Zimbus Breezhaler – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Zimbus Breezhaler 114 mikrogramov/46 mikrogramov/136 mikrogramov inhalačný prášok v tvrdých kapsulách

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 150 μg indakaterolu (ako acetát), 63 μg glykopyrónium-bromidu, čo zodpovedá 50 μg glykopyrónia, a 160 μg mometazón-furoátu.

Každá podaná dávka (dávka, ktorá opustí náustok inhalátora) obsahuje 114 μg indakaterolu (ako acetát), 58 μg glykopyrónium-bromidu, čo zodpovedá 46 μg glykopyrónia, a 136 μg mometazón-furoátu.

Pomocná látka so známym účinkom

Každá kapsula obsahuje 25 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Inhalačný prášok v tvrdej kapsule (inhalačný prášok)

Kapsula so zeleným priehľadným viečkom a bezfarebným priehľadným telom obsahujúca biely prášok, s kódom prípravku „IGM150-50-160“ vytlačeným čiernou farbou nad dvomi čiernymi prúžkami na tele kapsuly a s logom prípravku vytlačeným čiernou farbou a olemovaným čiernym prúžkom na viečku kapsuly.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zimbus Breezhaler je indikovaný ako udržiavacia liečba astmy dospelým pacientom s ochorením nedostatočne kontrolovaným udržiavacou liečbou kombináciou dlhodobo pôsobiaceho beta₂-agonistu a vysokou dávkou inhalačného kortikosteroidu, u ktorých sa vyskytla jedna alebo viac exacerbácií astmy počas predchádzajúceho roka.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je inhalácia jednej kapsuly raz denne.

Maximálna odporúčaná dávka je 114 μg/46 μg/136 μg raz denne.

Liečba sa má podávať každý deň v rovnakom dennom čase. Môže sa podávať kedykoľvek počas dňa. Ak sa dávka vynechá, má sa použiť čo najskôr. Pacientov je potrebné poučiť, aby si nepodali viac ako jednu dávku za deň.

Osobitné populácie

Starší ľudia

Nevyžaduje sa úprava dávky u starších pacientov (vo veku 65 rokov alebo starších) (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Nevyžaduje sa úprava dávky u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu treba postupovať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Nevyžaduje sa úprava dávky u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Nie sú dostupné údaje o použití lieku u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, preto sa má používať u týchto pacientov iba ak očakávaný prínos prevýši potenciálne riziko (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Zimbus Breezhaler u pediatrických pacientov vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Len na inhalačné použitie. Kapsuly sa nesmú prehĺtať.

Kapsuly sa musia podávať iba pomocou inhalátora dodaného (pozri časť 6.6) pri každom novom predpísaní lieku.

Pacientov je potrebné poučiť, ako si majú liek správne podávať. U pacientov, ktorých dýchanie sa nezlepšilo, je potrebné overiť, či liek namiesto inhalovania neprehĺtajú.

Kapsuly sa musia vybrať z blistra až bezprostredne pred použitím.

Po inhalácii si pacienti majú vypláchnuť ústa vodou bez prehĺtania (pozri časti 4.4 a 6.6).

Pokyny na použitie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zhoršenie ochorenia

Tento liek sa nemá používať na liečbu symptómov akútnej astmy, vrátane akútnych epizód bronchospazmu, ktoré si vyžadujú krátkodobo pôsobiace bronchodilatancium. Častejšie používanie krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií na zmiernenie symptómov svedčí o zhoršení kontroly ochorenia a pacienti majú byť vyšetrení lekárom.

Pacienti nesmú ukončiť liečbu bez dohľadu lekára, keďže symptómy sa po ukončení môžu vrátiť.

Liečbu týmto liekom sa neodporúča náhle prerušiť. Ak sa pacienti nazdávajú, že liečba je neúčinná, majú pokračovať v liečbe, ale musia vyhľadať lekársku pomoc. Zvýšené používanie uvoľňovacích bronchodilatancií naznačuje zhoršenie základného ochorenia a vyžaduje prehodnotenie liečby. Náhle a postupujúce zhoršovanie symptómov astmy je potenciálne ohrozujúce život a pacient sa musí okamžite podrobiť lekárskemu vyšetreniu.

Precitlivenosť

Okamžité reakcie z precitlivenosti sa pozorovali po podaní tohto lieku. Ak sa vyskytnú prejavy poukazujúce na alergické reakcie, najmä angioedém (vrátane ťažkostí s dýchaním alebo prehĺtaním, edému jazyka, pier a tváre), urtikária alebo kožný exantém, liečba sa má ihneď prerušiť a má sa začať alternatívna liečba.

Paradoxný bronchospazmus

Tak ako aj iné druhy inhalačnej liečby, podanie tohto lieku môže mať za následok paradoxný bronchospazmus, ktorý môže ohrozovať život. V prípade jeho výskytu sa má podávanie okamžite ukončiť a má sa začať alternatívna liečba.

Kardiovaskulárne účinky

Tak ako iné lieky obsahujúce beta₂-adrenergné agonisty, tento liek môže u niektorých pacientov vyvolať klinicky významný kardiovaskulárny účinok, vyhodnotený na základe zvýšenej srdcovej frekvencie, zvýšeného krvného tlaku a/alebo symptómov. Ak sa vyskytnú takéto účinky, môže byť potrebné liečbu ukončiť.

Tento liek sa má používať opatrne u pacientov s kardiovaskulárnymi poruchami (ischemická choroba srdca, akútny infarkt myokardu, srdcové arytmie, hypertenzia), epilepsiou alebo tyreotoxikózou, a u pacientov s neobvyklou odpoveďou na beta₂-adrenergné agonisty.

Pacienti s nestabilnou ischemickou chorobou srdca, infarktom myokardu v anamnéze za posledných 12 mesiacov, zlyhávaním ľavej komory triedy III/IV podľa New York Heart Association (NYHA), arytmiou, nekontrolovanou hypertenziou, cerebrovaskulárnym ochorením alebo syndrómom dlhého QT v anamnéze, ako aj pacienti liečení liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc, boli vylúčení zo štúdií v programe klinického vývoja indakaterolu/glykopyrónia/mometazón-furoátu. Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u týchto populácií sa preto považujú za neznáme.

