenou liečbou EBR/GZR počas 12 týždňov (DTG). Osoby neboli zo skúšania vylúčené alebo neukončili skúšanú liečbu na základe pozitívneho výsledku vyšetrenia prítomnosti drogy v moči. |
MK-5172A-079 (otvorená štúdia) | GT 1, 4 TN alebo TE pediatrické osoby |
| Nerandomizovaná, jednoramenná, otvorená štúdia u predtým neliečených alebo predtým liečených pediatrických osôb zahŕňajúca 22 osôb vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov s chronickou infekciou hepatitídy C (CHC) genotypu 1 alebo 4 bez cirhózy, ktoré dostávali EBR/GZR počas 12 týždňov. |
GT = genotyp.
TN = predtým neliečení.
TE = predtým liečení (zlyhanie predchádzajúcej liečby interferónom [IFN] alebo peginterferónom alfa [peg-IFN] s ribavirínom (RBV) alebo bez neho alebo neznášanlivosť predchádzajúcej liečby).
*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = súbežné podávanie ako fixná kombinácia dávky; EBR + GZR = súbežné podávanie separátne, ako samostatné liečivá.
†RBV bol podávaný v celkovej dennej dávke 800 mg až 1 400 mg na základe telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2). ‡Zlyhanie predchádzajúcej liečby boceprevirom, telaprevirom alebo simeprevirom v kombinácii s peg-IFN + RBV.
Trvalá virologická odpoveď (sustained virologic response, SVR) bola primárnym cieľovým ukazovateľom vo všetkých štúdiách a bola definovaná ako hladina HCV RNA menej ako spodná hranica kvantifikácie (lower limit of quantification, LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml okrem štúdií C-WORTHY a C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) v 12. týždni po ukončení liečby (SVR12).
Medzi osobami infikovanými genotypom 1b alebo iným genotypom 1 bol medián veku 55 rokov (rozmedzie: 22 až 82); 61 % osôb bolo mužov; 60 % bolo bielej rasy; 20 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 6 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 82 % osôb bolo predtým neliečených, 18 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 26 kg/m2; 64 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml; 22 % malo cirhózu;71 % malo non-C/C IL28B alely (CT alebo TT); 18 % malo koinfekciu HCV/HIV-1. Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 1b liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov sú uvedené v tabuľke 9.
Tabuľka 9: SVR u osôb infikovaných genotypom 1b†¶
| Východiskové charakteristiky | SVR |
| EBR s GZR počas 12 týždňov (N = 312) | |
| Celková SVR | 96 % (301/312) |
| Výsledok u osôb bez SVR | |
Virologické zlyhanie počas liečby* Relaps Iné‡ | 0 % (0/312) 1 % (4/312) 2 % (7/312) |
| SVR podľa stavu cirhózy | |
Bez cirhózy S cirhózou | 95 % (232/243) 100 % (69/69) |
†Zahŕňa štyri osoby infikované podtypmi genotypu 1 inými ako je 1a alebo 1b.
¶Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. *Zahŕňa osoby s virologickým prielomom.
‡Iné zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti, vypadli zo sledovania alebo vylúčené osoby.
Medzi osobami infikovanými genotypom 1a bol medián veku 54 rokov (rozmedzie: 19 až 76); 71 % osôb bolo mužov; 71 % bolo bielej rasy; 22 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 9 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 74 % osôb bolo predtým neliečených, 26 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 27 kg/m2; 75 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml; 23 % malo cirhózu;72 % malo non-C/C IL28B alely (CT alebo TT); 30 % malo koinfekciu HCV/HIV-1.
Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 1a liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov alebo kombináciou elbasvir/grazoprevir s ribavirínom počas 16 týždňov sú uvedené v tabuľke 10.
