Zonisamid Sandoz 100 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Zonisamid Sandoz 100 mg

Zonisamid Sandoz 50 mg

Zonisamid Sandoz 25 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg zonisamidu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 50 mg zonisamidu.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 25 mg zonisamidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Biela kapsula veľkosť číslo 1; 19,3 mm. Biele nepriehľadné telo a biely nepriehľadný vrchnák, s čiernym označeným „Z 100“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zonisamid Sandoz je indikovaný ako:

• monoterapia v liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých s novodiagnos­tikovanou epilepsiou (pozri časť 5.1);
• prídavná liečba pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 6 rokov a viac.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie – Dospelí

Zvýšenie dávkovania a udržiavacie dávky

Zonisamid Sandoz môže byť podávaný ako monoterapia alebo pridaný k existujúcej liečbe u dospelých. Dávka má byť titrovaná na základe klinického účinku. Odporúčaná titrácia a udržiavacie dávky sú uvedené v tabuľke 1. Niektorí pacienti, najmä tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Vysadenie

Ak sa má liečba Zonisamidom Sandoz ukončiť, jeho vysadzovanie musí byť postupné (pozri časť 4.4). V klinických štúdiách s dospelými pacientmi sa dávka znižovala o 100 mg v týždňových intervaloch so súbežnou úpravou dávok iného antiepileptika (ak to bolo potrebné).

Tabuľka 1. Dospelí – odporúčaná titrácia dávky a udržiavací režim

Všeobecné odporúčania pre dávkovanie Zonisamidu Sandoz pre osobitné populácie pacientov

Pediatrická populácia (vo veku 6 rokov a starší)

Zvýšenie dávkovania a udržiavacie dávky

Zonisamid Sandoz sa musí pridať k existujúcej liečbe u pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a viac. Dávka má byť titrovaná na základe klinického účinku. Odporúčané titrovanie a udržiavacie dávky sú uvedené v tabuľke 2. Niektorí pacienti, najmä tí, ktorí neužívajú induktory CYP3A4, môžu reagovať na nižšie dávky.

Lekári majú upozorniť pediatrických pacientov a ich rodičov/opatro­vateľov na Kolónku upozornenia pacienta (v písomnej informácii pre používateľa) o prevencii úpalu (pozri časť 4.4: Pediatrická populácia).

Tabuľka 2. Pediatrická populácia (vo veku 6 rokov a starší) – odporúčaná titrácia dávky a

• 1 V r V

udržiavací režim

Poznámka:

* Všetky dávky sú raz denne.

Starší pacienti

Na začiatku liečby starších pacientov sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii len obmedzené údaje o použití Zonisamidu Sandoz u týchto pacientov. Lekári predpisujúci zonisamid musia vziať do úvahy jeho bezpečnostný profil (pozri časť 4.8).

Pacienti s poškodením obličiek

Pri liečení pacientov s poškodením obličiek sa musí postupovať opatrne, keďže sú k dispozícii len obmedzené údaje o použití u týchto pacientov a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonisamidu Sandoz. Keďže zonisamid a jeho metabolity sa vylučujú renálnou cestou, musí sa jeho podávanie ukončiť u pacientov, u ktorých nastane akútne zlyhanie obličiek, alebo ak sa pozoruje klinicky významné trvalé zvyšovanie hladiny kreatinínu v sére.

Hodnoty renálneho klírensu po podaní jednotlivej dávky zonisanidu pozitívne korelujú s hodnotami klírensu kreatinínu u osôb s poškodením obličiek. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35 % u osôb s hodnotami klírensu kreatinínu < 20 ml/min.

Pacienti s poškodením pečene

Použitie u pacientov s poškodením pečene nebolo študované. Preto sa použitie u pacientov s ťažkým poškodením pečene neodporúča. Pri liečení pacientov so slabým až stredne ťažkým poškodením pečene sa musí postupovať opatrne a môže byť potrebná pomalšia titrácia Zonisamidu Sandoz.

Spôsob podávania

Zonisamid Sandoz tvrdé kapsuly sú na perorálne použitie.

Vplyv stravy

Zonisamid Sandoz možno užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).

4.3  Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na sulfónamidy.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nevysvetliteľná vyrážka

• V súvislosti s liečbou zonisamidom sa objavujú závažné vyrážky vrátane prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu.

U pacientov, u ktorých sa vyvinú inak nevysvetliteľné vyrážky, sa musí zvážiť ukončenie podávania Zonisamidu Sandoz. Všetci pacienti, u ktorých sa vyvinú vyrážky počas užívania Zonisamidu Sandoz, musia byť pod dôkladným dohľadom, a zvláštna pozornosť sa musí venovať pacientom súbežne užívajúcich antiepileptiká, ktoré môžu samostatne vyvolať vznik kožných vyrážok.

Záchvaty z vysadenia

• V súlade so súčasnou klinickou praxou musí byť ukončenie podávania Zonisamidu Sandoz

u pacientov s epilepsiou vykonané postupným znižovaním dávky, aby sa obmedzila možnosť vzniku záchvatov pri vysadení lieku. Neexistujú dostatočné údaje o vysadení súbežne podávaných antiepileptík s cieľom dosiahnuť monoterapiu Zonisamidom Sandoz v situácii, ak sa dosiahla kontrola záchvatov po pridávaní Zonisamidu Sandoz. Preto sa vysadenie súbežne podávaných antiepileptík musí vykonať opatrne.

Sulfónamidové reakcie

Zonisamid je derivát benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. Závažné, imunitou podmienené nežiaduce účinky, ktoré súvisia s liekmi s obsahom sulfónamidovej funkčnej skupiny zahŕňajú vyrážky, alergické reakcie a závažnejšie hematologické poruchy, vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná.