Zatiaľ čo pri beta₂-adrenergných agonistoch bol hlásený výskyt elektrokardiografických (EKG) zmien, napr. sploštenie vlny T, predĺženie intervalu QT a depresia segmentu ST, klinická významnosť týchto pozorovaní nie je známa.

Dlhodobo pôsobiace beta₂-adrenergné agonisty (LABA) alebo lieky obsahujúce kombináciu s LABA ako je Zimbus Breezhaler sa preto majú používať opatrne u pacientov so známym alebo suspektným predĺžením intervalu QT alebo ktorí sú liečení liekmi ovplyvňujúcimi interval QT.

Hypokaliémia pri beta-agonistoch

U niektorých pacientov môžu beta₂-adrenergné agonisty spôsobiť významnú hypokaliémiu, ktorá môže vyvolať nežiaduce kardiovaskulárne účinky. Pokles draslíka v sére je obyčajne prechodný a nevyžaduje suplementáciu. U pacientov so závažnou astmou môže hypoxia a súbežná liečba potenciovať hypokaliémiu, čo môže zvýšiť náchylnosť na srdcové arytmie (pozri časť 4.5).

Klinicky významná hypokaliémia sa nepozorovala v klinických štúdiách

indakaterolu/glykopyrónia/mometazón-furoátu pri odporúčanej terapeutickej dávke.

Hyperglykémia

Inhalácia vysokých dávok beta₂-adrenergných agonistov a kortikosteroidov môže viesť k zvýšeniam glukózy v plazme. Na začiatku liečby sa má u pacientov s diabetom dôslednejšie sledovať glukóza v plazme.

Tento liek sa neskúmal u pacientov s diabetom mellitus typu I alebo s nekontrolovaným diabetom mellitus typu II.

Anticholínergný účinok súvisiaci s glykopyróniom

Tak ako iné lieky s anticholínergným účinkom, tento liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov s glaukómom s úzkym uhlom alebo retenciou moču.

Pacientov je potrebné poučiť o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s úzkym uhlom, ako aj

o tom, že majú ukončiť liečbu a ihneď sa spojiť so svojím lekárom, ak sa u nich vyskytne ktorýkoľvek z týchto prejavov alebo príznakov.

Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie nižšia ako 30 ml/min/1,73 m²), vrátane pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu, treba postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Prevencia orofaryngálnych infekcií

Na zníženie rizika orofaryngálnej kandidovej infekcie je potrebné pacientov poučiť, aby si po inhalácii predpísanej dávky vypláchli ústa alebo vykloktali vodou bez prehĺtania alebo vyčistili zuby.

Systémové účinky kortikosteroidov

Systémové účinky inhalačných kortikosteroidov sa môžu vyskytnúť najmä pri dlhodobo predpisovaných vysokých dávkach. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch a môže sa líšiť u individuálnych pacientov a pri rôznych kortikosteroidových liekoch.

Možné systémové účinky môžu zahŕňať Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie hustoty kostných minerálov, katarakty, glaukóm a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu (hlavne u detí). Je preto dôležité, aby sa dávka inhalačného kortikosteroidu titrovala na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udržiava účinná kontrola astmy.

Pri systémovom a lokálnom (vrátane intranazálneho, inhalačného a intraokulárneho) používaní kortikosteroidu môže byť nahlásená porucha zraku. U pacientov s príznakmi ako je rozmazané videnie alebo iné poruchy zraku sa má zvážiť doporučenie k očnému lekárovi za účelom vyhodnotiť možné príčiny porúch zraku, medzi ktoré môže patriť katarakta, glaukóm alebo zriedkavé choroby, ako je centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

Tento liek sa má podávať opatrne pacientom s tuberkulózou pľúc alebo pacientom s chronickými alebo neliečenými infekciami.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú používať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Osobitné interakčné štúdie s indakaterolom/glykopyróniom/mometazón-furoátom sa nevykonali. Údaje o potenciále pre interakcie sa zakladajú na potenciále každého z liečiv v monoterapii.

Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc

Tak ako iné lieky obsahujúce beta₂-adrenergné agonisty, tento liek sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí sa liečia inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami alebo liekmi,

o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, keďže akýkoľvek ich účinok na interval QT sa môže potenciovať. Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT, môžu zvyšovať riziko komorovej arytmie (pozri časti 4.4 a 5.1).

Hypokaliemizujúca liečba

Súbežná hypokaliemizujúca liečba derivátmi metylxantínu, steroidmi alebo diuretikami nešetriacimi draslík môže potenciovať možný hypokaliemizujúci účinok beta₂-adrenergných agonistov (pozri časť 4.4).

Beta-adrenergné blokátory

Beta-adrenergné blokátory môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok beta₂-adrenergných agonistov. Preto sa tento liek nemá podávať súbežne s beta-adrenergnými blokátormi, pokiaľ na ich používanie nie sú závažné dôvody. Ak je to potrebné, majú sa uprednostniť kardioselektívne beta-adrenergné blokátory, avšak musia sa podávať s opatrnosťou.

Interakcia s inhibítormi CYP3A4 a glykoproteínu P

Inhibícia CYP3A4 a glykoproteínu P (P-gp) nemá vplyv na bezpečnosť terapeutických dávok lieku Zimbus Breezhaler.

Inhibícia kľúčových látok podieľajúcich sa na klírense indakaterolu (CYP3A4 a P-gp) alebo klírense mometazón-furoátu (CYP3A4) zvyšuje systémovú expozíciu indakaterolu alebo mometazón-furoátu až na dvojnásobok.

Vzhľadom na veľmi nízku koncentráciu v plazme, ktorá sa dosiahne po inhalačnom podaní, klinicky významné interakcie s mometazón-furoátom sú nepravdepodobné. Je však možnosť zvýšenej systémovej expozície mometazón-furoátu pri súbežnom podávaní so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom, itrakonazolom, nelfinavirom, ritonavirom, kobicistatom).