Tabuľka 10: SVR u osôb infikovaných genotypom 1a¶
| Východiskové charakteristiky | SVR | |
EBR s GZR 12 týždňov N = 519 | EBR s GZR + RBV 16 týždňov N = 58 | |
| Celková SVR | 93 % (483/519) | 95 % (55/58) |
| Výsledok u osôb bez SVR | ||
Virologické zlyhanie počas liečby * Relaps Iné‡ | 1 % (3/519) 4 % (23/519) 2 % (10/519) | 0 % (0/58) 0 % (0/58) 5 % (3/58) |
| SVR podľa stavu cirhózy | ||
Bez cirhózy S cirhózou | 93 % (379/408) 94 % (104/111) | 92 % (33/36) 100 % (22/22) |
| SVR podľa prítomnosti východiskového polymorfizmu NS5A spojeného s rezistenciou †, § | ||
Chýbajúci Prítomný | 97 % (464/476) 53 % (16/30) | 100 % (51/51) 100 % (4/4) |
| SVR podľa východiskovej HCV RNA | ||
<= 800 000 IU/ml > 800 000 IU/ml | 98 % (135/138) 91 % (348/381) | 100 % (9/9) 94 % (46/49) |
¶Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. *Zahŕňa osoby s virologickým prielomom.
‡Iné zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti, vypadli zo sledovania alebo vylúčené osoby.
†Zahŕňa osoby s východiskovými sekvenovanými údajmi a ktoré buď dosiahli SVR počas 12 týždňov, alebo splnili kritérium virologického zlyhania.
§Polymorfizmy GT 1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N.
Medzi osobami infikovanými genotypom 4 bol medián veku 51 rokov (rozmedzie: 28 až 75); 66 % osôb bolo mužov; 88 % bolo bielej rasy; 8 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 11 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 77 % osôb bolo predtým neliečených, 23 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 25 kg/m2; 56 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml; 22 % malo cirhózu;73 % malo non-C/C IL28B alely (CT alebo TT); 40 % malo koinfekciu HCV/HIV-1.
Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 4 liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov alebo kombináciou elbasvir/grazoprevir s ribavirínom počas 16 týždňov sú uvedené v tabuľke 11.
Tabuľka 11: SVR u osôb infikovaných genotypom 4¶
| Východiskové charakteristiky | SVR | |
EBR s GZR 12 týždňov N = 65 | EBR s GZR + RBV 16 týždňov N = 8 | |
| Celková SVR | 94 % (61/65) | 100 % (8/8) |
| Výsledok u osôb bez SVR | ||
Virologické zlyhanie počas liečby* Relaps† Iné‡ | 0 % (0/65) 3 % (2/65) 3 % (2/65) | 0 % (0/8) 0 % (0/8) 0 % (0/8) |
| SVR podľa stavu cirhózy | ||
Bez cirhózy§ S cirhózou | 96 % (51/53) 83 % (10/12) | 100 % (4/4) 100 % (4/4) |
| SVR podľa východiskovej HCV RNA | ||
<= 800 000 IU/ml‡ > 800 000 IU/ml† | 93 % (27/29) 94 % (34/36) | 100 % (3/3) 100 % (5/5) |
¶Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE a C-SCAPE. *Zahŕňa osoby s virologickým prielomom.
†Obe osoby s relapsom mali východiskovú HCV RNA > 800 000 IU/ml.
‡Obe osoby, ktoré nedosiahli SVR z dôvodov iných ako je virologické zlyhanie, mali východiskovú HCV RNA <= 800 000 IU/ml.
§Zahŕňa 1 osobu zo štúdie C-SCAPE so stavom cirhózy “neznámy”.
Klinická štúdia u osôb s pokročilým chronickým ochorením obličiek s infekciou CHC genotypu 1 V štúdii C-SURFER sa celková SVR dosiahla u 94 % (115/122) osôb dostávajúcich EBR + GZR počas 12 týždňov.
Pediatrická populácia
Účinnosť ZEPATIERU sa hodnotila v otvorenej klinickej štúdii u 22 pediatrických osôb vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov, koré dostávali ZEPATIER počas 12 týždňov. Osoby infikované HCV GT 1a s jednou alebo viacerými východiskovými substitúciami v NS5A spojenými s rezistenciou boli zo štúdie vylúčené.