Boli hlásené prípady agranulocytózy, trombocytopénie, leukopénie, aplastickej anémie, pancytopénie a leukocytózy. K dispozícii nie sú dostatočné informácie na stanovenie vzťahu, ak nejaký existuje, medzi dávkou a trvaním liečby a týmito udalosťami.

Akútna krátkozrakosť a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

U dospelých a pediatrických pacientov liečených zonisamidom bol hlásený syndróm pozostávajúci z akútnej krátkozrakosti spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú akútny nástup zníženej ostrosti videnia a/alebo očnej bolesti. Oftalmologické nálezy môžu zahŕňať krátkozrakosť, zúženie prednej komory, prekrvenie (začervenanie) oka a zvýšený vnútroočný tlak. Tento syndróm môže súvisieť so supraciliárnym výpotkom, ktorý vedie k prednému vysunutiu šošovky a dúhovky so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky sa môžu objaviť v priebehu niekoľkých hodín až týždňov po začatí liečby. Liečba zahŕňa vysadenie zonisamidu tak rýchlo, ako je to len možné podľa úsudku ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie vnútroočného tlaku. Neliečený zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie môže viesť k závažným následkom vrátane trvalej straty zraku. Pri liečbe zonisamidom je potrebná opatrnosť u pacientov s očným ochorením v anamnéze.

Samovražedné myšlienky a správanie

U pacientov liečených antiepileptikami pri niekoľkých indikáciách boli hlásené samovražedné myšlienky a správanie. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala tiež mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika pre Zonisamid Sandoz.

Preto musia byť pacienti sledovaní vzhľadom na prejavy samovražedných myšlienok a správania a musí sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a opatrovatelia pacientov) musia byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia samovražedné myšlienky alebo správanie.

Obličkové kamene

U niektorých pacientov, najmä u tých s predispozíciou k nefrolitiáze, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a s tým spojených príznakov a prejavov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku. Nefrolitiáza môže viesť k chronickému poškodeniu obličiek. Rizikové faktory nefrolitiázy zahŕňajú predchádzajúcu tvorbu kameňov, rodinnú anamnézu nefrolitiázy a hyperkalciúrie. Žiadny z týchto rizikových faktorov nemôže s istotou predpovedať tvorbu kameňov počas liečby zonisamidom. Okrem toho môžu mať zvýšené riziko pacienti užívajúci inú liečbu súvisiacu s nefrolitiázou. Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, najmä u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi.

Metabolická acidóza

S liečbou zonisamidom súvisí hyperchloremická „non-anion gap“ metabolická acidóza (tzn. zníženie hladiny sérových bikarbonátov pod normálne referenčné rozpätie pri absencii chronickej respiračnej alkalózy). Táto metabolická acidóza je spôsobená úbytkom bikarbonátov obličkami v dôsledku inhibičného účinku zonisamidu na karboanhydrázu. Takáto nerovnováha elektrolytov bola pozorovaná pri užívaní zonisamidu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a v období po uvedení lieku na trh. Metabolická acidóza vyvolaná zonisamidom sa zvyčajne vyskytuje počas počiatočnej liečby, hoci sa môže objaviť kedykoľvek počas liečby. Pokles hladiny bikarbonátov je zvyčajne mierny až stredný (priemerný pokles je asi 3,5 mEq/l pri denných dávkach 300 mg u dospelých), zriedkavo sa u pacientov môže objaviť aj vyšší úbytok. Podmienky alebo liečby, ktoré predstavujú predispozíciu na vznik acidózy (ako sú ochorenia obličiek, závažné respiračné poruchy, status epilepticus, hnačka, chirurgické zákroky, ketogénna diéta alebo lieky) môžu prispievať k účinku zonisamidu na znižovanie hladiny bikarbonátov.

Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa zdá byť častejšie a závažnejšie u mladších pacientov. U pacientov liečených zonisamidom, u ktorých sú prítomné okolnosti, ktoré môžu zvýšiť riziko acidózy, alebo u ktorých existuje zvýšené riziko nežiaducich následkov metabolickej acidózy a u pacientov s príznakmi, ktoré poukazujú na metabolickú acidózu, je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu. Pokiaľ dôjde k rozvinutiu metabolickej acidózy a jej pretrvávaniu, je potrebné uvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby Zonisamidom Sandoz (postupným znižovaním terapeutickej dávky),nakoľko sa môže vyvinúť osteopénia.

Pokiaľ sa u pacienta napriek pretrvávajúcej metabolickej acidóze rozhodne o pokračovaní v liečbe Zonisamidom Sandoz, je potrebné uvažovať o alkalizujúcej liečbe.

Zonisamid sa musí používať opatrne u dospelých pacientov, ktorí sú súbežne liečení inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát alebo acetazolamid, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie farmakodynamickej interakcie (pozri tiež časť 4.4 Pediatrická populácia a časť 4.5).

Úpal

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov (celé varovanie pozri časť 4.4 Pediatrická populácia). Je nutné postupovať opatrne u dospelých v prípade, keď sa Zonisamid Sandoz predpisuje súčasne s inými liekmi, ktoré u pacientov vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené so zvýšenou teplotou; tieto zahŕňajú inhibítory karboanhydrázy a lieky s anticholiner­gickou aktivitou (pozri tiež časť 4.4 Pediatrická populácia).

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich Zonisamid Sandoz, u ktorých sa vyvinú klinické prejavy a príznaky pankreatitídy, sa odporúčajú sledovať hladiny pankreatickej lipázy a amylázy. Ak je pankreatitída evidentná, v prípade absencie inej zrejmej príčiny, odporúča sa zvážiť vysadenie Zonisamidu Sandoz a zahájiť príslušnú liečbu.