Cimetidín alebo iné inhibítory transportu organických katiónov

V klinickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi zvyšoval cimetidín, inhibítor transportu organických katiónov, o ktorom sa predpokladá, že prispieva k vylučovaniu glykopyrónia obličkami, celkovú expozíciu (AUC) glykopyróniu o 22 % a znižoval obličkový klírens o 23 %. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva klinicky závažná lieková interakcia pri súbežnom používaní glykopyrónia s cimetidínom alebo inými inhibítormi transportu organických katiónov.

Iné dlhodobo pôsobiace antimuskariniká a dlhodobo pôsobiace beta₂-adrenergné agonisty

Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi dlhodobo pôsobiace muskarínové antagonisty alebo dlhodobo pôsobiace beta₂-adrenergné agonisty sa neskúmalo a neodporúča sa, keďže môže potenciovať nežiaduce reakcie (pozri časti 4.8 a 4.9).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Zimbus Breezhaler alebo jeho jednotlivých zložiek (indakaterolu, glykopyrónia a mometazón-furoátu) u gravidných žien, aby sa stanovilo, či pri nich existuje riziko.

Indakaterol a glykopyrónium neboli teratogénne u potkanov a králikov po subkutánnom alebo inhalačnom podaní (pozri časť 5.3).V štúdiách reprodukcie na zvieratách s gravidnými myšami, potkanmi a králikmi spôsobil mometazón-furoát zvýšenie malformácií u plodov a znížené prežívanie a rast plodov.

Tak ako iné lieky obsahujúce beta₂-adrenergné agonisty, indakaterol môže inhibovať pôrodné kontrakcie relaxačným účinkom na hladké svalstvo maternice.

Tento liek sa má používať v gravidite len vtedy, ak očakávaný prínos pre pacientku prevýši potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii informácie o prítomnosti indakaterolu, glykopyrónia alebo mometazón-furoátu v ľudskom mlieku, o účinkoch na dojčené dieťa alebo o účinkoch na tvorbu mlieka. Iné inhalačné kortikosteroidy podobné mometazón-furoátu prestupujú do ľudského mlieka. Indakaterol, glykopyrónium a mometazón-furoát sa zistili v mlieku dojčiacich potkanov. Glykopyrónium dosiahlo až 10-násobne vyššie koncentrácie v mlieku dojčiacich potkanov ako v krvi matky po intravenóznom podaní.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Reprodukčné štúdie a iné údaje u zvierat nenaznačili problémy týkajúce sa fertility ani u samcov, ani u samíc.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tento liek nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Najčastejšie nežiaduce reakcie počas 52 týždňov boli astma (exacerbácia) (41,8 %), nazofaryngitída (10,9 %), infekcia horných dýchacích ciest (5,6 %) a bolesť hlavy (4,2 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA (tabuľka 1). Frekvencia nežiaducich reakcií sa zakladá na štúdii IRIDIUM. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho sú zodpovedajúce kategórie frekvencie pre každú nežiaducu reakciu určené podľa nasledujúcej konvencie (CIOMS III): veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípadoch podozrenia na predávkovanie sa majú začať celkové podporné opatrenia a symptomatická liečba.

Predávkovanie pravdepodobne vyvolá prejavy, príznaky alebo nežiaduce účinky spojené s farmakologickým pôsobením jednotlivých zložiek (napr. tachykardiu, tremor, palpitácie, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, ospalosť, komorové arytmie, metabolickú acidózu, hypokaliémiu, hyperglykémiu, zvýšený vnútroočný tlak [spôsobujúci bolesť, poruchy videnia alebo sčervenenie oka], zápchu alebo ťažkosti s vyprázdňovaním, útlm funkcie hypotalamo-hypofýzo-adrenálnej osi).

Je možné zvážiť podanie kardioselektívnych beta-blokátorov na liečbu beta₂-adrenergných účinkov, avšak iba pod dohľadom lekára a s mimoriadnou opatrnosťou, pretože použitie beta-adrenergných blokátorov môže vyvolať bronchospazmus. V závažných prípadoch majú byť pacienti hospitalizovaní.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné choroby dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácie s kortikosteroidmi. ATC kód: R03AL12

Mechanizmus účinku

-

Indakaterol

Farmakologické účinky agonistov beta₂-adrenergných receptorov vrátane indakaterolu možno aspoň čiastočne pripísať zvýšeným koncentráciám cyklického 3’, 5’-adenozínmonofosfátu (cyklického AMP), ktoré vyvolávajú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek.

Po inhalácii pôsobí indakaterol lokálne v pľúcach ako bronchodilatancium. Indakaterol je čiastočný agonista ľudského beta₂-adrenergného receptoru účinkujúci v nanomolárnom množstve. V izolovanej ľudskej prieduške má indakaterol rýchly nástup účinku a dlhodobý účinok.

Hoci sú beta₂-adrenergné receptory prevládajúcimi adrenergnými receptormi v hladkom svalstve priedušiek a beta₁-receptory prevládajúcimi receptormi v ľudskom srdci, nachádzajú sa v ľudskom srdci aj beta₂-adrenergné receptory, ktoré tvoria 10 % až 50 % z celkového počtu adrenergných receptorov.

Glykopyrónium

Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty. Glykopyrónium-bromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Vykazoval 4- až 5-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 a M1 v porovnaní s ľudským receptorom M2 v štúdiách väzbovej kompetície. Má rýchly nástup účinku, ako v klinických štúdiách preukázali pozorované parametre kinetiky asociácie/disociácie s receptorom a nástup účinku po inhalácii. Dlhé trvanie účinku možno čiastočne pripísať pretrvávajúcim koncentráciám liečiva v pľúcach, ako ukazuje predĺžený terminálny polčas eliminácie glykopyrónia po inhalácii pomocou inhalátora oproti polčasu po intravenóznom podaní (pozri časť 5.2).

Mometazón-furoát

Mometazón-furoát je syntetický kortikosteroid s vysokou afinitou ku glukokortikoidovým receptorom a s lokálnymi protizápalovými vlastnosťami. Mometazón-furoát in vitro inhibuje uvoľňovanie leukotriénov z leukocytov alergických pacientov. V bunkovej kultúre mometazón-furoát preukázal vysokú účinnosť pri inhibícii syntézy a uvoľňovania IL-1, IL-5, IL-6 a TNF-alfa. Je tiež účinným inhibítorom tvorby leukotriénov a tvorby Th2 cytokínov IL-4 a IL-5 z ľudských CD4+ T-buniek.

