Zonisamid Mylan 50 mg tvrdé kapsuly – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Zonisamid Viatris 25 mg tvrdé kapsuly

Zonisamid Viatris 50 mg tvrdé kapsuly

Zonisamid Viatris 100 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Zonisamid Viatris 25 mg tvrdé kapsuly

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 25 mg zonisamidu.

Zonisamid Viatris 50 mg tvrdé kapsuly

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 50 mg zonisamidu.

Zonisamid Viatris 100 mg tvrdé kapsuly

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 100 mg zonisamidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Zonisamid Viatris 25 mg tvrdé kapsuly

Biele matné telo a biele matné viečko, označené nápisom „Z 25“ čiernej farby, obsahuje biely/takmer biely prášok. Jedna tvrdá kapsula je približne 14,4 mm dlhá.

Zonisamid Viatris 50 mg tvrdé kapsuly

Biele matné telo a biele matné viečko, označené nápisom „Z 50“ červenej farby, obsahuje biely/takmer biely prášok. Jedna tvrdá kapsula je približne 15,8 mm dlhá.

Zonisamid Viatris 100 mg tvrdé kapsuly

Biele matné telo a biele matné viečko, označené nápisom „Z 100“ čiernej farby, obsahuje biely/takmer biely prášok. Jedna tvrdá kapsula je približne 19,3 mm dlhá.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zonisamid Viatris je indikovaný ako:

• monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých s novodiagnostikovanou epilepsiou (pozri časť 5.1);
• prídavná liečba na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí od 6 rokov a viac.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie - dospelí

Zvýšenie dávkovania a udržiavanie

Zonisamid Viatris môže byť podaný ako monoterapia alebo pridaný k existujúcej liečbe u dospelých. Dávka musí byť titrovaná na základe klinického účinku. Odporúčané zvyšovanie dávky a udržiavacie dávky sú uvedené v tabuľke 1. Niektorí pacienti, obzvlášť tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Ukončenie liečby

Ak sa má liečba Zonisamidom Viatris ukončiť, musí to byť postupne (pozri časť 4.4). V klinických štúdiách s dospelými pacientmi sa musí dávka znižovať o 100 mg v týždňových intervaloch so súbežnou úpravou dávok iného antiepileptika (ak je to potrebné).

Tabuľka 1. Dospelí – odporúčané zvyšovanie dávky a udržiavací režim

Všeobecné odporúčania na dávkovanie Zonisamidu Viatris v osobitných populáciách pacientov

Pediatrická populácia (vo veku 6 rokov a viac)

Zvýšenie dávkovania a udržiavanie

Zonisamid Viatris musí byť pridaný k existujúcej liečbe pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a viac. Dávka má byť titrovaná na základe klinického účinku. Odporúčané zvyšovanie dávky a udržiavacie dávky sú uvedené v tabuľke 2. Niektorí pacienti, obzvlášť tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Lekári musia upozorniť pediatrických pacientov a ich rodičov/opatrovateľov na upozornenie pre pacienta v rámiku (v písomnej informácii pre používateľa) na prevenciu úpalu (pozri časť 4.4: Pediatrická populácia).

Tabuľka 2. Pediatrická populácia (vo veku 6 rokov a viac) – odporúčané zvyšovanie dávky a udržiavací režim

Poznámka:

a. Aby sa zaistilo udržanie terapeutickej dávky, je nutné sledovať telesnú hmotnosť dieťaťa a pri výskyte zmien telesnej hmotnosti vyššej ako 55 kg dávku prehodnotiť. Režim dávkovania je 6-8 mg/kg/deň až do maximálnej dávky 500 mg/deň.

Bezpečnosť a účinnosť zonisamidu u detí mladších ako 6 rokov alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg neboli stanovené.

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií s pacientmi s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg. Preto sa deti vo veku 6 rokov a staršie s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg majú liečiť s opatrnosťou.

Z liekových síl kapsúl zonismidu, ktoré sú dostupné na trhu nie je vždy možné presne vyskladať vypočítanú dávku. V týchto prípadoch sa preto odporúča zaokrúhliť celkovú dávku nahor alebo nadol tak, aby bola čo najbližšie k dávke, ktorú je možné vyskladať z liekových síl kapsúl zonisamidu, dostupných na trhu (25 mg, 50 mg a 100 mg).

Ukončenie liečby

Ak sa má liečba zonisamidom ukončiť, musí to byť postupne (pozri časť 4.4). V klinických štúdiách pediatrických pacientov, titrácia smerom k nižším dávkam sa dosiahla znížením dávky v týždňových intervaloch v prírastkoch o 2 mg/kg (v súlade s harmonogramom v tabuľke 3).

Tabuľka 3. Pediatrická populácia (vo veku 6 rokov a viac) – schéma odporúčanej titrácie k nižším dávkam

Poznámka:

* Všetky dávky sú jedenkrát denne.

Starší

Na začiatku liečby starších pacientov sa musí postupovať s opatrnosťou, keďže sú k dispozícii len obmedzené údaje o použití zonisamidu u týchto pacientov. Lekári predpisujúci zonisamid musia vziať do úvahy jeho bezpečnostný profil (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie obličiek

Pri liečení pacientov s poruchou funkcie obličiek sa musí postupovať s opatrnosťou, keďže sú k dispozícii len obmedzené údaje o použití u týchto pacientov a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonisamidu Viatris. Keďže zonisamid a jeho metabolity sa vylučujú renálnou cestou, musí sa jeho podávanie prerušiť u pacientov, u ktorých nastane akútne zlyhanie obličiek alebo kde sa pozoruje klinicky významné trvalé zvyšovanie hladiny kreatinínu v sére.