Rabdomyolýza

U pacientov užívajúcich Zonisamid Sandoz, u ktorých sa vyvinie závažná svalová bolesť a/alebo slabosť buď v prítomnosti alebo absencii horúčky, sa odporúča, aby sa stanovili markery svalového poškodenia vrátane hladín sérovej kreatinínfosfo­kinázy a aldolázy. Ak sú v prípade absencie inej zrejmej príčiny, ako trauma alebo epileptické záchvaty grand mal, hladiny zvýšené, odporúča sa zvážiť vysadenie Zonisamidu Sandoz a začať príslušnú liečbu.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby Zonisamidom Sandoz a jeden mesiac po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.6). Lekári, liečiaci pacientov Zonisamidom Sandoz, sa musia pokúsiť zabezpečiť použitie vhodnej antikoncepcie a musia uplatniť klinický úsudok pri hodnotení toho, či sú perorálna antikoncepcia (PA) alebo dávky jednotlivých zložiek PA adekvátne pre individuálny klinický stav pacientky.

Telesná hmotnosť

Zonisamid Sandoz môže spôsobovať stratu hmotnosti. Ak pacient stráca hmotnosť alebo má podváhu počas tejto liečby, je možné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem potravy. Ak sa objaví značná nežiaduca strata hmotnosti, musí sa zvážiť ukončenie podávania Zonisamidu Sandoz. Strata hmotnosti je potenciálne závažnejšia u detí (pozri časť 4.4 Pediatrická populácia).

Pediatrická populácia

Upozornenia a opatrenia uvedené vyššie platia aj pre dospievajúcich a pediatrických pacientov. Upozornenia a opatrenia uvedené nižšie sú významnejšie pre pediatrických a dospievajúcich pacientov.

Úpal a dehydratácia

Prevencia prehriatia a dehydratácie u detí

Zonisamid Sandoz môže u detí spôsobiť znížené potenie a prehriatie, ktorých neliečenie môže viesť k poškodeniu mozgu a k úmrtiu. Deti sú najviac ohrozené najmä v horúcom počasí.

Ak dieťa užíva Zonisamid Sandoz:

• Dieťa má ostať v chlade, najmä v horúcom počasí
• Dieťa sa má vyhnúť náročnému cvičeniu, najmä ak je horúce počasie
• Dieťa má piť veľa studenej vody
• Dieťa nesmie užívať tieto lieky:

Ak je pokožka veľmi horúca a potí sa málo alebo vôbec, alebo sa dieťa stáva zmätené alebo má svalové kŕče, alebo sa zrýchľuje srdcový tep alebo dýchanie dieťaťa.

• Zoberte dieťa na chladné, tienené miesto
• Pokožku dieťaťa udržujte chladnú pomocou vody
• Dajte dieťaťu piť studenú vodu

Prípady zníženého potenia a zvýšenej telesnej teploty boli hlásené hlavne u pediatrických pacientov.

V niektorých prípadoch bol diagnostikovaný úpal vyžadujúci liečbu v nemocnici. Bol hlásený úpal vyžadujúci liečbu v nemocnici a vedúci k úmrtiu. Väčšina hlásení sa objavila v obdobiach teplého počasia. Lekári majú prebrať s pacientmi a ich opatrovateľmi potenciálnu závažnosť úpalu, situácie, v ktorých sa môže vyskytnúť, ako aj konanie v prípade akýchkoľvek prejavov a príznakov. Pacienti alebo ich opatrovatelia musia byť upozornení na to, aby dbali na udržiavanie hydratácie a predchádzali vystaveniu sa nadmerne vysokým teplotám a namáhavému fyzickému cvičeniu v závislosti od ich stavu. Lekári majú upozorniť pediatrických pacientov a ich rodičov/opatro­vateľov na radu v písomnej informácii pre používateľa o prevencii úpalu a prehriatia u detí, ako je uvedené. V prípade prejavov alebo príznakov dehydratácie, oligohydrózy alebo zvýšenej telesnej teploty, je potrebné zvážiť vysadenie Zonisamidu Sandoz.

Zonisamid Sandoz sa nemá používať u pediatrických pacientov súbežne s inými liekmi, ktoré u pacientov vyvolávajú predispozíciu na poruchy spojené s pôsobením tepla; tieto zahŕňajú inhibítory karboanhydrázy a lieky s anticholiner­gickou aktivitou.

Telesná hmotnosť

Strata hmotnosti vedúca k zhoršeniu celkového stavu a zlyhaniu užívania antiepileptickej liečby súvisela s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8). Zonisamid Sandoz sa neodporúča u pediatrických pacientov, ktorí trpia podváhou (definícia na základe kategórii BMI upravených podľa veku, stanovených WHO) alebo majú zníženú chuť do jedla.

Výskyt zníženia telesnej hmotnosti je zhodný vo všetkých vekových skupinách (pozri časť 4.8), avšak vzhľadom na potenciálnu závažnosť straty hmotnosti u detí, je potrebné monitorovať hmotnosť v tejto populácii. Ak pacient nepriberá na hmotnosti v súlade s rastovými grafmi, je potrebné zvážiť doplnkovú výživu alebo zvýšený príjem stravy, v inom prípade sa má Zonisamid Sandoz vysadiť.

K dispozícii sú obmedzené údaje z klinických štúdií u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 20 kg. Preto deti vo veku 6 rokov a staršie a s telesnou hmotnosťou menej ako 20 kg majú byť liečené s opatrnosťou. Dlhodobý účinok úbytku hmotnosti v pediatrickej populácii na rast a vývoj nie je známy.