Farmakodynamické účinky

Pre profil farmakodynamickej odpovede na tento liek je charakteristický rýchly nástup účinku do 5 minút po podaní a pretrvávanie účinku počas celého 24-hodinového intervalu medzi podaniami.

Pre profil farmakodynamickej odpovede je ďalej charakteristický zvýšený priemerný najvyšší úsilný výdychový objem v prvej sekunde (FEV₁), a to 172 ml po indakaterole/glykopyróniu/mometazón-furoáte 114 μg/46 μg/136 μg raz denne, v porovnaní so salmeterolom/flutikazónom 50 μg/500 μg dvakrát denne.

Nepozorovala sa tachyfylaxia prínosu lieku Zimbus Breezhaler pre pľúcne funkcie v priebehu času.

Interval QTc

Účinok tohto lieku na interval QTc sa nevyhodnotil v detailnej štúdii QT (TQT). Nie je známe, že by mometazón-furoát predlžoval QTc.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Porovnanie lieku Zimbus Breezhaler s fixnými kombináciami LABA/ICS

Bezpečnosť a účinnosť lieku Zimbus Breezhaler u dospelých pacientov s pretrvávajúcou astmou sa vyhodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii fázy III (IRIDIUM). Štúdia IRIDIUM bola 52 týždňov trvajúca štúdia, v ktorej sa vyhodnotilo podávanie lieku Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/68 μg raz denne (N=620) a 114 μg/46 μg/136 μg raz denne (N=619) v porovnaní s indakaterolom/mometazón-furoátom 125 μg/127,5 μg raz denne (N=617) a 125 μg/260 μg raz denne (N=618). V tretej skupine aktívnej kontroly boli účastníci liečení salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne (N=618). Všetci účastníci museli mať symptómy astmy (skóre ACQ-7 ≥1,5) a dostávali udržiavaciu liečbu astmy zahŕňajúcu kombináciu strednej alebo vysokej dávky inhalačného syntetického kortikosteroidu (ICS) a LABA počas najmenej 3 mesiacov pred zaradením do štúdie. Priemerný vek bol 52,2 rokov. Pri skríningu hlásilo 99,9 % pacientov výskyt exacerbácie počas predchádzajúceho roka. Pri zaradení do štúdie boli najčastejšie hlásenými liekmi na astmu stredné dávky ICS v kombinácii s LABA (62,6 %) a vysoké dávky ICS v kombinácii s LABA (36,7 %).

Primárnym cieľom štúdie bolo preukázať superioritu buď lieku Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/68 μg raz denne oproti indakaterolu/mometazón-furoátu 125 μg/127,5 μg raz denne, alebo lieku Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne oproti indakaterolu/mometazón-furoátu 125 μg/260 μg raz denne na základe najnižšej hodnoty FEV₁ po 26. týždni.

Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne po 26. týždni preukázal štatisticky významné zlepšenie najnižšieho FEV₁ v porovnaní so zodpovedajúcou dávkou indakaterolu/mometazón-furoátu. Klinicky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (zmena najnižšieho FEV₁ po 26. týždni oproti východiskovej hodnote, ranný a večerný vrcholový výdychový prietok) sa tiež pozorovalo v porovnaní so salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne. Nálezy po 52. týždni a

1. 26. týždni sa zhodovali (pozri tabuľku 2).

Vo všetkých skupinách liečby sa po 26. týždni zistili klinicky významné zlepšenia ACQ-7 oproti východiskovým hodnotám, avšak medzi skupinami sa nepozorovali štatisticky významné rozdiely. Priemerná zmena ACQ-7 po 26. týždni oproti východiskovej hodnote (kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ) a po 52. týždni bola približne -1 vo všetkých skupinách liečby. Podiely pacientov s odpoveďou pri ACQ-7 (definované ako zníženie skóre ≥0,5) v rôznom čase sú uvedené v tabuľke 2.

Exacerbácie boli sekundárny koncový ukazovateľ (nie súčasť stratégie testovania na potvrdenie výsledku). Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne preukázal pokles ročného výskytu exacerbácií v porovnaní so salmeterolom/flutikazónpropionátom 50 μg/500 μg dvakrát denne a indakaterolom/mometazón-furoátom 125 μg/260 μg raz denne (pozri tabuľku 2).

Výsledky klinicky najvýznamnejších koncových ukazovateľov sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 Výsledky primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov v štúdii IRIDIUM v 26. a 52. týždni

Porovnanie lieku Zimbus Breezhaler so súbežným otvoreným podávaním salmeterolu/flutikazónu + tiotropium

Vykonala sa randomizovaná, čiastočne zaslepená, aktívnou liečbou kontrolovaná štúdia non-inferiority (ARGON) porovnávajúca Zimbus Breezhaler 114 μg/46 μg/136 μg raz denne (N=476) a 114 μg/46 μg/68 μg raz denne (N=474) so súbežným podávaním salmeterolu/flutikazónpropionátu 50 μg/500 μg dvakrát denne + tiotropium 5 μg raz denne (N=475) počas 24 týždňov liečby.

Zimbus Breezhaler preukázal non-inferioritu voči salmeterolu/flutikazónu + tiotropium ako primárny koncový ukazovateľ (zmena oproti východiskovej hodnote pre dotazník kvality života s astmou [Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ-S]) u predtým symptomatických pacientov na liečbe ICS a LABA s rozdielom 0,073 (jednostranne nižší 97,5% limit spoľahlivosti [CL]: -0,027).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s indakaterolom/glykopyróniom/mometazón-furoátom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre astmu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po inhalácii lieku Zimbus Breezhaler bol medián času do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií indakaterolu približne 15 minút, glykopyrónia 5 minút a mometazón-furoátu 1 hodina.