Hodnoty renálneho klírensu po podaní jednej dávky zonisamidu pozitívne korelujú s hodnotami klírensu kreatinínu u jedincov s poruchou funkcie obličiek. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35 % u jedincov s hodnotami klírensu kreatinínu < 20 ml/min.

Porucha funkcie pečene

Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neskúmalo. Preto sa použitie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neodporúča. Pri liečení pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa musí postupovať s opatrnosťou a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonisamidu Viatris.

Spôsob podávania

Zonisamid Viatris tvrdé kapsuly sú na perorálne použitie.

Vplyv stravy

Zonisamid Viatris možno užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na sulfónamidy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nevysvetliteľná vyrážka

V súvislosti s liečbou zonisamidom sa objavujú závažné vyrážky vrátane prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.

U pacientov, u ktorých vzniknú inak nevysvetliteľné vyrážky, sa musí zvážiť prerušenie užívania zonisamidu. Všetci pacienti, u ktorých vzniknú vyrážky počas užívania zonisamidu, musia byť pod dôkladným dohľadom a zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom súčasne užívajúcich antiepileptiká, ktoré môžu samostatne vyvolať vznik kožných vyrážok.

Záchvaty z ukončenia liečby

V súlade so súčasnou klinickou praxou musí byť ukončenie liečby zonisamidom u pacientov s epilepsiou dosiahnuté postupným znižovaním dávky, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov pri ukončení užívania lieku. Neexistujú dostatočné údaje o ukončení liečby súčasne podávaných antiepileptík s cieľom dosiahnuť monoterapiu zonisamidom v situácii, keď sa dosiahla kontrola záchvatov po pridávaní zonisamidu. Preto sa ukončenie liečby súčasne podávaných antiepileptík musí vykonať s opatrnosťou.

Sulfónamidové reakcie

Zonisamid je derivát benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Závažné, imunitou podmienené nežiaduce účinky, ktoré sú spojené s liekmi s obsahom sulfónamidovej funkčnej skupiny zahŕňajú vyrážky, alergickú reakciu a závažnejšie hematologické poruchy, vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná. Boli hlásené prípady agranulocytózy, trombocytopénie, leukopénie, aplastickej anémie, pancytopénie a leukocytózy. K dispozícii nie sú dostatočné informácie na stanovenie vzťahu, ak nejaký existuje, medzi dávkou a trvaním liečby a týmito udalosťami.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzatvoreným uhlom

U dospelých a pediatrických pacientov užívajúcich zonisamid bol hlásený syndróm pozostávajúci z akútnej myopie v spojitosti so sekundárnym glaukómom s uzatvoreným uhlom. Príznaky zahŕňajú náhle zhoršenie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Oftalmologické nálezy môžu zahŕňať myopiu, splytčenie prednej očnej komory, prekrvenie oka (začervenanie) a zvýšený vnútroočný tlak. Tento syndróm môže byť spojený so supraciliárnym výpotkom s následným výtlakom šošovky a dúhovky so sekundárnym glaukómom s uzatvoreným uhlom. Príznaky sa môžu prejaviť niekoľko hodín až týždňov od začiatku liečby. Liečba zahŕňa vysadenie zonisamidu tak rýchlo, ako je to možné, na základe posúdenia ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku. Zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie môže mať v prípade, že sa nelieči vážne následky vrátane trvalej straty zraku. Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s poruchami očí v anamnéze.

Samovražedné myšlienky a správanie

U pacientov liečených antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala tiež mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre zonisamid.

Preto musia byť pacienti sledovaní vzhľadom na prejavy samovražedných myšlienok a správania a musí sa zvážiť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade, že sa u nich objavia príznaky samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Obličkové kamene

U niektorých pacientov, najmä u tých s predispozíciou k nefrolitiáze, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a s tým spojených prejavov a príznakov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku. Nefrolitiáza môže viesť k chronickému poškodeniu obličiek. Rizikové faktory nefrolitiázy zahŕňajú predchádzajúcu tvorbu kameňov, rodinnú anamnézu nefrolitiázy a hyperkalciúrie. Žiadny z týchto rizikových faktorov nemôže s istotou predurčovať tvorbu kameňov počas liečby zonisamidom. Okrem toho môžu mať zvýšené riziko pacienti užívajúci inú liečbu súvisiacu s nefrolitiázou. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, obzvlášť u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi.

Metabolická acidóza

S liečbou zonisamidom sa spája hyperchloremická metabolická non-anion gap acidóza (tzn. zníženie hladiny sérových bikarbonátov pod normálne referenčné rozpätie pri absencii chronickej respiračnej alkalózy). Táto metabolická acidóza je spôsobená úbytkom bikarbonátov obličkami v dôsledku inhibičného účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Takáto nerovnováha elektrolytov bola pozorovaná pri užívaní zonisamidu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v post-marketingovom období. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidom sa zvyčajne vyskytuje v priebehu začiatočnej liečby, hoci sa môže objaviť kedykoľvek v priebehu liečby. Pokles hladiny bikarbonátov je zvyčajne mierny až stredný (priemerný pokles je asi 3,5 mEq/l pri denných dávkach 300 mg u dospelých), zriedkavo sa u pacientov môže objaviť aj vyšší úbytok. Podmienky alebo terapie, ktoré predstavujú predispozíciu na vznik acidózy (ako sú ochorenia obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, chirurgické zákroky, ketogénna diéta alebo lieky) môžu prispievať k účinku zonisamidu na znižovanie hladiny bikarbonátov.

Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa ukazuje byť častejšie a závažnejšie u mladších pacientov. U pacientov liečených zonisamidom, u ktorých sú prítomné okolnosti, ktoré môžu zvýšiť riziko acidózy alebo u ktorých existuje zvýšené riziko nežiaducich následkov metabolickej acidózy a u pacientov s príznakmi, ktoré poukazujú na metabolickú acidózu, je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu. Pokiaľ dôjde k rozvinutiu metabolickej acidózy a jej pretrvávaniu, je potrebné uvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby zonisamidom (postupným znižovaním dávky), nakoľko sa môže vyvinúť osteopénia. Pokiaľ sa u pacienta napriek pretrvávajúcej metabolickej acidóze rozhodne o pokračovaní v liečbe zonisamidom, je potrebné uvažovať o alkalizujúcej liečbe.

Metabolická acidóza môže viesť k hyperamonémii, pričom počas liečby zonisamidom boli zaznamenané prípady s rozvojom encefalopatie, ako aj bez nej. Riziko hyperamonémie môže byť vyššie u pacientov, ktorí súbežne užívajú iné lieky zvyšujúce riziko hyperamonémie (napr. valproát), alebo ktorí majú základnú poruchu cyklu močoviny alebo zníženú hepatickú mitochondriálnu funkciu. U pacientov, u ktorých je počas liečby zonisamidom pozorovaná letargia alebo zmeny mentálneho stavu bez zjavnej príčiny, sa odporúča overiť možný rozvoj hyperamonemickej encefalopatie a vyšetriť hodnoty amoniaku v tele.

Zonisamid sa musí používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí sú zároveň liečení inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát alebo acetazolamid, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie farmakodynamickej interakcie (pozri časť 4.4 Pediatrická populácia a časť 4.5).

Úpal

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov (celé varovanie pozri časť 4.4 Pediatrická populácia). Je nutné postupovať opatrne u dospelých v prípade, keď sa zonisamid predpisuje súčasne s inými liekmi, ktoré u pacientov vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené so zvýšenou teplotou; tieto zahŕňajú inhibítory karboanhydrázy a lieky s anticholinergickou aktivitou (pozri tiež časť 4.4 Pediatrická populácia).

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich zonisamid, u ktorých sa vyvinú klinické prejavy a príznaky pankreatitídy, sa odporúčajú sledovať hladiny pankreatickej lipázy a amylázy. Ak je pankreatitída evidentná, v prípade absencie inej zrejmej príčiny, odporúča sa zvážiť ukončenie liečby zonisamidom a začať príslušnú liečbu.

Rabdomyolýza

U pacientov užívajúcich zonisamid, u ktorých sa vyvinie ťažká svalová bolesť a/alebo slabosť buď v prítomnosti alebo absencii horúčky, sa odporúča, aby sa stanovili markery svalového poškodenia, vrátane hladín sérovej kreatinínfosfokinázy a aldolázy. Ak sú v prípade absencie inej zrejmej príčiny, ako trauma alebo epileptické záchvaty grand mal, zvýšené hladiny, odporúča sa zvážiť vysadenie zonisamidu a začať príslušnú liečbu.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby zonisamidom a jeden mesiac po jej ukončení používať vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Ženy vo fertilnom veku nepoužívajúce účinnú antikoncepciu nesmú užívať zonisamid, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné a iba v prípade, ak potenciálny prínos odôvodňuje riziko, ktorému je vystavený plod. Ženám vo fertilnom veku liečeným zonisamidom má byť poskytnuté odborné lekárske poradenstvo. Žena má byť plne informovaná a má rozumieť možným účinkom zonisamidu na plod a tieto riziká musia byť s pacientkou prekonzultované v súvislosti s prínosmi pred začatím liečby. Pred začatím liečby Zonisamidom Viatris u ženy vo fertilnom veku sa má zvážiť vyšetrenie tehotenským testom. Ženy, ktoré plánujú otehotnieť, musia navštíviť svojich odborných lekárov, aby prehodnotili liečbu zonisamidom a zvážili iné možnosti liečby pred počatím a pred vysadením antikoncepcie. Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby ihneď kontaktovali svojho lekára, ak otehotnejú alebo si myslia, že môžu byť tehotné, a užívajú Zonisamide Viatris. Lekári liečiaci pacientov zonisamidom musia zabezpečiť, aby pacientky boli plne informované o potrebe používať primeranú účinnú antikoncepciu, a musia uplatniť klinický úsudok pri hodnotení toho, či je perorálna antikoncepcia (PA) alebo či sú dávky jednotlivých zložiek PA adekvátne pre individuálny klinický stav pacientky.

Telesná hmotnosť

Zonisamid môže spôsobovať stratu telesnej hmotnosti. Ak pacient stráca hmotnosť alebo má podváhu počas tejto liečby, je možné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem potravy. Ak sa objaví značná nežiaduca strata hmotnosti, musí sa zvážiť ukončenie liečby zonisamidom. Strata telesnej hmotnosti je oveľa závažnejšia u detí (pozri časť 4.4 Pediatrická populácia).

Pediatrická populácia

Vyššie uvedené upozornenia a opatrenia platia aj pre dospievajúcich a pediatrických pacientov. Nižšie uvedené upozornenia a opatrenia sú dôležitejšie pre pediatrických a dospievajúcich pacientov.

Úpal a dehydratácia

Prevencia voči prehriatiu a dehydratácii u detí

Zonisamid môže spôsobiť znížené potenie u detí a prehriatie a ak dieťa nie je liečené, môže to viesť k poškodeniu mozgu alebo k smrti. Deti sú najviac ohrozené najmä počas horúceho počasia.

Ak dieťa užíva zonisamid:

• Dieťa musí zostať v pohode a to najmä počas horúceho počasia.
• Dieťa sa musí vyhnúť veľkej fyzickej záťaži, najmä počas horúceho počasia.
• Dieťa musí piť veľké množstvo studenej vody.
• Dieťa nesmie užívať akýkoľvek z týchto liekov:

inhibítory karboanhydrázy (ako je topiramát a acetazolamid) a anticholinergné látky (ako sú klomipramín, hydroxyzín, difenhydramín, haloperidol, imipramín a oxybutynín).

DIEŤA POTREBUJE OKAMŽITÚ LEKÁRSKU POZORNOSŤ, AK SA VYSKYTNE ČOKOĽVEK Z NASLEDOVNÉHO:

Pokožka je veľmi horúca, málo sa potí alebo vôbec, alebo je dieťa zmätené alebo má svalové kŕče, alebo sa tlkot srdca alebo dýchanie dieťaťa zrýchli.

• Zoberte dieťa na chladné, tienisté miesto.
• Udržiavajte pokožku dieťaťa chladnú pomocou vody.
• Dajte dieťaťu na pitie studenú vodu.

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bol diagnostikovaný úpal vyžadujúci liečbu v nemocnici. Bol hlásený úpal vyžadujúci liečbu v nemocnici a s následkom smrti. Väčšina hlásení sa objavila v obdobiach teplého počasia. Lekári majú prebrať s pacientmi a ich opatrovateľmi potenciálnu závažnosť úpalu, situácie, v ktorých sa môže vyskytnúť, ako aj konanie v prípade akýchkoľvek prejavov a príznakov. Pacienti alebo ich opatrovatelia musia byť upozornení na to, aby dbali na udržiavanie hydratácie a predchádzali vystaveniu nadmerne vysokým teplotám a namáhavému fyzickému cvičeniu v závislosti od ich stavu. Lekári majú upozorniť pediatrických pacientov a ich rodičov/opatrovateľov na pokyny uvedené v písomnej informácii pre používateľa o prevencii úpalu a prehriatia u detí. V prípade prejavov alebo príznakov dehydratácie, oligohydrózy alebo zvýšenej telesnej teploty je potrebné zvážiť vysadenie zonisamidu.

Zonisamid sa nesmie používať u pediatrických pacientov súčasne liečených s inými liekmi, ktoré u pacientov vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené s pôsobením tepla; tieto zahŕňajú inhibítory karboanhydrázy a lieky s anticholinergickou aktivitou.

Telesná hmotnosť

Strata hmotnosti vedúca k zhoršeniu celkového stavu a zlyhaniu užívania antiepileptickej liečby bola spojená s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). Zonisamid sa neodporúča u pediatrických pacientov, ktorí majú podváhu (definícia na základe kategórii BMI upravených podľa veku stanovených WHO) alebo majú zníženú chuť do jedla.

Výskyt zníženia telesnej hmotnosti je zhodný vo všetkých vekových skupinách (pozri časť 4.8), avšak vzhľadom na potenciálnu závažnosť straty hmotnosti u detí, je potrebné monitorovať hmotnosť v tejto populácii. Ak pacient nepriberá na hmotnosti v súlade s rastovými grafmi, je potrebné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem stravy, v inom prípade sa má liečba zonisamidom ukončiť.

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg. Preto deti vo veku 6 rokov a viac a s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg majú byť liečené s opatrnosťou. Dlhodobý účinok úbytku hmotnosti v pediatrickej populácii na rast a vývoj nie je známy.

Metabolická acidóza

Zdá sa, že riziko metabolickej acidózy indukovanej zonisamidom je častejšie a závažnejšie u detských a dospievajúcich pacientov. V tejto populácii je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu (celé upozornenie pozri časť 4.4 – Metabolická acidóza, výskyt nízkej hladiny bikarbonátov pozri časť 4.8). Dlhodobý účinok nízkych hladín bikarbonátov na rast a vývoj nie je známy.

Zonisamid sa nemá používať u pediatrických pacientov súčasne s inými inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát a acetazolamid (pozri časť 4.5).

Obličkové kamene

Vyskytli sa obličkové kamene u pediatrických pacientov (celé upozornenie pozri časť 4.4 Obličkové kamene). Niektorí pacienti, najmä s predispozíciou na nefrolitiázu, môžu mať zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a pridružených prejavov a príznakov, ako sú obličkové koliky, bolesť obličiek alebo slabín. Nefrolitiáza môže viesť k chronickému poškodeniu obličiek. Rizikové faktory nefrolitiázy zahŕňajú skoršiu tvorbu kameňov, rodinnú anamnézu nefrolitiázy a hyperkalciúrie. Žiaden z týchto rizikových faktorov nemôže spoľahlivo predpovedať tvorbu kameňov počas liečby zonisamidom. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môže pomôcť k zníženiu rizika tvorby kameňov, najmä u pacientov s predispozíciou rizikových faktorov. Na základe rozhodnutia lekára sa musí vykonať ultrazvukové vyšetrenie obličiek. V prípade detekcie obličkových kameňov sa liečba zonisamidom musí ukončiť.

Pečeňová dysfunkcia

Zvýšené hladiny hepatobiliárnych parametrov, ako je alanínaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), gamaglutamyltransferáza (GMT) a bilirubín sa objavili u detských a dospievajúcich pacientov, u pozorovaných hodnôt nad hornou hranicou normálu nebola zistená žiadna súvislosť. Predsa len, ak je podozrenie na pečeňovú príhodu, má sa zhodnotiť funkcia pečene a zvážiť ukončenie liečby zonisamidom.

Kognitívne funkcie

Kognitívna porucha bola u pacientov postihnutých epilepsiou spojená so základnou patológiou a/alebo s podávaním antiepileptickej liečby. V placebom kontrolovanej štúdii so zonisamidom vedenej u detských a dospievajúcich pacientov bol podiel pacientov s kognitívnou poruchou číselne vyšší v skupine so zonisamidom v porovnaní so skupinou s placebom.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné mnnožstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv zonisamidu na enzýmy cytochrómu P450

In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami pri hladinách zonisamidu približne dvojnásobných alebo vyšších ako klinicky zodpovedajúce voľné sérové koncentrácie, nevykazujú žiadnu alebo len nízku (< 25 %) inhibíciu izoenzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 cytochrómu P450. Preto sa neočakáva, že zonisamid bude ovplyvňovať farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných cytochrómom P450 tak, ako to bolo dokázané pre karbamazepín, fenytoín, etinylestradiol a dezipramín in vivo.

Schopnosť zonisamidu ovplyvniť iné lieky

Antiepileptiká

U pacientov s epilepsiou neviedlo dávkovanie zonisamidu v rovnovážnom stave ku klinicky významným farmakokinetickým účinkom na karbamazepín, lamotrigín, fenytoín alebo valproát sodný.

Perorálna antikoncepcia

V klinických štúdiách so zdravými jedincami neovplyvnilo dávkovanie zonisamidu v rovnovážnom stave sérové koncentrácie etinylestradiolu alebo noretisterónu v kombinovanej perorálnej antikoncepcii.

Inhibítory karboanhydrázy

Zonisamid sa má používať s opatrnosťou u dospelých pacientov liečených súbežne inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát a acetazolamid, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie možných farmakodynamických interakcií (pozri časť 4.4).

Zonisamid sa nemá používať u pediatrických pacientov súčasne s inými inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát a acetazolamid (pozri časť 4.4 Pediatrická populácia).

P-gp substrát

In vitro štúdia ukázala, že zonisamid je slabý inhibítor P-gp (MDR1) s IC₅₀ hodnotou 267 mol/l a existuje teoretická možnosť, že zonisamid ovplyvňuje farmakokinetiku látok, ktoré sú substrátmi P-gp. U pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, chinidín) sa pri začatí alebo ukončení liečby zonisamidom alebo zmene dávky zonisamidu odporúča postupovať opatrne.

Potenciálne liekové interakcie ovplyvňujúce zonisamid.

V klinických štúdiách nemalo súčasné podávanie lamotrigínu žiadne zjavné účinky na farmakokinetiku zonisamidu. Kombinácia zonisamidu s inými liekmi, ktorá môže viesť ku vzniku urolitiázy, môže zvýšiť riziko vzniku obličkových kameňov, preto sa má vyhnúť súčasnému používaniu takýchto liekov.

Zonisamid sa sčasti metabolizuje CYP3A4 (redukčné odbúravanie) a tiež N-acetyltransferázami a konjugáciou s kyselinou glukurónovou; preto látky so schopnosťou indukovať alebo inhibovať tieto enzýmy môžu ovplyvňovať farmakokinetiku zonisamidu:

• Indukcia enzýmov: Expozícia zonisamidu je nižšia u pacientov s epilepsiou, ktorí užívajú induktory CYP3A4, ako sú fenytoín, karbamazepín a fenobarbital. Nie je pravdepodobné, že tieto účinky majú klinický význam, ak sa zonisamid pridá k existujúcej liečbe; avšak, zmeny v koncentráciách zonisamidu sa môžu objaviť, ak sa zároveň ukončí, upraví dávka alebo začne liečba s CYP3A4-indukujúcich antiepileptikých alebo iných liekov a môže byť potrebná úprava dávok zonisamidu. Rifampicín je silným induktorom CYP3A4. Ak je súčasné používanie nevyhnutné, pacient musí byť dôkladne sledovaný a dávka zonisamidu a iných CYP3A4 substrátov podľa potreby upravená.
• Inhibícia CYP3A4: Podľa klinických údajov nevykazujú známe špecifické a nešpecifické inhibítory CYP3A4 klinicky zodpovedajúci účinok na farmakokinetické parametre expozície zonisamidu. Dávkovanie buď ketokonazolu (400 mg/deň) alebo cimetidínu (1200 mg/deň) nemalo v rovnovážnom stave žiadne klinické účinky na farmakokinetiku zonisamidu po podaní jednej dávky zdravým jedincom. Preto nemusí byť pri súčasnom podávaní so známymi inhibítormi CYP3A4 úprava dávkovania zonisamidu potrebná.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku musia používať efektívnu antikoncepciu počas liečby zonisamidom a až do jedného mesiaca po skončení liečby.

Ženy vo fertilnom veku nepoužívajúce účinnú antikoncepciu nesmú užívať zonisamid, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné a iba v prípade, ak potenciálny prínos odôvodňuje riziko, ktorému je vystavený plod.

Ženám vo fertilnom veku, ktoré sa liečia zonisamidom, musí byť poskytnutá odborná rada. Žena má byť plne informovaná a má rozumieť možným účinkom Zonisamidu Viatris na plod a tieto riziká sa majú pred začatím liečby prediskutovať s pacientkou vo vzťahu k prínosu liečby. Pred začatím liečby zonisamidom sa má zvážiť vyšetrenie testom na graviditu u žien vo fertilnom veku. Ženy, ktoré plánujú otehotnieť, musia navštíviť svojich odborných lekárov, aby prehodnotili liečbu zonisamidom a zvážili iné možnosti liečby pred počatím a pred vysadením antikoncepcie.

Rovnako ako pri všetkých antiepileptikách, liečba zonisamidom sa nesmie prerušovať náhle, aby nedošlo k náhlym záchvatom, ktoré by mohli u ženy a nenarodeného dieťaťa spôsobiť závažné následky. Riziko poruchy pri narodení sa zvyšuje 2 až 3 krát pre potomkov matiek, ktoré sú liečené antiepileptikami. Najčastejšie hlásenými poruchami sú zajačí pysk, kardiovaskulárne malformácie a poruchy neurálnej trubice. Viacnásobná antiepileptická liečba môže súvisieť s vyšším rizikom vrodených malformácií ako v prípade monoterapie.

Gravidita

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití zonisamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). U ľudí nie je známe potenciálne riziko závažných vrodených malformácií a porúch neurovývinu.

Údaje zo štúdie zameranej na registráciu nasvedčujú o náraste podielu detí narodených s nízkou pôrodnou hmotnosťou (low birth weight, LBW), predčasne narodených alebo hypotrofických novorodencov (small for gestational age, SGA). Tento nárast je približne 5 až 8 % pri LBW, približne 8 až 10 % pri predčasne narodených novorodencoch a približne 7 až 12 % pri SGA, pričom vo všetkých prípadoch bol porovnávaný s matkami liečenými lamotrigínom vo forme monoterapie.

Zonisamid sa nesmie užívať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné a iba v prípade, ak potenciálny prínos predstavuje opodstatnenie rizika, ktorému je vystavený plod. V prípadne predpísania zonisamidu v tehotenstve musia byť pacientky plne informované o možnom poškodení plodu a odporúča sa podávanie minimálnej účinnej dávky spolu s dôkladným sledovaním.

Dojčenie

Zonisamid sa vylučuje do ľudského mlieka; koncentrácia v materskom mlieku je podobná koncentrácii v plazme matky. Musí byť urobené rozhodnutie, či sa preruší dojčenie alebo sa ukončí/preruší liečba zonisamidom. Kvôli dlhému retenčnému času zonisamidu v tele sa dojčenie nesmie obnoviť do jedného mesiaca po ukončení liečby zonisamidom.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch zonisamidu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali zmeny na parametroch fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Berúc však do úvahy, že niektorí pacienti môžu pocítiť ospalosť alebo ťažkosti s koncentráciou, obzvlášť na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, musia byť pacienti poučení, aby počas vykonávania aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, postupovali opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Zonisamid bol v klinických štúdiách podaný viac ako 1 200 pacientom, viac ako 400 z nich užívalo zonisamid najmenej 1 rok. Okrem toho existujú od roku 1989 bohaté post-marketingové skúsenosti so zonisamidom v Japonsku a od roku 2000 v USA.

Má sa zobrať na vedomie, že zonisamid je derivátom benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú skupinu. Závažné nežiaduce reakcie súvisiace s imunitným systémom, ktoré sa dávajú do súvislosti s liekmi obsahujúcimi sulfónamidovú skupinu zahŕňajú vyrážku, alergickú reakciu a závažné hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná (pozri časť 4.4).

Najčastejšie nežiaduce reakcie v kontrolovaných štúdiách prídavnej liečby boli somnolencia, závraty a anorexia. Najčastejšie nežiaduce reakcie v randomizovanej, kontrolovanej štúdii s monoterapiou porovnávajúcej zonisamid s karbamazepínom v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním boli znížená hladina bikarbonátu, znížená chuť do jedla a znížená hmotnosť. Incidencia výrazne abnormálne nízkej sérovej hladiny bikarbonátu (zníženie na menej ako 17 mEq/l a o viac ako 5 mEq/l) bola 3,8 %. Incidencia výrazného zníženia hmotnosti o 20 % alebo viac bola 0,7 %.

Súhrn nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke

Nežiaduce reakcie súvisiace so zonisamidom získané z klinických štúdií a post-markentingového sledovania sú usporiadané v nižšie uvedenej tabuľke. Frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúcej schémy:

veľmi časté ≥ 1/10

časté ≥ 1/100 až < 1/10

menej časté ≥ 1/1 000 až < 1/100

zriedkavé ≥ 1/10 000 až < 1/1 000

veľmi zriedkavé < 1/10 000

neznáme nie je možné odhadnúť z dostupných údajov

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie súvisiace so zonisamidom získané z klinických štúdií s prídavnou liečbou a post-markentingového sledovania

Okrem toho sa pozorovali jednotlivé prípady náhlej nevysvetlenej smrti u pacientov s epilepsiou (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients (SUDEP)) užívajúcich zonisamid.

Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie v randomizovanej, kontrolovanej štúdii s monoterapiou porovnávajúcej zonisamid s karbamazepínom v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním

† MedDRA verzia 13.1

Dodatočné informácie pre osobitné populácie

Starší

Združená analýza údajov o bezpečnosti u 95 starších osôb preukázala relatívne vyššiu frekvenciu hlásenia periférneho edému a pruritu v porovnaní s dospelou populáciou.

Zhodnotenie postmarketingových údajov nasvedčuje, že u pacientov vo veku 65 rokov a starších sa nasledujúce prípady vyskytujú častejšie ako vo všeobecnej populácii: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a liekmi vyvolaný syndróm precitlivenosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome).

Pediatrická populácia

Profil nežiaducich účinkov zonisamidu u detských pacientov vo veku 6 až 17 rokov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol konzistentný s tým u dospelých. Medzi 465 pacientmi v pediatrickej databáze bezpečnosti (vrátane ďalších 67 pacientov z následnej fázy kontrolovanej klinickej štúdie) bolo 7 úmrtí (1,5 %; 14,6/1000 osoba-roky): 2 prípady epileptických stavov, z ktorých jeden súvisel so závažnou stratou telesnej hmotnosti (10 % v rámci 3 mesiacov) u podvyživených pacientov a s následným zlyhaním užívania liekov; 1 prípad poranenia hlavy/hematómu a 4 úmrtia pacientov s už existujúcimi funkčnými neurologickými defektmi z rôznych príčin (2 prípady pneumóniou vyvolanej sepsy/zlyhanie orgánu, 1 SUDEP a 1 zranenie hlavy). Celkovo 70,4 % pediatrických pacientov, ktorí dostávali ZNS v kontrolovanej štúdii alebo v jej otvorenom predĺžení mali aspoň jedno vyšetrenie naliehavej liečby bikarbonátom pod 22 mmol/l. Dĺžka trvania vyšetrení nízkym bikarbonátom bola tiež dlhá (medián 188 dní). Združená analýza údajov o bezpečnosti u 420 pediatrických pacientov (183 pacientov vo veku 6 až 11 rokov a 273 pacientov vo veku 12 až 16 rokov s priemernou dĺžkou trvania expozície približne 12 mesiacov) preukázala relatívne vyššiu frekvenciu pneumónie, dehydratácie, zníženého potenia, abnormálnych hodnôt pečeňových testov, zápalu stredného ucha, faryngitídy, sinusitídy a infekcie horných dýchacích ciest, kašľa, epistaxy a rinitídy, bolesti brucha, vracania, vyrážky a ekzému a horúčky v porovnaní s populáciou dospelých (najmä u pacientov vo veku menej ako 12 rokov) a nízky výskyt amnézie, zvýšenia kreatinínu, lymfadenopatie a trombocytopénie. Výskyt zníženia telesnej hmotnosti o 10 % alebo viac bol 10,7 % (pozri časť 4.4). V niektorých prípadoch poklesu telesnej hmotnosti došlo k oneskoreniu prechodu do ďalšieho štádia podľa Tannera a kostnej maturácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Objavili sa prípady náhodného a zámerného predávkovania u dospelých a pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bolo predávkovanie bezpríznakové, obzvlášť tam, kde bolo bezprostredne vyvolané vracanie alebo bol prevedený výplach. V iných prípadoch bolo predávkovanie nasledované príznakmi ako somnolencia, nutkanie na vracanie, gastritída, nystagmus, myoklonus, kóma, bradykardia, znížená funkcia obličiek, hypotenzia a útlm dýchania. Veľmi vysoká koncentrácia zonisamidu 100,1 μg/ml v plazme bola zaznamenaná približne 31 hodín potom, ako pacient užil nadmernú dávku zonisamidu a klonazepamu; pacient sa stal komatóznym a mal útlm dýchania, ale

o päť dní bol opäť pri vedomí bez ďalších následkov.

Liečba

Nie sú k dispozícii žiadne antidotá pre prípad predávkovania zonisamidom. Po podozrení na nedávne predávkovanie sa môže indikovať vyprázdnenie žalúdka výplachom žalúdka alebo indukciou vracania za zvyčajných opatrení na ochranu dýchacích ciest. Indikuje sa všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého sledovania vitálnych funkcií a dôkladného pozorovania. Zonisamid má dlhý eliminačný polčas, preto môžu jeho účinky pretrvávať. Hoci hemodialýza nebola formálne študovaná ako liečba pri predávkovaní, znižuje koncentrácie zonisamidu v plazme pacientov so zníženou funkciou obličiek a možno ju považovať za liečbu predávkovania, ak je to klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivát benzizoxazolu. Je to antiepileptický liek so slabou karboanhydrázovou aktivitou in vitro. Nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami.

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí na napätie citlivé sodíkové a vápnikové kanály, a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkovanú GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzívna aktivita zonisamidu bola hodnotená na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenyltoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Monoterapia parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej

Účinnosť zonisamidu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenom, paralelnom neinferiórnom porovnaní s karbamazepínom v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním u 583 dospelých jedincov s novodiagnostikovanými parciálnymi záchvatmi so sekundárnou generalizáciou tonicko-klonických záchvatov alebo bez nej. Jedinci boli randomizovaní na užívanie liečby karbamazepínom a zonisamidom v trvaní až do 24 mesiacov v závislosti od odpovede. Jedinci boli titrovaní po začiatočnú cieľovú dávku 600 mg karbamazepínu alebo 300 mg zonisamidu. Jedinci, u ktorých sa objavil záchvat, boli titrovaní do nasledujúcej cieľovej dávky, t.j. 800 mg karbamazepínu alebo 400 mg zonisamidu. Jedinci, u ktorých sa objavil ďalší záchvat, boli titrovaní do maximálnej cieľovej dávky 1 200 mg karbamazepínu alebo 500 mg zonisamidu. Jedinci, ktorí nemali záchvaty počas 26 týždňov pri cieľovej dávkovej hladine, pokračovali s touto dávkou ďalších 26 týždňov. Hlavné výsledky tejto štúdie sú uvedené v tejto tabuľke:

Tabuľka 6 Výsledky účinnosti pre štúdiu 310 s monoterapiou

PP = populácia podľa protokolu; ITT = populácia so zámerom liečiť

*primárny koncový ukazovateľ

Prídavná liečba pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých

U dospelých bola účinnosť zonisamidu preukázaná v 4 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s trvaním do 24 týždňov a dávkovaním buď jeden alebo dvakrát denne. Tieto štúdie dokazujú, že stredná hodnota znižovania frekvencie parciálnych záchvatov súvisí s dávkou zonisamidu s ustálenou účinnosťou pri dávkach 300-500 mg za deň.

Pediatrická populácia

Prídavná liečba pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospievajúcich a pediatrických pacientov (vo veku 6 rokov a viac).

U pediatrických pacientov (vo veku 6 rokov a viac) bola účinnosť zonisamidu preukázaná v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala 207 osôb a mala trvanie liečby do 24 týždňov. 50 % alebo väčšie zníženie frekvencie záchvatov z pôvodných hodnôt bolo pozorované počas 12-týždňového obdobia stabilnej dávky u 50 % zonisamidom liečených osôb a u 31 % pacientov s placebom.

Špecifické bezpečnostné problémy, ktoré sa vyskytli v pediatrických štúdiách, boli: znížená chuť do jedla a strata hmotnosti, znížené hladiny bikarbonátov, zvýšené riziko obličkových kameňov a dehydratácia. Všetky tieto účinky a hlavne strata hmotnosti môžu mať škodlivé účinky na rast a vývoj a môžu viesť k celkovému zhoršeniu zdravia. Celkovo existujú len obmedzené údaje

o účinkoch na dlhodobý rast a vývoj.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. "First-pass" metabolizmus sa považuje za zanedbateľný. Absolútna biologická dostupnosť sa odhaduje na približne 100 %. Perorálna biologická dostupnosť nie je ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme alebo sére môže oneskoriť.

Hodnoty AUC a C_max zonisamidu vzrástli po podaní jednorazovej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok 100-800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100-400 mg raz za deň. Nárast za ustáleného stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakával, pravdepodobne kvôli saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Ustálený stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia

Zonisamid sa zo 40 - 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepileptických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1-1,7 l/kg u dospelých, čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia

Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným odbúravaním benzizoxazolového kruhu pôvodného liečiva za tvorby 2-sulfamoylacetylfenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodné liečivo a SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné v plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj vlastný metabolizmus.

Eliminácia

Zdanlivý klírens zonisamidu v ustálenom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a terminálny eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisel na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v sére a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania metabolitov zonisamidu a nezmeneného liečiva je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 - 30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Linearita/nelinearita

Expozícia zonisamidu sa zvyšuje s časom, kým sa približne o 8 týždňov nedosiahne rovnovážny stav. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou dosahujú v rovnovážnom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny. Vek (≥ 12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvov na telesnú hmotnosť žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov s epilepsiou počas dávkovania v rovnovážnom stave. Úprava dávky nie je potrebná so žiadnym z antiepileptík (AED), vrátane induktorov CYP3A4.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Zonisamid znižuje 28-dňové priemerné frekvencie záchvatov a zníženie je proporcionálne (log-lineárne) s priemernou koncentráciou zonisamidu.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Pozitívne korelovali hodnoty renálneho klírensu zonisamidu s klírensom kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35% u jedincov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min (pozri tiež časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poruchou funkcie pečene nebola dostatočne študovaná.

Starší

Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21-40 rokov) a staršími osobami (65-75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a dospievajúci (5-18 rokov)

Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a dospievajúcich dávkovaných na ustálený stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zonisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.

V štúdii perorálnej toxicity opakovanej dávky u mladých potkanov, pri hladinách expozície, ktoré boli podobné ako u pediatrických pacientov pri maximálnej odporúčanej dávke, bolo pozorované zníženie telesnej hmotnosti a zmeny v parametroch renálnej histopatológie a klinickej patológie a zmeny správania. Zmeny v parametroch renálnej histopatológie a klinickej patológie boli považované za súvisiace s inhibíciou karboanhydrázy zonisamidom. Účinky pri tejto hladine dávky boli reverzibilné počas obdobia rekonvalescencie. Pri vyššej hladine dávky (2 – 3-násobná systémová expozícia v porovnaní s terapeutickou expozíciou) boli účinky na renálnu histopatológiu závažnejšie a iba čiastočne reverzibilné. Väčšina nežiaducich účinkov pozorovaných u mladých potkanov boli podobné tým, ktoré boli pozorované v štúdiách toxicity opakovanej dávky zonisamidu u dospelých potkanov, ale renálne tubulárne hyalínové kvapôčky a prechodná hyperplázia boli pozorované len v štúdii u mladých potkanov. Pri tejto vyššej hladine dávky, mladé potkany preukázali pokles rastu, učenia a vývojových parametrov. Tieto účinky boli považované za pravdepodobne súvisiace so znížením telesnej hmotnosti a s prehnanými farmakologickými účinkami zonisamidu v maximálne tolerovanej dávke.

U potkanov bolo pozorované zníženie počtu corpora lutea (žltých teliesok) pri hladinách expozície ekvivalentných maximálnej terapeutickej dávke u ľudí; nepravidelné cykly a znížený počet živých plodov boli pozorované pri hladinách expozície trikrát vyšších.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Zonisamid Viatris 25 mg a 100 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza

nátriumlaurylsulfát

hydrogenovaný rastlinný olej

Obal kapsuly

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Atrament

šelak

čierny oxid železitý (E 172)

hydroxid draselný

Zonisamid Viatris 50 mg tvrdé kapsuly

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza

nátriumlaurylsulfát

hydrogenovaný rastlinný olej

Obal kapsuly

oxid titaničitý (E 171)

želatína

Atrament

šelak

červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Zonisamid Viatris 25 mg a 50 mg tvrdé kapsuly

PVC-PVdC/Alu blistre v papierových škatuľkách obsahujúcich 14, 28 a 56 kapsúl.

PVC-PVdC/Alu blistre s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky v papierových škatuľkách obsahujúcich 14 x 1 kapsulu.

Zonisamid Viatris 100 mg tvrdé kapsuly

PVC-PVdC/Alu blistre v papierových škatuľkách obsahujúcich 28, 56, 98 a 196 kapsúl.

PVC-PVdC/Alu blistre s perforáciou, umožňujúci oddelenie jednotlivej dávky v papierových škatuľkách obsahujúcich 56 x 1 kapsulu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Viatris Limited

Damastown Industrial Park,

Mulhuddart, Dublin 15,

DUBLIN

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zonisamid Viatris 25 mg tvrdé kapsuly

EU/1/16/1093/001

EU/1/16/1093/002

EU/1/16/1093/003

EU/1/16/1093/004

Zonisamid Viatris 50 mg tvrdé kapsuly

EU/1/16/1093/005

EU/1/16/1093/006

EU/1/16/1093/007

EU/1/16/1093/008

Zonisamid Viatris 100 mg tvrdé kapsuly

EU/1/16/1093/009

EU/1/16/1093/010

EU/1/16/1093/011

EU/1/16/1093/012

EU/1/16/1093/013

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31. marca 2016 Dátum posledného predĺženia registrácie: 1. decembra 2020

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.