Metabolická acidóza

Riziko metabolickej acidózy spôsobenej zonisamidom sa zdá byť častejšie a závažnejšie u pediatrických a dospievajúcich pacientov. V tejto populácii je potrebné urobiť zodpovedajúce vyšetrenia a monitorovať hladinu sérového bikarbonátu (celé varovanie pozri časť 4.4 – Metabolická acidóza, výskyt nízkej hladiny bikarbonátov pozri časť 4.8). Dlhodobý účinok nízkych hladín bikarbonátov na rast a vývoj nie je známy.

Zonisamid Sandoz sa nemá používať u pediatrických pacientov súbežne s inými inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát a acetazolamid (pozri časť 4.5).

Obličkové kamene

Obličkové kamene sa objavili u pediatrických pacientov (celé varovanie pozri časť 4.4 Obličkové kamene).

U niektorých pacientov, najmä u tých s predispozíciou k nefrolitiáze, môže byť zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a s tým spojených prejavov a príznakov, ako sú obličková kolika, bolesť obličiek alebo bolesť v boku. Nefrolitiáza môže viesť k chronickému poškodeniu obličiek. Rizikové faktory nefrolitiázy zahŕňajú predchádzajúcu tvorbu kameňov, rodinnú anamnézu nefrolitiázy a hyperkalciúrie. Žiadny z týchto rizikových faktorov nemôže s istotou predurčovať tvorbu kameňov počas liečby zonisamidom.

Zvýšený príjem tekutín a vylučovanie moču môžu pomôcť znížiť riziko tvorby kameňov, najmä u pacientov s predispozičnými rizikovými faktormi. Ultrazvukové vyšetrenie obličiek sa má vykonať na základe rozhodnutia lekára. V prípade zistenia obličkových kameňov je potrebné vysadiť Zonisamid Sandoz.

Pečeňová dysfunkcia

Zvýšené hladiny hepatobiliárnych parametrov, ako je alanínaminotran­sferáza (ALT), aspartátamino­transferáza (AST), gamaglutamyltran­sferáza (GMT) a bilirubín sa objavili u pediatrických a dospievajúcich pacientov bez akéhokoľvek zhodného vzoru v pozorovaní hodnôt nad hornou hranicou normálnych hodnôt. Predsa len, ak je podozrenie na pečeňovú príhodu, má sa zhodnotiť funkcia pečene a zvážiť vysadenie Zonisamidu Sandoz.

Kognitívne funkcie

Kognitívna porucha u pacientov postihnutých epilepsiou bola spojená so základnou patológiou a/alebo s podávaním antiepileptickej liečby. V placebom kontrolovanej štúdii zonisamidu vedenej u pediatrických a dospievajúcich pacientov bol podiel pacientov s kognitívnou poruchou číselne vyšší v skupine so zonisamidom v porovnaní so skupinou s placebom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv zonisamidu na enzýmy cytochrómu P450

In vitro štúdie s ľudskými pečeňovými mikrozómami pri hladinách zonisamidu približne dvojnásobných alebo vyšších ako klinicky zodpovedajúce voľné sérové koncentrácie, nevykazujú žiadnu alebo len nízku (<25 %) inhibíciu izoenzýmov 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 cytochrómu P450. Preto sa neočakáva, že zonisamid bude ovplyvňovať farmakokinetiku iných liekov prostredníctvom mechanizmov sprostredkovaných cytochrómom P450 tak, ako to bolo dokázané pre karbamazepín, fenytoín, etinylestradiol a dezipramín in vivo.

Schopnosť zonisamidu ovplyvniť iné lieky

Antiepileptiká

U pacientov trpiacich epilepsiou neviedlo dávkovanie zonisamidu v rovnovážnom stave ku klinicky významným farmakokinetickým účinkom na karbamazepín, lamotrigín, fenytoín alebo valproát sodný.

Perorálna antikoncepcia

V klinických štúdiách so zdravými jedincami neovplyvnilo dávkovanie zonisamidu v rovnovážnom stave sérové koncentrácie etinylestradiolu alebo noretisterónu v kombinovanej perorálnej antikoncepcii.

Inhibítory karboanhydrázy

Zonisamid sa má používať s opatrnosťou u dospelých pacientov liečených súbežne inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát a acetazolamid, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vylúčenie možných farmakodynamických interakcií (pozri časť 4.4).

Zonisamid sa nemá používať u pediatrických pacientov súbežne s inými inhibítormi karboanhydrázy, ako je topiramát a acetazolamid (pozri časť 4.4 Pediatrická populácia).

P-gp substrát

In vitro štúdia ukázala, že zonisamid je slabý inhibitor P-gp (MDR1) s IC50 hodnotou 267 ^mol/l a existuje teoretická možnosť, že zonisamid ovplyvňuje farmakokinetiku látok, ktoré sú substrátmi P-gp. Pri začatí alebo ukončení liečby zonisamidom alebo zmene dávky zonisamidu sa odporúča postupovať opatrne u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. digoxín, chinidín).

Potenciálne liekové interakcie ovplyvňujúce zonisamid

V klinických štúdiách nemalo súbežné podávanie lamotrigínu žiadne zjavné účinky na farmakokinetiku zonisamidu. Kombinácia zonisamidu s inými liekmi, ktorá môže viesť ku vzniku urolitiázy, môže zvýšiť riziko vzniku obličkových kameňov, preto sa má vyhnúť súbežnému používaniu takýchto liekov.