Na základe údajov o účinnosti in vitro sa predpokladá, že dávka každej zložky v monoterapii, ktorá sa dostane do pľúc, je podobná pri kombinácii indakaterol/glykopyrónium/mometazón-furoát a pri liekoch, ktoré ich obsahujú ako monoterapiu. Expozícia indakaterolu, glykopyróniu a mometazón-furoátu v plazme v rovnovážnom stave po inhalácii kombinácie bola podobná systémovej expozícii po inhalácii liekov indakaterolmaleátu, glykopyrónia alebo mometazón-furoátu v liekoch, ktoré ich obsahujú ako monoterapiu.

Po inhalácii kombinácie bol odhad absolútnej biologickej dostupnosti indakaterolu asi 45 %, glykopyrónia 40 % a mometazón-furoátu menej ako 10 %.

Indakaterol

Koncentrácie indakaterolu sa zvyšovali pri opakovanom podávaní raz denne. Rovnovážny stav sa dosiahol za 12 až 14 dní. Priemerný pomer akumulácie indakaterolu, t.j. AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami na 14. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 2,9 do 3,8 pri dávkach medzi 60 μg a 480 μg inhalovaných raz denne (podaná dávka). Systémová expozícia je daná súčtom pľúcnej a gastrointestinálnej absorpcie; asi 75 % systémovej expozície pochádza z pľúcnej absorpcie a asi 25 % z gastrointestinálnej absorpcie.

Glykopyrónium

Asi 90 % systémovej expozície po inhalácii je dôsledkom absorpcie v pľúcach a 10 % je dôsledkom gastrointestinálnej absorpcie. Absolútna biologická dostupnosť perorálne podaného glykopyrónia sa odhadla asi na 5 %.

Mometazón-furoát

Koncentrácie mometazón-furoátu sa zvyšovali pri opakovanom podávaní raz denne pomocou inhalátora Breezhaler. Rovnovážny stav sa dosiahol po 12 dňoch. Priemerný pomer akumulácie mometazón-furoátu, t.j. AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami na 14. deň v porovnaní s 1. dňom, bol v rozmedzí od 1,28 do 1,40 pri dávkach medzi 68 μg a 136 μg inhalovaných raz denne ako súčasť kombinácie indakaterol/glykopyrónium/mometazón-furoát.

Po perorálnom podaní mometazón-furoátu sa odhadlo, že jeho absolútna perorálna systémová biologická dostupnosť je veľmi nízka (<2 %).

Distribúcia

Indakaterol

Po intravenóznej infúzii bol distribučný objem (V_z) indakaterolu 2 361 až 2 557 litrov, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu. Väzba in vitro na bielkoviny ľudského séra bola 94,1 až 95,3 % a na bielkoviny plazmy 95,1 až 96,2 %.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave (V_ss) 83 litrov a distribučný objem v terminálnej fáze (V_z) bol 376 litrov. Zdanlivý distribučný objem v terminálnej fáze po inhalácii (V_z/F) bol 7 310 litrov, čo je dôsledkom výrazne pomalšej eliminácie po inhalácii. Väzba glykopyrónia na ľudské plazmatické bielkoviny in vitro bola 38 % až 41 % pri koncentráciách 1 až 10 ng/ml. Tieto koncentrácie boli najmenej 6-násobne vyššie ako priemerné maximálne koncentrácie v rovnovážnom stave, ktoré sa dosiahli v plazme pri dávkovacom režime 44 μg podávaných raz denne.

Mometazón-furoát

Po intravenóznom podaní ako bolus je V_d 332 litrov. Väzba mometazón-furoátu na bielkoviny in vitro je vysoká, 98 % až 99 % v rozmedzí koncentrácií 5 až 500 ng/ml.

Biotransformácia

Indakaterol

Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného indakaterolu v štúdii ADME (absorpcia, distribúcia, metabolizmus, vylučovanie) u ľudí bol hlavnou zložkou v sére nezmenený indakaterol, na ktorý pripadala približne jedna tretina celkovej AUC súvisiacej s liečivom počas 24 hodín. Najvýznamnejším metabolitom v sére bol hydroxylovaný derivát. Ďalšími významnými metabolitmi boli fenolové O-glukuronidy indakaterolu a hydroxylovaný indakaterol. Diastereoizomér hydroxylovaného derivátu, N-glukuronid indakaterolu, a C- a N-dealkylované produkty boli ďalšími identifikovanými metabolitmi.

Sledovania in vitro ukázali, že UGT1A1 bola jediná izoforma UGT, ktorá metabolizovala indakaterol na fenolový O-glukuronid. Oxidačné metabolity sa našli pri inkubáciách s rekombinantnými CYP1A1, CYP2D6 a CYP3A4. Usudzuje sa, že CYP3A4 je hlavným izoenzýmom zodpovedným za hydroxyláciu indakaterolu. Skúmania in vitro ďalej naznačili, že indakaterol je substrát s nízkou afinitou k efluxnej pumpe P-gp.

Izoforma UGT1A1 sa in vitro najviac podieľa na metabolickom klírense indakaterolu. Ako sa však ukázalo v klinickej štúdii u populácií s rôznymi genotypmi UGT1A1, systémovú expozíciu indakaterolu genotyp UGT1A1 významne neovplyvňuje.

Glykopyrónium

Štúdie metabolizmu in vitro ukázali zhodné metabolické dráhy glykopyrónium-bromidu u zvierat a ľudí. Nenašli sa žiadne metabolity špecifické pre ľudí. Pozorovala sa hydroxylácia, ktorá viedla k tvorbe rôznych mono- a bishydroxylovaných metabolitov, a priama hydrolýza, ktorá viedla k tvorbe derivátu karboxylovej kyseliny (M9).

Sledovania in vitro ukázali, že k oxidačnej biotransformácii glykopyrónia prispievajú početné izoenzýmy CYP. Hydrolýza M9 je pravdepodobne katalyzovaná látkami, ktoré patria do skupiny cholínesteráz.