V tejto štúdii boli predtým neliečené alebo predtým liečené osoby vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov s CHC genotypom 1 alebo 4 bez cirhózy liečené ZEPATIEROM počas 12 týždňov. Medián veku bol 13,5 rokov (rozsah: 12 až 17); 50 % bolo žien; 95 % bolo bielej rasy; rozsah telesnej hmotnosti bol 28,1 kg až 96,5 kg; 95,5 % malo genotyp 1 a 4,5 % malo genotyp 4; 63,6 % bolo predtým neliečených, 36,4 % bolo predtým liečených; 45,5 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml. Celková miera SVR12 bola 100 % (22/22). Bezpečnosť, farmakokinetika a účinnosť pozorované v tejto štúdii boli porovnateľné s tými pozorovanými u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Po podaní elbasviru/grazopreviru osobám infikovaným HCV sa maximálne plazmatické koncentrácie elbasviru objavujú pri mediáne Tmax 3 hodiny (rozmedzie 3 až 6 hodín); maximálne plazmatické koncentrácie grazopreviru pri mediáne Tmax 2 hodiny (rozmedzie 30 minút až 3 hodiny). Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť elbasviru je 32 %. Absolútna biologická dostupnosť grazopreviru po jednorazovej dávke 200 mg bola v rozsahu 15 – 27 % a po viacnásobnom podaní dávky 200 mg v rozsahu 20 – 40 %.
V porovnaní so stavom nalačno viedlo podanie jednorazovej dávky elbasviru/grazopreviru s jedlom s vysokým obsahom tukov (900 kcal, 500 kcal z tuku) u zdravých osôb k zníženiam AUC0-inf elbasviru
o približne 11 % a Cmax o približne 15 % a k zvýšeniam AUC0-inf grazopreviru približne 1,5-násobne a Cmax približne 2,8-násobne. Tieto rozdiely v expozícii elbasviru a grazopreviru nie sú klinicky významné, elbasvir/grazoprevir sa preto môžu užívať bez ohľadu na jedlo.
Farmakokinetika elbasviru je podobná u zdravých osôb a osôb s infekciou HCV. Expozície grazopreviru po perorálnom podaní sú približne 2-násobne vyššie u osôb infikovaných HCV v porovnaní so zdravými osobami.
Na základe populačného farmakokinetického modelovania u osôb infikovaných HCV bez cirhózy bol geometrický priemer AUC0-24 elbasviru v rovnovážnom stave pri dávke 50 mg 2 180 nM•hod a Cmax
137 nM a geometrický priemer AUC0-24 grazopreviru v rovnovážnom stave pri dávke 100 mg 1 860 nM•hod a Cmax 220 nM. Po podávaní elbasviru/grazopreviru jedenkrát denne osobám infikovaným HCV sa rovnovážny stav pri elbasvire a grazoprevire dosiahol približne v priebehu 6 dní.
Distribúcia
Elbasvir (> 99,9 %) a grazoprevir (98,8 %) sa vo veľkej miere viažu na ľudské plazmatické bielkoviny. Elbasvir a aj grazoprevir sa viažu na ľudský sérový albumín a α1-kyslý glykoproteín. Väzba na plazmatické bielkoviny u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene nie je významne zmenená.
Eliminácia
Geometrický priemer zdanlivého terminálneho biologického polčasu (% variačný koeficient geometrického priemeru) u osôb infikovaných HCV je približne 24 (24 %) hodín pri dávke 50 mg elbasviru a približne 31 (34 %) hodín pri dávke 100 mg grazopreviru.
Metabolizmus
Elbasvir a grazoprevir sa čiastočne eliminujú oxidatívnym metabolizmom, primárne prostredníctvom CYP3A. V ľudskej plazme sa nezistili žiadne cirkulujúce metabolity elbasviru ani grazopreviru.
Exkrécia
Hlavná cesta eliminácie elbasviru a grazopreviru je prostredníctvom stolice s takmer celou (> 90 %) rádioaktívne značenou dávkou vylúčenou v stolici v porovnaní s < 1 % v moči.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika elbasviru bola približne dávkovo úmerná v rozmedzí dávok 5 – 100 mg jedenkrát denne. Farmakokinetika grazopreviru sa zvyšuje viac ako dávkovo úmerným spôsobom v rozmedzí dávok 10 – 800 mg jedenkrát denne u osôb infikovaných HCV.
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Porucha funkcie obličiek
U osôb, ktoré neboli infikované HCV s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), ktoré neboli na dialýze, boli hodnoty AUC elbasviru zvýšené o 86 % a grazopreviru o 65 % v porovnaní s osobami, ktoré neboli infikované HCV s normálnou funkciou obličiek (eGFR ˃ 80 ml/min/1,73 m2). U osôb, ktoré neboli infikované HCV s ťažkou poruchou funkcie obličiek závislou od dialýzy, boli hodnoty AUC elbasviru a grazopreviru nezmenené v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek. Vo vzorkách dialyzátu nebolo možné kvantifikovať koncentrácie elbasviru. Počas 4-hodinovej dialýzy bolo v dialyzáte vylúčených menej ako 0,5 % grazopreviru.
V analýze populačnej farmakokinetiky u pacientov infikovaných HCV bola AUC elbasviru o 25 % a grazopreviru o 10 % vyššia u pacientov závislých od dialýzy a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktorí neboli závislí od dialýzy, bola AUC elbasviru o 46 % a grazopreviru o 40 % vyššia v porovnaní s AUC elbasviru a grazopreviru u pacientov bez ťažkej poruchy funkcie obličiek.
Porucha funkcie pečene
U osôb, ktoré neboli infikované HCV s miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A [CP-A], skóre 5 - 6), bola AUC0-inf elbasviru znížená o 40 % a AUC0-24 grazopreviru v rovnovážnom stave zvýšená o 70 % v porovnaní s príslušnými zdravými osobami.
U osôb, ktoré neboli infikované HCV so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B [CP-B], skóre 7 - 9) a ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C [CP-C], skóre 10 - 15), bola AUC elbasviru znížená o 28 % a 12 % v uvedenom poradí, zatiaľ čo AUC0-24 grazopreviru v rovnovážnom stave bola zvýšená 5-násobne a 12-násobne v uvedenom poradí, v porovnaní s príslušnými zdravými osobami (pozri časti 4.2 a 4.3).
Analýzy populačnej FK pacientov infikovaných HCV v štúdiách fázy 2 a 3 preukázali, že AUC0-24 grazopreviru v rovnovážnom stave bola zvýšená o približne 65 % u pacientov infikovaných HCV s kompenzovanou cirhózou (všetci s CP-A) v porovnaní s pacientmi infikovanými HCV bez cirhózy, zatiaľ čo AUC elbasviru v rovnovážnom stave bola podobná (pozri časť 4.2).
Pediatrická populácia
Farmakokinetiky elbasviru a grazopreviru sa hodnotili u 22 pediatrických osôb vo veku 12 rokov a starších, ktoré dostávali dennú dávku ZEPATIERU (50 mg elbasviru/100 mg grazopreviru). Expozície elbasviru a grazopreviru u pediatrických osôb boli porovnateľné s tými pozorovanými u dospelých.
U pediatrických osôb vo veku 12 rokov a starších bol geometrický priemer AUC0-24 elbasviru v rovnovážnom stave pri dávke 50 mg 2 410 nM•hod a Cmax 190 nM a geometrický priemer AUC0-24 grazopreviru v rovnovážnom stave pri dávke 100 mg bol 1 450 nM•hod a Cmax 246 nM.
Staršie osoby
V analýzach populačnej farmakokinetiky sa u osôb vo veku ≥ 65 rokov odhadla o 16 % vyššia AUC elbasviru a o 45 % vyššia AUC grazopreviru v porovnaní s osobami vo veku menej ako 65 rokov. Tieto zmeny nie sú klinicky významné, preto sa na základe veku neodporúča žiadna úprava dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časti 4.2 a 4.4).
Pohlavie
V analýzach populačnej farmakokinetiky sa u žien odhadla o 50 % vyššia AUC elbasviru a o 30 % vyššia AUC grazopreviru v porovnaní s mužmi. Tieto zmeny nie sú klinicky významné, preto sa na základe pohlavia neodporúča žiadna úprava dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.4).
Telesná hmotnosť/BMI
V analýzach populačnej farmakokinetiky sa neobjavil žiadny vplyv telesnej hmotnosti na farmakokinetiku elbasviru. Odhadlo sa, že AUC grazopreviru u osoby s telesnou hmotnosťou 53 kg je
o 15 % vyššia v porovnaní s osobou s telesnou hmotnosťou 77 kg. Táto zmena nie je pre grazoprevir klinicky významná. Na základe telesnej hmotnosti/BMI sa preto neodporúča žiadna úprava dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.4).
Rasa/etnická príslušnosť
V analýzach populačnej farmakokinetiky sa u osôb ázijskej rasy odhadla o 15 % vyššia AUC elbasviru a o 50 % vyššia AUC grazopreviru v porovnaní s osobami bielej rasy. Odhady expozície elbasviru a grazopreviru pri populačnej farmakokinetike boli porovnateľné medzi osobami bielej a čiernej/afroamerickej rasy. Tieto zmeny nie sú klinicky významné, preto sa na základe rasy/etnickej príslušnosti neodporúča žiadna úprava dávky elbasviru/grazopreviru (pozri časť 4.4).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu s grazoprevirom alebo elbasvirom neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie. Štúdie karcinogenity s grazoprevirom a elbasvirom sa nevykonali.
Embryonálno-fetálny a postnatálny vývin
Elbasvir
Elbasvir sa podával potkanom a králikom bez vyvolania nežiaducich účinkov na embryonálno-fetálny alebo postnatálny vývin pri hladine dávok až do najvyššej skúmanej dávky (u potkanov a králikov približne 9-násobne a 17-násobne vyšších ako expozícia u ľudí, v uvedenom poradí). Preukázalo sa, že elbasvir prechádza placentou u potkanov a králikov. Elbasvir sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov s koncentráciami 4-násobku plazmatických koncentrácií u matky.
Grazoprevir
Grazoprevir sa podával potkanom a králikom bez vyvolania nežiaducich účinkov na embryonálno-fetálny alebo postnatálny vývin pri hladine dávok až do najvyššej skúmanej dávky (u potkanov a králikov približne 79-násobne a 39-násobne vyšších ako expozícia u ľudí, v uvedenom poradí). Preukázalo sa, že grazoprevir prechádza placentou u potkanov a králikov. Grazoprevir sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov s koncentráciami < 1-násobku plazmatických koncentrácií u matky.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
laurylsíran sodný
polyetylénglykol-sukcinát vitamínu E
kopovidón
hypromelóza
mikrokryštalická celulóza
manitol (E 421)
monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy
chlorid sodný
koloidný bezvodý oxid kremičitý
strearát horečnatý
Filmový obal
monohydrát laktózy
hypromelóza
oxid titaničitý
triacetín
žltý oxid železitý (E 172)
červený oxid železitý (E 172)
čierny oxid železitý (E 172)
karnaubský vosk
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Až do použitia uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Tablety sú balené v škatuli obsahujúcej dve (2) papierové karty, každá papierová karta obsahuje (2) hliníkové blistre po 7 tabliet zalepené do papierovej karty, celkovo 28 tabliet.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/16/1119/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 22. júla 2016
Dátum posledného predĺženia registrácie: 6. mája 2021
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.