Zonisamid sa sčasti metabolizuje CYP3A4 (redukčné odbúravanie) a tiež N-acetyltransferázami a konjugáciou s kyselinou glukurónovou; preto látky so schopnosťou indukovať alebo inhibovať tieto enzýmy môžu ovplyvňovať farmakokinetiku zonisamidu:

• – Indukcia enzýmov: Expozícia zonisamidu je nižšia u pacientov trpiacich epilepsiou, ktorí užívajú induktory CYP3A4, ako sú fenytoín, karbamazepín a fenobarbital. Nie je pravdepodobné, že tieto účinky majú klinický význam, ak sa zonisamid pridá k existujúcej liečbe; avšak, zmeny

• – Inhibícia CYP3A4: Podľa klinických údajov nevykazujú známe špecifické a nešpecifické inhibítory CYP3A4 klinicky zodpovedajúci účinok na farmakokinetické parametre expozície zonisamidu. Dávkovanie buď ketokonazolu (400 mg/deň) alebo cimetidínu (1200 mg/deň) nemalo v rovnovážnom stave žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku zonisamidu po podaní jednej dávky zdravým jedincom. Preto nemusí byť pri súbežnom podávaní so známymi inhibítormi CYP3A4 úprava dávkovania zonisamidu potrebná.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby Zonisamidom Sandoz a jeden mesiac po skončení liečby.

Gravidita

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití Zonisamidu Sandoz u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Zonisamid Sandoz smie byť užívaný počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch, podľa posúdenia lekára, a len ak potenciálny prínos preváži riziko pre plod. Musí sa opätovne zvážiť potreba antiepileptickej liečby u pacientok, ktoré plánujú otehotnieť. Ak sa Zonisamid Sandoz predpíše, odporúča sa pozorné sledovanie.

Ženám, ktoré môžu otehotnieť, musí byť poskytnutá odborné rada, aby sa zvážila optimálna liečba počas gravidity. Ženy v plodnom veku musia byť poučené lekárom špecialistom o možných účinkoch Zonisamidu Sandoz na plod a pred začatím liečby sa musí s pacientkou prediskutovať riziko vo vzťahu k prospechu liečby. Riziko vrodených porúch sa zvyšuje 2 až 3 krát pre potomkov matiek, ktoré sú liečené antiepileptikami. Najčastejšie hlásenými poruchami sú rázštep pery, kardiovaskulárne malformácie a poruchy neurálnej trubice. Viacnásobná antiepileptická liečba môže súvisieť s vyšším rizikom vrodených malformácií ako v prípade monoterapie.

Antiepileptická liečba nesmie byť náhle prerušená, keďže to môže viesť k vypuknutiu záchvatov, čo môže mať vážne následky pre oboch, matku i dieťa.

Dojčenie

Zonisamid sa vylučuje do ľudského mlieka; koncentrácia v materskom mlieku je podobná koncentrácii v plazme matky. Musí sa rozhodnúť, či sa preruší dojčenie alebo sa ukončí/preruší liečba Zonisamidom Sandoz. Kvôli dlhému času retencie zonisamidu v tele sa dojčenie nesmie obnoviť do jedného mesiaca po ukončení liečby Zonisamidom Sandoz.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinkoch zonisamidu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách preukázali zmeny v parametroch fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli vykonané žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Berúc však do úvahy, že niektorí pacienti môžu pocítiť ospalosť alebo ťažkosti s koncentráciou, najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky, musia byť pacienti poučení, aby počas vykonávania aktivít vyžadujúcich si vysoký stupeň bdelosti, napr. vedenie vozidiel alebo obsluha strojov, postupovali opatrne.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Zonisamid bol v klinických štúdiách podaný viac ako 1 200 pacientom, viac ako 400 z nich užívalo zonisamid najmenej 1 rok. Okrem toho existujú od roku 1989 bohaté skúsenosti po uvedený lieku na trh so zonisamidom v Japonsku a od roku 2000 v USA.

Má sa zobrať na vedomie, že zonisamid je derivátom benzizoxazolu, ktorý obsahuje sulfónamidovú skupinu. Závažné nežiaduce účinky v imunitnom systéme spojené s liekmi obsahujúcimi sulfónamidovú skupinu zahŕňajú vyrážku, alergickú reakciu a závažné hematologické poruchy vrátane aplastickej anémie, ktorá veľmi zriedkavo môže byť smrteľná (pozri časť 4.4).

Najčastejšie nežiaduce reakcie v kontrolovaných štúdiách prídavnej liečby boli somnolencia, závraty a anorexia. Najčastejšie nežiaduce reakcie v randomizovanej, kontrolovanej štúdii s monoterapiou porovnávajúcej zonisamid s karbamazepínom v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním boli znížená hladina bikarbonátu, znížená chuť do jedla a znížená hmotnosť. Výskyt výrazne abnormálne nízkej sérovej hladiny bikarbonátu (zníženie na menej ako 17 mEq/l a o viac ako 5 mEq/l) bol 3,8 %. Výskyt výrazného zníženia hmotnosti o 20 % alebo viac bol 0,7 %.

Súhrn nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke

Nežiaduce reakcie súvisiace so zonisamidom získané z klinických štúdií a sledovania po uvedení lieku na trh sú usporiadané v nižšie uvedenej tabuľke. Frekvencie výskytu sú zoradené podľa nasledujúcej schémy:

> 1/10

• > 1/100 až < 1/10

• > 1/1 000 až < 1/100

• > 1/10 000 až < 1/1 000

t MedDRA verzia 13.1

Dodatočné informácie pre osobitné skupiny pacientov:

Starší pacienti

Združená analýza údajov o bezpečnosti u 95 starších osôb preukázala relatívne vyššiu frekvenciu hlásenia periférneho edému a pruritu v porovnaní s dospelou populáciou.

Zhodnotenie údajov po uvedení lieku na trh naznačuje, že pacienti vo veku 65 rokov alebo starší hlásili vyššiu frekvenciu nasledovných príhod ako celková populácia: Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a liekmi indukovaný syndróm precitlivenosti (DIHS – Drug Induced Hypersensitivity syndrome).

Pediatrická populácia

Profil nežiaducich reakcií zonisamidu u pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov v placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol zhodný s tým u dospelých. Medzi 465 osobami v pediatrickej bezpečnostnej databáze (vrátane ďalších 67 osôb z rozšírenej fázy kontrolovanej klinickej štúdie) bolo 7 úmrtí (1,5 %;14,6/1000 osobo-rokov): 2 prípady status epilepticus, z ktorých jeden mal súvislosť so závažnou stratou hmotnosti (10 % počas 3 mesiacov) u osoby s podváhou a následným zlyhaním užívania liekov; 1 prípad poranenia hlavy/hematómu a 4 úmrtia u osôb s pre-existujúcimi funkčnými neurologickými deficitmi rôznych príčin (2 prípady sepsy vyvolanej pneumóniou/or­gánového zlyhania, 1 náhla nevysvetliteľná smrť u epilepsiou trpiacich pacientov (Sudden Unexplained Death in Epilepsy patients (SUDEP)), 1 poranenie hlavy). Celkovo 70,4 % pediatrických pacientov, ktorí dostávali ZNS v kontrolovanej štúdii alebo jej otvorenom predĺžení, mali aspoň raz pri meraní počas liečby hladinu bikarbonátov nižšiu ako 22 mmol/l. Trvanie merania nízkych bikarbonátov bolo tiež dlhé (medián 188 dní).

Súhrnná analýza údajov o bezpečnosti 420 pediatrických pacientov (183 osôb vo veku 6 až 11 rokov, a 237 osôb vo veku 12 až 16 rokov s priemerným trvaním expozície približne 12 mesiacov) ukázala hlásenie relatívne vyššej frekvencie pneumónie, dehydratácie, zníženého potenia, testov pečeňových funkcií mimo normy, zápalu stredného ucha, faryngitídy, sinusitídy a infekcie horných dýchacích ciest, kašľa, epistaxy a rinitídy, bolesti brucha, vracania, vyrážky a ekzému, a horúčky v porovnaní s dospelou populáciou (najmä u osôb vo veku mladších ako 12 rokov) a nízky výskyt amnézie, zvýšeného kreatinínu, lymfadenopatie a trombocytopénie. Výskyt poklesu telesnej hmotnosti o 10 % a viac bol 10,7 % (pozri časť 4.4). V niektorých prípadoch poklesu telesnej hmotnosti došlo k oneskoreniu prechodu do ďalšieho štádia podľa Tannera a kostnej maturácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Objavili sa prípady náhodného a zámerného predávkovania u dospelých a pediatrických pacientov. V niektorých prípadoch bolo predávkovanie bezpríznakové, obzvlášť tam, kde bolo bezprostredne vyvolané vracanie alebo bol prevedený výplach. V iných prípadoch bolo predávkovanie nasledované príznakmi ako somnolencia, nauzea, gastritída, nystagmus, myoklonus, kóma, bradykardia, znížená funkcia obličiek, hypotenzia a útlm dýchania. Veľmi vysoká koncentrácia zonisamidu 100,1 ^g/ml v plazme bola zaznamenaná približne 31 hodín potom, ako pacient užil nadmernú dávku zonisamidu a klonazepamu; pacient sa stal komatóznym a mal útlm dýchania, ale o päť dní bol opäť pri vedomí bez ďalších následkov.

Liečba

Nie sú k dispozícii žiadne antidotá pre prípad predávkovania Zonisamidom Sandoz. Po podozrení na nedávne predávkovanie sa môže indikovať vyprázdnenie žalúdka výplachom žalúdka alebo indukciou vracania za zvyčajných opatrení na ochranu dýchacích ciest. Indikuje sa všeobecná podporná starostlivosť vrátane častého sledovania vitálnych prejavov a dôkladného pozorovania. Zonisamid má dlhý eliminačný polčas, preto môžu jeho účinky pretrvávať. Hoci hemodialýza nebola formálne študovaná ako liečba pri predávkovaní, znižuje koncentrácie zonisamidu v plazme pacientov so zníženou funkciou obličiek a možno ju považovať za liečbu predávkovania, ak je to klinicky indikované.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX15

Zonisamid je derivát benzizoxazolu. Je to antiepileptický liek so slabou karboanhydrázovou aktivitou in vitro. Nie je chemicky príbuzný s inými antiepileptikami.

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku zonisamidu nie je ešte plne objasnený, ale zdá sa, že pôsobí na napätie citlivé sodíkové a vápnikové kanály, a tak narúša synchronizovanú neuronálnu aktivitu, redukuje šírenie epileptických výbojov a ruší následnú epileptickú aktivitu. Zonisamid má tiež modulačnú aktivitu na neuronálnu inhibíciu sprostredkova­nú GABA.

Farmakodynamické účinky

Antikonvulzívna aktivita zonisanidu sa hodnotila na rôznych modeloch u niekoľkých druhov s vyvolanými alebo prirodzenými záchvatmi a zdá sa, že zonisamid pôsobí v týchto modeloch ako široko spektrálne antiepileptikum. Zonisamid zabraňuje maximálnym elektrošokovým záchvatom a obmedzuje šírenie záchvatov, vrátane šírenia záchvatov z kôry do podkôrových štruktúr a potláča epileptogénnu ložiskovú aktivitu. Na rozdiel od fenytoínu a karbamazepínu však zonisamid pôsobí prednostne na záchvaty pochádzajúce z kôry.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Monoterapia parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej

Účinnosť zonisamidu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenom, paralelnom neinferiórnom porovnaní s karbamazepínom v liekovej forme s predĺženým uvoľňovaním (prolonged release – PR) u 583 dospelých jedincov s novodiagnos­tikovanými parciálnymi záchvatmi so sekundárnou generalizáciou tonicko-klonických záchvatov alebo bez nej. Jedinci boli randomizovaní na užívanie liečby karbamazepínom a zonisamidom v trvaní až do 24 mesiacov v závislosti od odpovede. Jedinci boli titrovaní po úvodnú cieľovú dávku 600 mg karbamazepínu alebo 300 mg zonisamidu. Jedinci, u ktorých sa objavil záchvat, boli titrovaní do nasledujúcej cieľovej dávky, t.j. 800 mg karbamazepínu alebo 400 mg zonisamidu. Jedinci, u ktorých sa objavil ďalší záchvat, boli titrovaní do maximálnej cieľovej dávky 1 200 mg karbamazepínu alebo 500 mg zonisamidu. Jedinci, ktorí nemali záchvaty počas 26 týždňov pri cieľovej dávkovej hladine, pokračovali s touto dávkou ďalších 26 týždňov. Hlavné výsledky tejto štúdie sú uvedené v tejto tabuľke:

Tabuľka 6. Výsledky účinnosti pre štúdiu 310 s monoterapiou

PP = populácia podľa protokolu; ITT = populácia so zámerom liečiť sa *primárny koncový ukazovateľ

Prídavná liečba pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospelých

U dospelých bola účinnosť zonisamidu preukázaná v 4 dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách s trvaním do 24 týždňov a dávkovaním buď jeden alebo dvakrát denne. Tieto štúdie dokazujú, že stredná hodnota znižovania frekvencie parciálnych záchvatov súvisí s dávkou zonisamidu s ustálenou účinnosťou pri dávkach 300–500 mg za deň.

Pediatrická populácia

Prídavná liečba pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej u dospievajúcich a pediatrických pacientov (vo veku 6 rokov a starších)

U pediatrických pacientov (vo veku 6 rokov a starších) bola účinnosť zonisamidu preukázaná v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala 207 osôb a mala trvanie liečby do 24 týždňov. 50 % alebo väčšie zníženie frekvencie záchvatov z pôvodných hodnôt bolo pozorované počas 12-týždňového obdobia stabilnej dávky u 50 % zonisamidom liečených osôb a u 31 % pacientov užívajúcich placebo.

Špecifické bezpečnostné problémy, ktoré sa vyskytli v pediatrických štúdiách, boli: znížená chuť do jedla a strata hmotnosti, znížené hladiny bikarbonátov, zvýšené riziko obličkových kameňov a dehydratácia. Všetky tieto účinky a hlavne strata hmotnosti môžu mať škodlivé účinky na rast a vývoj a môžu viesť k celkovému zhoršeniu zdravia. Celkovo existujú len obmedzené údaje o účinkoch na dlhodobý rast a vývoj.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Zonisamid sa po perorálnom podaní absorbuje takmer úplne, zvyčajne dosahuje najvyššie koncentrácie v sére alebo plazme do 2 až 5 hodín po podaní dávky. „First-pass“ metabolizmus sa považuje za zanedbateľný. Absolútna biodostupnosť sa odhaduje na približne 100 %. Perorálna biodostupnosť nie je ovplyvnená potravou, aj keď sa dosiahnutie najvyššej koncentrácie v plazme alebo sére môže oneskoriť.

Hodnoty AUC a Cmax zonisamidu vzrástli po podaní jednej dávky takmer lineárne v rozpätí dávok 100–800 mg a po podaní viacerých dávok v rozpätí dávok 100–400 mg raz za deň. Nárast za rovnovážneho stavu bol mierne vyšší ako sa na základe dávky očakával, pravdepodobne kvôli saturovateľnej väzbe zonisamidu na erytrocyty. Rovnovážny stav sa dosiahol počas 13 dní. Nepatrne vyššia akumulácia ako sa očakávalo nastala pri jednorazovej dávke.

Distribúcia

Zonisamid sa zo 40 – 50 % viaže na proteíny ľudskej plazmy a in vitro štúdie ukazujú, že táto väzba nie je ovplyvnená prítomnosťou rôznych antiepilepických liekov (napr. fenytoín, fenobarbital, karbamazepín a valproát sodný). Zdanlivý distribučný objem je približne 1,1–1,7 l/kg u dospelých, čo naznačuje, že zonisamid sa značne distribuuje do tkanív. Pomer erytrocyty/plazma je asi 15 pri nízkych koncentráciách a asi 3 pri vyšších koncentráciách.

Biotransformácia

Zonisamid sa metabolizuje CYP3A4 hlavne redukčným odbúravaním benzizoxazolového kruhu pôvodného lieku za tvorby 2-sulfamoylacetyl­fenolu (SMAF) a tiež N-acetyláciou. Pôvodný liek a SMAF môžu dodatočne podliehať glukuronidácii. Metabolity, ktorých prítomnosť nebolo možné v plazme zistiť, nemajú antikonvulzívnu aktivitu. Neexistujú dôkazy o tom, že zonisamid indukuje svoj vlastný metabolizmus.

Eliminácia

Zdanlivý klírens zonisamidu v rovnovážnom stave po perorálnom podaní je asi 0,70 l/hod a terminálny eliminačný polčas je asi 60 hodín v neprítomnosti induktorov CYP3A4. Eliminačný polčas nezávisel na dávke a nebol ovplyvnený opakovaným podávaním. Fluktuácia hodnôt koncentrácií v sére a plazme je počas dávkovacieho intervalu nízka (< 30 %). Hlavnou cestou vylučovania metabolitov zonisamidu a nezmeneného lieku je moč. Renálny klírens nezmeneného zonisamidu je pomerne nízky (približne 3,5 ml/min); asi 15 – 30 % dávky sa vylučuje v nezmenenej forme.

Linearita/neli­nearita

Expozícia zonisamidu sa zvyšuje s časom, kým sa približne o 8 týždňov nedosiahne rovnovážny stav. Pri porovnaní rovnakých hladín dávok sa zdá, že jedinci s vyššou celkovou telesnou hmotnosťou dosahujú v rovnovážnom stave nižšie koncentrácie v sére, ale tento efekt sa zdá byť pomerne mierny. Vek (>12 rokov) a pohlavie nemajú po úprave vplyvov na telesnú hmotnosť žiadne zjavné účinky na expozíciu zonisamidu u pacientov trpiacich epilepsiou počas dávkovania v rovnovážnom stave. Úprava dávky nie je potrebná so žiadnym z antiepileptík (AED), vrátane induktorov CYP3A4.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

Zonisamid znižuje 28-dňové priemerné frekvencie záchvatov a zníženie je proporcionálne (log-lineárne) s priemernou koncentráciou zonisamidu.

Osobitné skupiny pacientov

U pacientov s poškodením obličiek hodnoty renálneho klírensu po podaní jednej dávky zonisamidu pozitívne korelovali s hodnotami klírensu kreatinínu. Hodnota AUC zonisamidu v plazme sa zvýšila o 35 % u pacientov s klírensom kreatinínu <20 ml/min (pozri tiež časť 4.2.).

Pacienti s poškodením pečene: Farmakokinetika zonisamidu u pacientov s poruchou funkcie pečene nebola dostatočne študovaná.

Staršie osoby: Vo farmakokinetike neboli medzi mladými (vo veku 21–40 rokov) a staršími osobami (65–75 rokov) pozorované klinicky významné rozdiely.

Deti a dospievajúci (5–18 rokov): Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika u detí a dospievajúcich dávkovaných na rovnovážny stav s 1, 7 a 12 mg/kg denne v rozdelených dávkach, je po úprave na telesnú hmotnosť podobná farmakokinetike pozorovanej u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Výsledky, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u psov pri hladinách expozície podobných klinickému použitiu, boli zmeny pečene (zväčšenie, zmena farby na tmavohnedú, mierne zväčšenie hepatocytov s koncentrickými lamelárnymi telieskami v cytoplazme a cytoplazmatická vakuolizácia) súvisiace so zvýšeným metabolizmom.

Zonisamid nebol genotoxický a nemá žiadny karcinogénny potenciál.

Zomisamid spôsoboval vývojové anomálie u myší, potkanov a psov a bol embryoletálny pre opice, keď sa podával v období organogenézy pri dávkovaní zonisamidu a plazmatických hladinách u matky podobných alebo nižších ako sú terapeutické hladiny u ľudí.

V štúdii perorálnej toxicity opakovanej dávky u mladých potkanov, pri hladinách expozície, ktoré boli podobné ako u pediatrických pacientov pri maximálnej odporúčanej dávke, bolo pozorované zníženie telesnej hmotnosti a zmeny v parametroch renálnej histopatológie a klinickej patológie a zmeny správania. Zmeny v parametroch renálnej histopatológie a klinickej patológie boli považované za súvisiace s inhibíciou karboanhydrázy zonisamidom. Účinky pri tejto hladine dávky boli reverzibilné počas obdobia rekonvalescencie. Pri vyššej hladine dávky (2 – 3-násobná systémová expozícia v porovnaní s terapeutickou expozíciou) boli účinky na renálnu histopatológiu závažnejšie a iba čiastočne reverzibilné. Väčšina nežiaducich účinkov pozorovaných u mladých potkanov boli podobné tým, ktoré boli pozorované v štúdiách toxicity opakovanej dávky zonisamidu u dospelých potkanov, ale renálne tubulárne hyalínové kvapôčky a prechodná hyperplázia boli pozorované len v štúdii u mladých potkanov. Pri tejto vyššej hladine dávky, mladé potkany preukázali pokles rastu, učenia a vývojových parametrov. Tieto účinky boli považované za pravdepodobne súvisiace so znížením telesnej hmotnosti a s prehnanými farmakologickými účinkami zonisamidu v maximálne tolerovanej dávke.

U potkanov bolo pozorované zníženie počtu corpora lutea (žltých teliesok) a miest implantácie pri hladinách expozície ekvivalentných maximálnej terapeutickej dávke u ľudí; nepravidelné estrálne cykly a znížený počet živých plodov boli pozorované pri hladinách expozície trikrát vyšších.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza hydrogenovaný rastlinný olej laurylsulfát sodný

Obaly kapsuly

želatína

oxid titaničitý (E171)

Atrament na potlač (100 mg)

šelak

čierny oxid železitý (E172)

hydroxid draselný

Atrament na potlač (50 mg)

šelak

červený oxid železitý (E172)

Atrament na potlač (25 mg)

šelak

čierny oxid železitý (E172)

hydroxid draselný

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové blistre, balenia s 28, 56, 98 a 196 tvrdými kapsulami.

PVC/PVDC/hliníkové blistre, balenia so 14, 28 a 56 tvrdými kapsulami.

PVC/PVDC/hliníkové blistre, balenia so 14, 28 a 56 tvrdými kapsulami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/03351-Z1B

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57 1000 Ľubľana Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

21/0249/16-S

21/0248/16-S

21/0247/16-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 23. mája 2016