Po inhalácii bola systémová expozícia M9 v priemere rádovo rovnaká, ako expozícia nezmenenému liečivu. Keďže štúdie in vitro neukázali metabolizmus v pľúcach a M9 nebol významný v cirkulácii (asi 4 % C_max a AUC nezmeneného liečiva) po intravenóznom podaní, predpokladá sa, že M9 vzniká z prehltnutej časti dávky perorálne inhalovaného glykopyrónium-bromidu presystémovou hydrolýzou a/alebo metabolizmom pri prvom prechode pečeňou. Po inhalácii a tiež po intravenóznom podaní sa v moči našli len minimálne množstvá M9 (t.j. ≤0,5 % dávky). Glukuronidové a/alebo sulfátové konjugáty glykopyrónia sa po opakovanej inhalácii našli v ľudskom moči a zodpovedali asi 3 % dávky.

Štúdie inhibície in vitro ukázali, že glykopyrónium-bromid nemá významnú schopnosť inhibovať CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5, efluxné transportéry MDR1, MRP2 alebo MXR a transportéry vychytávania OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 alebo OCT2. Štúdie indukcie enzýmov in vitro neukázali klinicky významnú indukciu žiadneho z testovaných izoenzýmov cytochrómu P450 alebo UGT1A1 a transportérov MDR1 a MRP2 glykopyrónium-bromidom.

Mometazón-furoát

Časť dávky inhalovaného mometazón-furoátu, ktorá sa prehltne a absorbuje v gastrointestinálnom trakte, podlieha rozsiahlemu metabolizmu na početné metabolity. V plazme nie sú detekovateľné prevažujúce metabolity. V mikrozómoch ľudskej pečene sa mometazón-furoát metabolizuje prostredníctvom CYP3A4.

Eliminácia

Indakaterol

V klinických štúdiách, ktorých súčasťou bol zber moču, bolo množstvo nezmeneného indakaterolu vylúčeného močom spravidla nižšie ako 2 % dávky. Obličkový klírens indakaterolu bol v priemere medzi 0,46 a 1,20 litrov/hodinu. V porovnaní so sérovým klírensom indakaterolu 18,8 až 23,3 litrov/hodinu je zjavné, že obličkový klírens zohráva pri eliminácii systémovo dostupného indakaterolu malú úlohu (približne 2 až 6 % systémového klírensu).

V štúdii ADME u ľudí, v ktorej sa indakaterol podával perorálne, vylučovanie stolicou prevládalo na vylučovaním močom. Indakaterol sa vylučoval do ľudskej stolice predovšetkým ako nezmenená pôvodná látka (54 % dávky) a v menšej miere ako hydroxylované metabolity indakaterolu (23 % dávky). Hmotnostná rovnováha bola úplná pri ≥90 % dávky nájdených vo výlučkoch.

Koncentrácie indakaterolu v sére klesali viacfázovo, s priemerným konečným polčasom v rozmedzí od 45,5 do 126 hodín. Efektívny polčas vyrátaný z akumulácie indakaterolu po opakovanom podávaní bol v rozmedzí od 40 do 52 hodín, čo je v súlade s pozorovaným časom do dosiahnutia rovnovážneho stavu približne 12 až 14 dní.

Glykopyrónium

Po intravenóznom podaní glykopyrónium-bromidu značeného [³H] ľuďom priemerné vylučovanie rádioaktivity močom počas 48 hodín zodpovedalo 85 % dávky. Ďalších 5 % dávky sa našlo v žlči. Hmotnostná rovnováha tak bola takmer úplná.

Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami predstavuje asi 60 až 70 % celkového klírensu systémovo dostupného glykopyrónia, zatiaľ čo nerenálne procesy klírensu predstavujú asi 30 až 40 %. Klírens žlčou prispieva k nerenálnemu klírensu, ale predpokladá sa, že väčšina nerenálneho klírensu je dôsledkom metabolizmu.

Priemerný obličkový klírens glykopyrónia bol v rozmedzí 17,4 a 24,4 litrov/hodinu. K vylučovaniu glykopyrónia obličkami prispieva aktívna tubulárna sekrécia. V moči sa našlo až do 20 % dávky ako nezmenené liečivo.

Plazmatické koncentrácie glykopyrónia klesali viacfázovým spôsobom. Priemerný terminálny polčas eliminácie bol oveľa dlhší po inhalácii (33 až 57 hodín) ako po intravenóznom (6,2 hodín) a perorálnom podaní (2,8 hodiny). Profil eliminácie poukazuje na pretrvávajúcu absorpciu v pľúcach a/alebo transfer glykopyrónia do systémového obehu počas 24 hodín a dlhšie po inhalácii.

Mometazón-furoát

Po intravenóznom podaní ako bolus má mometazón-furoát terminálny eliminačný polčas T_½ približne 4,5 hodiny. Rádioaktívne značená, perorálne inhalovaná dávka sa vylučuje hlavne stolicou (74 %) a v menšej miere močom (8 %).

Interakcie

Súbežné podávanie perorálne inhalovaného indakaterolu, glykopyrónia a mometazón-furoátu pri rovnovážnom stave neovplyvnilo farmakokinetiku ani jedného liečiva.

Osobitné populácie

Analýza populačnej farmakokinetiky u pacientov s astmou po inhalácii lieku Zimbus Breezhaler neukázala významný vplyv veku, pohlavia, telesnej hmotnosti, fajčenia, odhadovanej východiskovej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) a východiskového FEV₁ na systémovú expozíciu indakaterolu, glykopyróniu alebo mometazón-furoátu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku indakaterolu, glykopyrónia a mometazón-furoátu sa neskúmal v osobitných štúdiách s liekom Zimbus Breezhaler. V analýze populačnej farmakokinetiky nebola odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) štatisticky významnou kovariantou pre systémovú expozíciu indakaterolu, glykopyróniu a mometazón-furoátu po podaní lieku Zimbus Breezhaler pacientom s astmou.

Vzhľadom na veľmi nízky podiel vylučovania močom na celkovej eliminácii z tela pri indakaterole a mometazón-furoáte sa účinky poruchy funkcie obličiek na ich systémovú expozíciu neskúmali (pozri časti 4.2 a 4.4).

Porucha funkcie obličiek má vplyv na systémovú expozíciu glykopyróniu podanému ako monoterapia. U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo mierne priemerné zvýšenie celkovej systémovej expozície (AUC_last) do 1,4-násobku a u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek a v terminálnom štádiu choroby obličiek do 2,2-násobku. Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky glykopyrónia u pacientov s astmou sa po podaní lieku Zimbus Breezhaler AUC_0-24h zvýšila o 27 % u pacienta s absolútnou GFR 58 ml/min alebo znížila o 19 % u pacienta s absolútnou GFR 143 ml/min v porovnaní s pacientom s absolútnou GFR 93 ml/min. Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky glykopyrónia u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²) sa glykopyrónium môže použiť v odporúčanej dávke.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku indakaterolu, glykopyrónia a mometazón-furoátu sa nevyhodnotil u osôb s poruchou funkcie pečene po podaní lieku Zimbus Breezhaler. Vykonali sa však štúdie s jeho zložkami indakaterolom a mometazón-furoátom v monoterapii (pozri časť 4.2).

Indakaterol

Pacienti s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene nevykazovali významné zmeny C_max alebo AUC indakaterolu, rovnako sa nelíšila väzba na bielkoviny medzi osobami s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene a zdravými osobami v kontrolnej skupine. Nevykonali sa štúdie s osobami so závažnou poruchou funkcie pečene.

Glykopyrónium

Nevykonali sa klinické štúdie s pacientmi s poruchou funkcie pečene. Glykopyrónium sa zo systémovej cirkulácie eliminuje hlavne vylučovaním obličkami. Nepredpokladá sa, že by zhoršenie metabolizmu glykopyrónia v pečeni spôsobilo klinicky významné zvýšenie systémovej expozície.

Mometazón-furoát

V štúdii hodnotiacej podanie jednorazovej inhalovanej dávky 400 μg mometazón-furoátu pomocou inhalátora suchého prášku osobám s miernou (n=4), stredne závažnou (n=4) a závažnou (n=4) poruchou funkcie pečene sa v každej skupine našli len 1 alebo 2 osoby, ktoré mali v plazme detekovateľné maximálne koncentrácie mometazón-furoátu (v rozmedzí od 50 do 105 pcg/ml). Pozorované maximálne koncentrácie v plazme sa zjavne zvyšujú so závažnosťou poruchy funkcie pečene; avšak počet detekovateľných koncentrácií (dolná hranica stanovenia bola 50 pcg/ml) bol malý.

Iné osobitné populácie

Významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC) indakaterolu, glykopyróniu alebo mometazón-furoátu neboli medzi Japoncami a belochmi. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje. Celková systémová expozícia (AUC) pre glykopyrónium môže byť až 1,8-násobne vyššia u pacientov s astmou a nízkou telesnou hmotnosťou (35 kg) a až 2,5-násobne vyššia u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou (35 kg) a nízkou absolútnou GFR (45 ml/min).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nevykonali sa štúdie na zvieratách s kombináciou indakaterolu, glykopyrónia a mometazón-furoátu. Predklinické hodnotenia každej z monoterapií a kombinovaných liekov indakaterolu/mometazónu a indakaterolu/glykopyrónia sú uvedené nižšie:

Indakaterol

Účinky na kardiovaskulárny systém, ktoré možno pripísať vlastnostiam indakaterolu ako beta₂-agonistu, zahŕňali tachykardiu, arytmie a lézie myokardu u psov. U hlodavcov sa pozorovalo mierne podráždenie nosovej dutiny a hrtanu.

V štúdiách genotoxicity sa nezistil žiadny mutagénny ani klastogénny potenciál.

Karcinogenita sa hodnotila v dvojročnej štúdii na potkanoch a šesťmesačnej štúdii na transgénnych myšiach. Zvýšená incidencia benígneho leiomyómu vaječníkov a fokálna hyperplázia hladkého svalstva vaječníkov u potkanov sa zhodovala s podobnými nálezmi hlásenými pri iných beta₂-adrenergných agonistoch. U myší sa nepozoroval žiadny dôkaz karcinogenity.

Všetky tieto nálezy sa vyskytli pri expozíciách dostatočne vyšších, ako sú expozície predpokladané u ľudí.

Po subkutánnom podaní v štúdii na králikoch sa nežiaduce účinky indakaterolu na graviditu a embryonálny/fetálny vývin dali preukázať len pri viac ako 500-násobných dávkach oproti tým, ktoré sa dosiahli po každodennej inhalácii 150 μg u ľudí (na základe AUC_{0-24 h}).

Hoci indakaterol nemal vplyv na celkový reprodukčný výkon v štúdii fertility u potkanov, pokles počtu gravidných samíc v potomstve F₁ sa pozoroval v štúdii peri- a postnatálneho vývinu u potkanov pri 14-násobne vyššej expozícii ako u ľudí, ktorým sa podával indakaterol. Indakaterol nebol embryotoxický ani teratogénny u potkanov alebo králikov.

Glykopyrónium

Účinky pripísateľné vlastnostiam glykopyrónia ako antagonistu muskarínových receptorov zahŕňali mierne až stredne závažné zvýšenie srdcovej frekvencie u psov, opacity v šošovke u potkanov a reverzibilné zmeny spojené so zníženou glandulárnou sekréciou u potkanov a psov. Mierna dráždivosť alebo adaptívne zmeny v dýchacom trakte sa pozorovali u potkanov. Všetky tieto nálezy sa objavili pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich tie, ktoré sa očakávajú u ľudí.

Štúdie genotoxicity neodhalili mutagénny alebo klastogénny potenciál glykopyrónia. Štúdie karcinogenity na transgénnych myšiach pri perorálnom podávaní a na potkanoch pri inhalačnom podávaní neukázali žiadne dôkazy karcinogenity.

Glykopyrónium nebolo teratogénne po inhalačnom podávaní u potkanov alebo králikov. Glykopyrónium a jeho metabolity významne neprechádzali placentárnou bariérou u gravidných myší, králikov a psov. Publikované údaje o glykopyróniu u zvierat nenaznačujú žiadne problémy s toxickými účinkami na reprodukciu. Fertilita a pre- a postnatálny vývin neboli ovplyvnené u potkanov.

Mometazón-furoát

Všetky pozorované účinky sú typické pre triedu glukokortikoidových zlúčenín a súvisia s vystupňovanými farmakologickými účinkami glukokortikoidov.

Mometazón-furoát nevykazoval genotoxickú aktivitu v štandardnom súbore testov in vitro a in vivo.

V štúdiách karcinogenity na myšiach a potkanoch sa pri inhalovanom mometazón-furoáte nepreukázalo významné zvýšenie incidencie nádorov.

Tak ako iné glukokortikoidy, aj mometazón-furoát je teratogénny u hlodavcov a králikov. Zaznamenala sa umbilikálna hernia u potkanov, rázštep podnebia u myší a agenéza žlčníka, umbilikálna hernia a ohnuté predné labky u králikov. Vyskytli sa tiež znížené prírastky telesnej hmotnosti u matiek, účinky na rast fétov (nižšia telesná hmotnosť a/alebo spomalenie osifikácie u fétov) u potkanov, králikov a myší a znížené prežívanie potomstva u myší. V štúdiách reprodukčnej funkcie subkutánne podávaný mometazón-furoát v dávke 15 μg/kg predlžoval gestáciu a vyskytli sa sťažené pôrody so zníženým prežívaním a telesnou hmotnosťou potomstva.

Hodnotenie environmentálneho rizika (Environmental risk assessment, ERA) Štúdie hodnotiace environmentálne riziko ukázali, že mometazón môže predstavovať riziko pre povrchové vody (pozri časť 6.6).

Kombinácia indakaterolu a glykopyrónia

Nálezy počas predklinických štúdií bezpečnosti indakaterolu/glykopyrónia sa zhodovali so známymi farmakologickými účinkami zložiek indakaterolu alebo glykopyrónia v monoterapii.

Účinok indakaterolu/glykopyrónia na srdcovú frekvenciu sa zväčšoval a predlžoval oproti zmenám pozorovaným pri každej zložke samotnej v monoterapii.

Objavilo sa tiež skrátenie elektrokardiografických intervalov a pokles systolického a diastolického krvného tlaku. Indakaterol podávaný samotný alebo v kombinácii indakaterolu/glykopyrónia sa u psov spájal s podobnou incidenciou lézií myokardu.

Kombinácia indakaterolu a mometazón-furoátu

Výsledky zo štúdií inhalačnej toxicity trvajúcich 13 týždňov boli prevažne priraditeľné zložke mometazón-furoát a boli to typické farmakologické účinky glukokortikoidov. Zvýšené srdcové frekvencie spájané s indakaterolom sa zaznamenali u psov po podaní indakaterolu/mometazón-furoátu alebo samotného indakaterolu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Laktóza, monohydrát

Stearát horečnatý

Telo kapsuly

Hypromelóza

Karagénan

Chlorid draselný

Žltý oxid železitý (E172)

Indigokarmín (E132)

Voda, čistená

Atrament na potlač

Voda, čistená

Čierny oxid železitý (E172)

Izopropylalkohol

Propylénglykol (E1520)

Hypromelóza (E464)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Spodná časť a viečko inhalátora sú vyrobené z akrylonitryl-butadién-styrénu, tlačidlá sú vyrobené z metylmetakrylát-akrylonitryl-butadién-styrénu. Ihly a pružiny sú vyrobené s nehrdzavejúcej ocele.

Perforovaný blister z PA/Al/PVC//Al s jednotlivými dávkami. Každý blister obsahuje 10 tvrdých kapsúl.

Jednotlivé balenie obsahujúce 10 x 1, 30 x 1 alebo 90 x 1 tvrdých kapsúl spolu s 1 inhalátorom. Multibalenia obsahujúce 150 (15 balení po 10 x 1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa používať inhalátor dodaný pri každom novom predpísaní lieku. Inhalátor z každého balenia sa má zlikvidovať po použití všetkých kapsúl v balení.

Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Pokyny na zaobchádzanie a použitie

Pred použitím lieku Zimbus Breezhaler si prečítajte celé Pokyny na použitie.

Vložte Prepichnite a

uvoľnite

Inhalujte hlboko Skontrolujte, či je kapsula prázdna

Krok 1a:

Odstráňte viečko

Krok 2a:

Prepichnite kapsulu raz

Inhalátor držte zvislo.

Prepichnite kapsulu

silným stlačením

obidvoch bočných

tlačidiel súčasne.

Krok 3a:

Úplne vydýchnite

Nevydychujte

do inhalátora.

Skontrolujte, či je kapsula prázdna

Otvorte inhalátor a skontrolujte, či v kapsule neostal zvyšok prášku.

Ak je ešte v kapsule zvyšok prášku:

• Uzavrite inhalátor.

• Zopakujte kroky 3a až

  3d.

Pri prepichnutí kapsuly

by ste mali počuť zvuk.

Prepichnite kapsulu iba

raz.

Zostatok Prázdna prášku

Krok 1b:

Otvorte inhalátor

Krok 2b:

Uvoľnite bočné tlačidlá

Krok 3b:

Inhalujte liek hlboko

Inhalátor držte tak, ako je

to znázornené

na obrázku.

Vložte náustok do úst

a pevne ho obopnite

perami.

Nestláčajte bočné

tlačidlá.

1

2

3

Skon-

trolujte

Vdýchnite rýchlo a čo

najhlbšie.

Počas inhalácie budete počuť vírivý zvuk. Môžete cítiť chuť lieku počas inhalácie.

Krok 1c:

Vyberte kapsulu

Oddeľte jeden blister z blistrovej karty.

Stiahnutím otvorte blister a vyberte kapsulu.

Nepretláčajte kapsulu cez fóliu.

Kapsulu neprehltnite.

Krok 3c:

Zadržte dych

Zadržte dych až

na 5 sekúnd.

Krok 3d:

Vypláchnite si ústa

Vypláchnite si ústa vodou po každej dávke a vodu vypľujte.

Odstráňte prázdnu kapsulu

Prázdnu kapsulu zahoďte medzi domový odpad. Zatvorte inhalátor

a nasaďte viečko.

Krok 1d:

Vložte kapsulu

Kapsulu nikdy nevložte priamo do náustka.

Krok 1e:

Uzavrite inhalátor

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/20/1440/001

EU/1/20/1440/002

EU/1/20/1440/004

EU/1/20/1440/005

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. júl 2020

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. február 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu.