Zypsilan 40 mg - súhrnné informácie

Zypsilan 20 mg tvrdé kapsuly

Zypsilan 40 mg tvrdé kapsuly

Zypsilan 60 mg tvrdé kapsuly

Zypsilan 80 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Zypsilan 20 mg tvrdé kapsuly

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 20 mg ziprasidónu, vo forme ziprasidónium­hydrogensulfá­tu.

Zypsilan 40 mg tvrdé kapsuly

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 40 mg ziprasidónu, vo forme ziprasidónium­hydrogensulfá­tu.

Zypsilan 60 mg tvrdé kapsuly

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 60 mg ziprasidónu, vo forme ziprasidónium­hydrogensulfá­tu.

Zypsilan 80 mg tvrdé kapsuly

Jedna tvrdá kapsula obsahuje 80 mg ziprasidónu, vo forme ziprasidónium­hydrogensulfá­tu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Pre úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly

Zypsilan 20 mg

Čiapočka kapsuly je pastelovo zelená, telo kapsuly je biele. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Zypsilan 40 mg

Čiapočka kapsuly je tmavozelená, telo kapsuly je pastelovo zelené. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Zypsilan 60 mg

Čiapočka kapsuly je tmavozelená, telo kapsuly je biele. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

Zypsilan 80 mg

Čiapočka kapsuly je pastelovo zelená, telo kapsuly je biele. Kapsuly obsahujú slaboružový až hnedastý prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Ziprasidón je indikovaný na liečbu schizofrénie dospelým.

Ziprasidón je indikovaný na liečbu manických alebo zmiešaných príhod strednej závažnosti pri bipolárnej poruche dospelým, deťom a dospievajúcim vo veku 10 – 17 rokov (prevencia príhod bipolárnej poruchy nebola stanovená, pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí

Pri akútnej liečbe schizofrénie a bipolárnej mánie sa odporúča dávka 40 mg dvakrát denne s jedlom. Denná dávka sa môže následne upravovať podľa individuálneho klinického stavu až do maximálnej dávky 80 mg dvakrát denne. V prípade potreby sa môže odporúčaná maximálna dávka dosiahnuť už v treťom dni liečby.

Je zvlášť dôležité neprekročiť maximálnu dávku, keďže bezpečnostný profil nad 160 mg/deň nebol potvrdený a ziprasidón sa dáva do súvislosti s predĺžením QT intervalu v závislosti na dávke (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri udržiavacej liečbe schizofrénie majú pacienti dostávať najnižšiu účinnú dávku ziprasidónu; v mnohých prípadoch je dostatočnou dávkou 20 mg dvakrát denne.

Starší

Nižšia začiatočná dávka sa bežne neindikuje, ale má sa zvážiť u pacientov vo veku od 65 rokov, kde si to vyžaduje ich klinický stav.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s pečeňovou insuficienciou sa majú zvážiť nižšie dávky (pozri časti 4.4. a 5.2).

Pediatrická populácia

Bipolárna mánia

Odporúčaná dávka pri akútnej liečbe bipolárnej mánie u pediatrických pacientov (vo veku od 10 do 17 rokov) je jednotlivá dávku 20 mg ziprasidónu v prvý deň liečby spolu s jedlom. Ziprasidón sa má následne podávať v dvoch dávkach denne spolu s jedlom a dávka sa má v priebehu 1 – 2 týždňov titrovať až do dosiahnutia cieľového rozsahu 120 – 160 mg/deň u pacientov s hmotnosťou > 45 kg alebo 40 – 80 mg/deň u pacientov s hmotnosťou < 45 kg.

V klinických štúdiách bolo povolené asymetrické dávkovanie, s rannými dávkami o 20 alebo 40 mg nižšími ako večerné dávky (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).

Je mimoriadne dôležité neprekračovať maximálnu dávku stanovenú na základe telesnej hmotnosti, vzhľadom k tomu, že sa bezpečnostný profil nad maximálnou dávkou (160 mg pre deti s hmotnosťou > 45 kg a 80 mg/deň pre deti s hmotnosťou < 45 kg) nepotvrdil a ziprasidón sa spája s predĺžením QT intervalu závislého na dávke (pozri časti 4.3 a 4.4).

Schizofrénia

Bezpečnosť a účinnosť ziprasidónu u pediatrických pacientov so schizofréniou nebola stanovená (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Ziprasidón sa má užívať s jedlom.

4.3 Kontraindikácie

• - Známa precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• - Známe predĺženie QT-intervalu.

• - Vrodený syndróm dlhého QT.

• - Nedávny akútny infarkt myokardu.

• - Nedostatočne kompenzované srdcové zlyhávanie.

• - Arytmie liečené antiarytmikami I.A a III. triedy.

• – Súbežná liečba s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetronium­mesilát, meflochín, sertindol alebo cisaprid (pozri časti 4.4a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Anamnéza, vrátane vyhodnotenia rodinnej anamnézy, a fyzické vyšetrenie sa majú vykonať na identifikáciu pacientov, pre ktorých sa liečba ziprasidónom neodporúča (pozri časť 4.3).

QT interval

Ziprasidón spôsobuje ľahké až stredne závažné na dávke závislé predĺženie QT-intervalu (pozri časti 4.8 a 5.1). Ziprasidón sa nemá podávať spolu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT-interval (pozri časti 4.3 a 4.5). Opatrnosť sa odporúča u pacientov s významnou bradykardiou. Poruchy elektrolytovej rovnováhy, ako sú hypokaliémia a hypomagneziémia, zvyšujú riziko vzniku malígnych arytmií, preto musia byť korigované pred začiatkom podávania ziprasidónu. Pred začiatkom liečby pacientov so stabilným srdcovým ochorením sa má zvážiť EKG vyšetrenie.

Ak sa objavia kardiálne príznaky, ako sú palpitácie, vertigo, synkopa alebo srdcové záchvaty, vtedy sa má zvážiť možnosť vzniku malígnej srdcovej arytmie a má sa vykonať komplexné vyšetrenie srdca vrátane EKG. Akje QTc interval > 500 ms, potom sa odporúča liečbu ukončiť (pozri časť 4.3).

Po uvedení lieku na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia arytmií typu “torsade de pointes” u pacientov s viacerými kombinovanými rizikovými faktormi, ktorí užívali ziprasidón.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ziprasidónu pri liečbe schizofrénie u detí a dospievajúcich nebola vyhodnotená.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

NMS je zriedkavá, ale potenciálne fatálna komplikácia, ktorá bola hlásená v súvislosti s antipsychotickými liekmi vrátane ziprasidónu. Liečba NMS má zahŕňať okamžité vysadenie všetkých antipsychotických liekov.

Závažné kožné nežiaduce reakcie

Liekové reakcie s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) boli hlásené pri užívaní ziprasidónu. DRESS zahŕňa kombináciu troch alebo viacerých nasledovných príznakov: kožná reakcia (ako vyrážka alebo exfoliatívna dermatitída), eozinofília, horúčka, lymfadenopatia a jeden alebo viaceré systémové komplikácie ako hepatitída, nefritída, pneumonitída, myokarditída a perikarditída.

Ďalšie závažné kožné nežiaduce reakcie, ako je Stevensov-Johnsonov syndróm boli hlásené pri užívaní ziprasidónu. Závažné kožné nežiaduce reakcie sú niekedy fatálne. Ak sa objavia závažné kožné nežiaduce reakcie liečba ziprasidónom sa musí prerušiť.

Tardívna dyskinéza

Po dlhodobej liečbe môže ziprasidón spôsobiť tardívnu dyskinézu a iné extrapyramídové syndrómy. O pacientoch s bipolárnou poruchou je známe, že sú obzvlášť citliví na túto kategóriu príznakov. Toto je častejšie s narastajúcou dĺžkou liečby a pribúdajúcim vekom. Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie ziprasidónu.

Epileptické záchvaty

Pri liečbe pacientov s anamnézou epileptických záchvatov sa odporúča opatrnosť.

Porucha funkcie pečene

Chýbajú skúsenosti s liečbou u pacientov so závažnou pečeňovou nedostatočnosťou, a preto sa má ziprasidón používať s opatrnosťou u tejto skupiny pacientov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Lieky obsahujúce laktózu

Keďže kapsula obsahuje ako pomocnú látku laktózu (pozri časť 6.1), pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Zvýšené riziko cerebrovaskulárnych príhod u skupiny pacientov s demenciou

V randomizovaných placebom kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov s demenciou, liečených atypickými antipsychotickými liekmi, sa zaznamenalo približne 3-násobne zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich účinkov. Mechanizmus tohto zvýšeného rizika nie je známy. Zvýšené riziko nie je možné vylúčiť ani v prípade ostatných antipsychotických liekov alebo skupín pacientov. Ziprasidón sa má používať s opatrnosťou u pacientov s rizikovými faktormi pre vznik cievnej mozgovej príhody.

Zvýšená mortalita u starších ľudí s demenciou

Údaje z dvoch veľkých pozorovacích štúdií preukázali, že starší ľudia s demenciou, ktorí sú liečení antipsychotikami, majú malé zvýšenie rizika úmrtia v porovnaní s tými, ktorí nie sú liečení. Neexistuje dostatok údajov pre určenie presného rozsahu rizika a príčina zvýšeného rizika nie je známa.

Ziprasidón nie je určený na liečbu porúch správania súvisiacich s demenciou.

Venózna tromboembólia

V súvislosti s antipsychotikami boli hlásené prípady venózneho trombembolizmu (VTE). Keďže pacienti liečení antipsychotikami majú často získané rizikové faktory pre VTE, je nutné identifikovať všetky rizikové faktory pre VTE pred, ako aj počas liečby ziprasidónom a prijať potrebné preventívne opatrenia.

Priapizmus

Boli hlásené prípady priapizmu pri použití antipsychotík, vrátane ziprasidónu. Tento nežiaduci účinok, tak ako pri iných psychotropných liekoch, nebol závislý na dávke a nesúvisel s dĺžkou liečby.

Hyperprolakti­némia

Rovnako ako iné lieky, ktoré antagonizujú dopamínové D2 receptory, ziprasidón môže zvyšovať hladiny prolaktínu. Poruchy ako galaktorea, gynekomastia a impotencia boli hlásené pri látkach zvyšujúcich hladinu prolaktínu. Dlhotrvajúca hyperprolaktinémia spojená s hypogonadizmom môže viesť k zníženiu hustoty kostí.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické a farmakodynamické štúdie medzi ziprasidónom a inými liekmi, ktoré predlžujú QT interval, neboli robené. Aditívny účinok ziprasidónu a týchto liekov nemožno vylúčiť, preto sa ziprasidón nemá podávať s liekmi, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká I.A a III. triedy, oxid arzenitý, halofantrín, levometadyl acetát, mezoridazín, tioridazín, pimozid, sparfloxacín, gatifloxacín, moxifloxacín, dolazetronium­mesilát, meflochín, sertindol alebo cisaprid (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

U detí neboli vykonané žiadne štúdie skúmajúce interakciu ziprasidónu s inými liekmi.

CNS lieky / alkohol

Vzhľadom na primárny účinok ziprasidónu na CNS má sa používať s opatrnosťou v kombinácii s inými centrálne účinkujúcimi látkami a alkoholom.

Účinok ziprasidónu na iné lieky

In vivo štúdia s dextrometorfanom nepreukázala žiadnu významnú inhibíciu CYP2D6 pri plazmatických koncentráciách o 50 % nižších než tých, ktoré sa dosiahnu po podaní 40 mg ziprasidónu dvakrát denne. In vitro údaje naznačili, že ziprasidón môže mierne inhibovať CYP2D6 a CYP3A4. Avšak je nepravdepodobné, že ziprasidón bude klinicky významne ovplyvňovať farmakokinetiku liekov, ktoré sa metabolizujú týmito izoformami cytochrómu P450.

Perorálne kontraceptíva – podávanie ziprasidónu neviedlo k signifikantnej zmene farmakokinetiky estrogénu (etinylestradiol a substrát CYP3A4) alebo zložiek progesterónu.

Lítium – súbežné podávanie ziprasidónu nemalo žiadny vplyv na farmakokineti­ku lítia.

Keďže ziprasidón a lítium sa dávajú do súvislosti so zmenami v prevodovom systéme srdca, ich kombinácia môže predstavovať riziko farmakodynamických interakcií vrátane arytmií, avšak v kontrolovaných klinických štúdiách, kombinácia ziprasidónu a lítia potvrdila zvýšenie klinického rizika, v porovnaní so samotným lítiom.

Údaje o súbežnej liečbe so stabilizátorom nálady karbamazepínom sú obmedzené.

Farmakokinetická interakcia ziprasidónu s valproátom je nepravdepodobná z dôvodu absencie spoločných metabolických dráh obidvoch liekov. V pacientskej štúdii súbežné podávanie ziprasidónu a valproátu preukázalo, že priemerné koncentrácie valproátu boli v terapeutickom rozmedzí v porovnaní s valproátom podávaným s placebom.

Účinky ďalších liekov na ziprasidón

Ketokonazol (400 mg/deň), inhibítor CYP3A4, ktorý tiež inhibuje p-gp, zvýšil sérové koncentrácie ziprasidónu o < 40 %. Pri očakávanom Tmax ziprasidónu sa zvýšili sérové koncentrácie S-metyl-dihydroziprasidónu o 55 % a ziprasidónium-sulfoxidu o 8 %. Dodatočné predĺženie QTc sa nepozorovalo. Zmeny vo farmakokinetike v dôsledku súbežného podávania silných inhibítorov CYP3A4 nemajú pravdepodobne klinický význam, preto sa nevyžaduje úprava dávkovania. In vitro údaje a údaje od zvierat poukazujú na to, že ziprasidón môže byť P-glykoproteínový (p-gp) substrát. In vivo význam pre ľudí zostáva neznámy. Keďže ziprasidón je substrátom CYP3A4 a indukcia CYP3A4 a P-gp spolu súvisia, súbežné podávanie s induktormi CYP3A4 a p-gp ako karbamazepín, rifampicín a ľubovník bodkovaný môže spôsobiť znížené koncentrácie ziprasidónu.

Liečba karbamazepínom, 200 mg dvakrát denne počas 21 dní, viedla ku zníženiu expozície ziprasidónu o približne 35 %.

Antacidá – opakované dávky antacíd obsahujúcich alumínium a magnézium alebo cimetidínu nemajú klinicky významný účinok na farmakokinetiku ziprasidónu pri podaní s jedlom.

Sérotonínergné lieky

V ojedinelých prípadoch sa vyskytli hlásenia sérotonínového syndrómu, ktorý dočasne súvisel s terapeutickým používaním ziprasidónu v kombinácii s inými sérotonínergnými liekmi, ako sú SSRI (pozri časť 4.8). Medzi charakteristické znaky sérotonínového syndrómu možno zahrnúť zmätenosť, agitovanosť, horúčku, potenie, ataxiu, hyperreflexiu, myoklóniu a hnačku.

Väzba na proteíny

Ziprasidón sa silne viaže na plazmatické proteíny. Väzba ziprasidónu na plazmatické proteíny in vitro nebola ovplyvnená warfarínom alebo propranololom, ktoré sú dva lieky so silnou väzbou na

plazmatické proteíny, a ani ziprasidón neovplyvňoval väzbu týchto liekov v ľudskej plazme. Možnosť vzniku liekových interakcií so ziprasidónom v dôvodu vytesňovania je teda nepravdepodobná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Štúdie reprodukčnej toxicity odhalili nežiaduce účinky na reprodukčný proces pri dávkach vedúcich k maternálnej toxicite a/alebo sedácii. Nie sú žiadne dôkazy poukazujúce na teratogenitu (pozri časť 5.3).

Gravidita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie u gravidných žien. Ženy v reprodukčnom veku užívajúce ziprasidón majú byť preto poučené, aby používali vhodné kontraceptíva. Keďže skúsenosti u ľudí sú obmedzené, podávanie ziprasidónu počas gravidity sa odporúča iba v prípade, keď očakávaný prínos pre matku prevažuje nad potenciálnym rizikom pre plod.

Označenie triedy antipsychotík

Novorodenci vystavení antipsychotikám (vrátane ziprasidónu) počas tretieho trimestra gravidity sú ohrození nežiaducimi účinkami vrátane extrapyramídového syndrómu a/alebo syndrómu z vysadenia, ktoré sa môžu líšiť závažnosťou a pretrvávaním po pôrode. Boli hlásené prípady agitovanosti, hypertónie, hypotónie, tremoru, somnolencie, respiračnej tiesne alebo poruchy kŕmenia. Preto majú byť novorodenci pozorne sledovaní. Zypsilan sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je striktne nevyhnutné. Ak je počas gravidity potrebné prerušenie liečby, liečba nesmie sa prerušiť náhle.

Dojčenie

Nie je známe, či sa ziprasidón vylučuje do materského mlieka. Pacientky nemajú dojčiť dieťa, keď užívajú ziprasidón. Ak je liečba nevyhnutná, dojčenie sa má prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ziprasidón môže spôsobiť ospalosť a môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, ktorí pravdepodobne budú viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje, majú byť na to náležite upozornení.

4.8 Nežiaduce účinky

Perorálny ziprasidón sa podával v klinických štúdiách (pozri časť 5.1) približne 6 500 dospelým pacientom. Najčastejšími nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách schizofrénie boli nespavosť, somnolencia, bolesť hlavy a agitovanosť. V klinických štúdiách bipolárnej mánie boli najčastejšími nežiaducimi reakciami sedácia, bolesť hlavy a somnolencia.

Dole uvedená tabuľka obsahuje nežiaduce reakcie na základe kontrolovaných štúdií schizofrénie a bipolárnej mánie.

Všetky nežiaduce účinky sú uvedené podľa triedy a frekvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/1 0 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Nižšie uvedené nežiaduce účinky môžu súvisieť aj so základným ochorením a/alebo súbežne podávanými liekmi.

V krátkodobých a dlhodobých klinických štúdiách so ziprasidónom v liečbe schizofrénie a bipolárnej poruchy bola incidencia tonicko-klonických záchvatov a hypotenzie menej častá, s výskytom menším než u 1 % pacientov liečených ziprasidónom.

Ziprasidón spôsobuje ľahké až stredne závažné, na dávke závislé predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1). V klinických štúdiách schizofrénie sa pozoroval nárast o 30 až 60 ms u 12,3 % (976/7941) EKG vyšetrení u pacientov liečených ziprasidónom a u 7,5 % (73/975) EKG vyšetrení u pacientov, ktorí dostávali placebo. Predĺženie o > 60 ms sa pozorovalo u 1,6 % (128/7941) vyšetrení u pacientov liečených ziprasidónom a u 1,2 % (12/975) vyšetrení u pacientov, ktorí dostávali placebo. Celková incidencia predĺženia QTc intervalu nad 500 ms bola u 3 z 3 266 (0,1 %) pacientov liečených ziprasidónom a u 1 z 538 (0,2 %) pacientov, ktorí dostávali placebo. Porovnateľné výsledky sa pozorovali v klinických štúdiách pri bipolárnej poruche.

V klinických štúdiách dlhodobej udržiavacej liečby schizofrénie boli hladiny prolaktínu u pacientov liečených ziprasidónom niekedy zvýšené, ale u väčšiny pacientov sa vrátili k normálnym hodnotám bez prerušenia liečby. Okrem toho boli potenciálne klinické prejavy (napr. gynekomastia a zväčšenie prsníkov) veľmi zriedkavé.

Pediatrická populácia s bipolárnou mániou a dospievajúci so schizofréniou

V placebom kontrolovanom skúšaní bipolárnej poruchy (vek 10–17 rokov) boli najčastejšími nežiaducimi účinkami (hlásenými s frekvenciou > 10 %) sedácia, somnolencia, bolesť hlavy, únava, nauzea a závrat. V placebom kontrolovanom skúšaní schizofrénie (vek 13 – 17 rokov) boli najčastejšími nežiaducimi účinkami (hlásenými s frekvenciou > 10 %) somnolencia

a extrapyramídové poruchy. Frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich účinkov u týchto pacientov boli vo všeobecnosti podobné tým u dospelých pacientov s bipolárnou poruchou alebo schizoférniou, liečených ziprasidónom.

V klinických štúdiách bipolárnej poruchy a schizofrénie u pediatrických pacientov bol ziprasidón spájaný s podobným miernym až stredným predĺžením QT intervalu závislým na dávke ako v štúdiách u dospelej populácie. V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bipolárnej poruchy u pediatrických pacientov neboli hlásené tonicko-klonické kŕče a hypotenzia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním ziprasidónom sú obmedzené. Najvyššie potvrdené jednorazové užitie ziprasidónu je 12 800 mg. V tomto prípade boli hlásené extrapyramídové symptómy a QTc interval 446 ms (bez srdcových následkov). Všeobecne, najčastejšie hlásené príznaky po predávkovaní sú extrapyramídové symptómy, somnolencia, tremor a anxiozita.

Možnosť vzniku psychickej otupenosti, záchvatov alebo dystónie hlavy a krku po predávkovaní predstavuje riziko aspirácie s indukovaným vracaním. Ihneď sa má začať s kardiovaskulárnym monitoringom vrátane kontinuálneho elektrokardio­grafického monitoringu na detekciu možnej arytmie. Špecifické antidotum ziprasidónu neexistuje.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotikum, deriváty indolu, ATC kód: N05AE04.

Mechanizmu účinku

Ziprasidón vykazuje vysokú afinitu k dopamínovým receptorom typu 2 (D2) a podstatne vyššiu afinitu k sérotonínovým receptorom typu 2A (5HT2A). Pri použití pozitrónovej emisnej tomografie (PET) bola receptorová blokáda 12 hodín po jednorazovej perorálnej dávke 40 mg pri sérotonínovom type 2A viac ako 80 % a viac ako 50 % pri D2 type. Ziprasidón interaguje aj so sérotonínovými receptormi 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, pričom jeho afinita k týmto miestam je rovnaká alebo väčšia než afinita k D2 receptoru. Ziprasidón má stredne vysokú afinitu k neuronálnym prenášačom sérotonínu a norepinefrínu. Ziprasidón vykazuje stredne vysokú afinitu k histamínovým H(1)- a alfa(1)-receptorom. Ziprasidón vykazuje zanedbateľnú afinitu k muskarínovým M(1)-receptorom.

Ako sa ukázalo, ziprasidón je antagonistom na sérotonínových receptoroch typu 2A (5HT2A), ako aj dopamínových receptoroch typu 2 (D2). Predpokladá sa, že terapeutická aktivita je aspoň čiastočne sprostredkovaná kombináciou týchto dvoch antagonistických účinkov. Ziprasidón je tiež silný antagonista na 5HT2C a 5HT1D receptoroch, silný agonista na 5HT1A receptore a inhibuje neuronálne spätné vychytávanie norepinefrínu a sérotonínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Schizofrénia

V štúdii s dĺžkou 52 týždňov bol ziprasidón účinný pri udržiavaní klinického zlepšenia počas kontinuálnej liečby u pacientov, ktorí preukázali odozvu na začiatku liečby: medzi jednotlivými skupinami liečenými ziprasidónom nebol jasný dôkaz o závislosti odozvy na dávke. V tejto štúdii, do ktorej boli zaradení pacienti s pozitívnymi, ako aj negatívnymi príznakmi, sa účinnosť ziprasidónu prejavila pri pozitívnych aj negatívnych príznakoch.

Incidencia priberania na hmotnosti, hlásená ako nežiaduci účinok v krátkodobých štúdiách liečby schizofrénie (4 – 6 týždňov), bola nízka a identická u pacientov liečených ziprasidónom a placebom (u oboch 0,4 %). Počas jednoročnej placebom kontrolovanej štúdie sa pozorovali skupinové mediány pre úbytok hmotnosti v rozsahu 1 – 3 kg u pacientov liečených ziprasidónom v porovnaní s mediánom úbytku hmotnosti 3 kg u pacientov, ktorí dostávali placebo.

V dvojito zaslepenej porovnávacej štúdii schizofrénie sa merali metabolické parametre vrátane hmotnosti a hladín inzulínu nalačno, celkového cholesterolu a triacylglycerolov a indexu inzulínovej rezistencie (IR). U pacientov, ktorí užívali ziprasidón, sa nepozorovali významné zmeny od začiatku liečby (“baseline”) u žiadneho z týchto metabolických parametrov.

Výsledky rozsiahlej post-registračnej štúdie bezpečnosti:

Cieľom randomizovanej postregistračnej štúdie, v ktorej sa počas 1 roka sledovalo 18 239 pacientov so schizofréniou, bolo zistiť, či je účinok ziprasidónu na QTc interval spojený so zvýšeným rizikom mortality nespôsobenej samovraždou. Táto štúdia, prebiehajúca v podmienkach prirodzenej klinickej praxe, nepreukázala rozdiel v pomere celkovej mortality nespôsobenej samovraždou medzi liečbou ziprasidónom a olanzapínom (primárny koncový bod). Štúdia taktiež nepreukázala rozdiel v sekundárnych koncových bodoch mortality z akejkoľvek príčiny (all-cause mortality), mortality v dôsledku samovraždy, mortality v dôsledku náhleho úmrtia, avšak v skupine liečenej ziprasidónom sa pozoroval nevýznamný numericky vyšší výskyt kardiovaskulárnej mortality. V skupine liečenej ziprasidónom sa tiež pozoroval štatisticky významne vyšší výskyt hospitalizácie z akejkoľvek príčiny, predovšetkým kvôli rozdielom v počte psychiatrických hospitalizácií.

Bipolárna mánia

Účinnosť ziprasidónu u dospelých s mániou bola stanovená v dvoch placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách s dĺžkou 3 týždne, ktoré porovnávali ziprasidón s placebom a v jednej dvojito zaslepenej štúdii s dĺžkou 12 týždňov, ktorá porovnávala ziprasidón s haloperidolom a placebom. Tieto štúdie zahŕňali približne 850 pacientov spĺňajúcich DSM-IV kritériá pre bipolárnu poruchu I s akútnou manickou alebo zmiešanou príhodou, s alebo bez psychotických charakteristických znakov. Výskyt psychotických znakov na začiatku liečby bol v týchto štúdiách 49,7 %, 34,7 % alebo 34,9 %. Účinnosť bola stanovená pomocou stupnice na hodnotenie mánie (Mania Rating Scale, MRS). Stupnica závažnosti celkového klinického dopadu (Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) bola v týchto štúdiách buď súčasne primárnou alebo kľúčovou sekundárnou premennou účinnosti. Liečba ziprasidónom (40 – 80 mg dvakrát denne, priemerná denná dávka 120 mg) viedla k štatisticky signifikantne výraznému zlepšeniu v prípade oboch MRS a CGI-S na poslednej návšteve (3. týždeň) v porovnaní s placebom. Pri liečbe haloperidolom v štúdii s dĺžkou 12 týždňov (priemerná denná dávka 16 mg) došlo k signifikantne výraznému zníženiu MRS skóre v porovnaní so ziprasidónom (priemerná denná dávka 121 mg). Ziprasidón preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom, čo sa týka podielu pacientov, u ktorých pokračuje odpoveď na liečbu od 3. do 12. týždňa.

Pediatrická populácia

Účinnosť ziprasidónu v liečbe bipolárnej poruchy I u pediatrických pacientov (vo veku 10 – 17 rokov) sa hodnotila v 4-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii (n=237) s hospitalizovanými a ambulantnými pacientmi, ktorí splnili DSM-IV kritériá bipolárnej poruchy I s manickými alebo zmiešanými epizódami s psychotickými prejavmi alebo bez nich a mali východzie Y-MRS skóre > 17. Táto dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia porovnávala flexibilne dávkovaný perorálne podávaný ziprasidón (80 – 160 mg/deň (40 – 80 mg dvakrát denne) rozdelený do 2 dávok u pacientov s hmotnosťou > 45 kg; 40 – 80 mg/deň (20 – 40 mg dvakrát denne) u pacientov s hmotnosťou < 45 kg) s placebom. Ziprasidón sa podával ako jednotlivá dávka 20 mg v prvý deň, potom sa v priebehu 1 –2 týždňov titroval v 2 denných dávkach až na cieľový rozsah 120 – 160 mg/deň u pacientov s hmotnosťou > 45 kg alebo 60 – 80 mg/deň u pacientov s hmotnosťou < 45 kg. Umožnilo sa asymetrické dávkovanie s rannou dávkou o 20 alebo 40 mg nižšou ako večernou. Ziprasidón bol u zmeny celkového Y-MRS skóre vo 4. týždni oproti východiskovým hodnotám lepší ako placebo. V tejto klinickej štúdii bola priemerná podaná denná dávka 119 mg u pacientov s hmotnosťou > 45 kg a 69 mg u pacientov s hmotnosťou < 45 kg

Bezpečnosť ziprasidónu sa hodnotila u 267 pediatrických pacientov (vo veku 10 – 17 rokov), ktorí sa zúčastnili klinickej štúdie bipolárnej mánie s viacerými dávkami; perorálny zisprasidón dostávalo po dobu najmenej 180 dní celkom 82 pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou I.

V 4-týždňovej štúdii s pediatrickými pacientmi (vo veku 10 – 17 rokov) s bipolárnou poruchou neboli medzi pacientmi užívajúcimi ziprasidón a placebo zaznamenané rozdiely v priemernej zmene telesnej hmotnosti, glykémie nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu alebo hladiny triglyceridov oproti východiskovým hodnotám.

Neexistujú dlhodobé dvojito zaslepené klinické štúdie skúmajúce účinnosť a toleranciu ziprasidónu u detí a dospievajúcich.

Neexistujú dlhodobé klinické štúdie skúmajúce účinnosť ziprasidónu v prevencii návratu manicko-depresívnych príznakov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní opakovaných dávok ziprasidónu s jedlom sa maximálne sérové koncentrácie dosahujú typicky 6 až 8 hodín po podaní dávky. Absolútna biologická dostupnosť dávky 20 mg je pri podaní s jedlom 60 %. Farmakokinetické štúdie dokázali, že biologická dostupnosť ziprasidónu sa zvýši až do 100 % v prítomnosti jedla. Preto sa odporúča, aby sa ziprasidón užíval spolu s jedlom.

Distribúcia:

Distribučný objem je približne 1,1 l/kg. Ziprasidón sa viaže viac než v 99 % na bielkoviny v sére.

Biotransformácia a eliminácia

Priemerný eliminačný polčas ziprasidónu po perorálnom podaní je 6,6 hodín. Ustálený stav sa dosiahne v priebehu 1 – 3 dní. Priemerný klírens intravenózne podaného ziprasidónu je 5 ml/min/kg. Približne 20 % dávky sa vylúči močom a približne 66 % sa eliminuje stolicou.

Ziprasidón má lineárnu kinetiku v rozsahu dávok 40 – 80 mg dvakrát denne, ak sa podáva s jedlom. Ziprasidón sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje, len malé množstvo ziprasidónu sa vylučuje nezmenené močom (< 1 %) a stolicou (< 4 %). Ziprasidón sa primárne vylučuje troma predpokladanými metabolickými cestami, pričom vznikajú štyri hlavné cirkulujúce metabolity: benzizotiazol­piperazínium-sulfoxid (BITP-sulfoxid), BITP-sulfón, ziprasidónium-sulfoxid a S-metyl-dihydroziprasidón. Nezmenený ziprasidón predstavuje asi 44 % z celkového množstva podaného lieku v sére.

Ziprasidón je primárne metabolizovaný dvomi cestami: redukciou a metyláciou za vzniku S-metyl-dihydroziprasidónu, čo predstavuje približne dve tretiny metabolizmu, a oxidačným metabolizmom, čo predstavuje zostávajúcu tretinu. In vitro štúdie za použitia ľudských pečeňových buniek naznačujú, že S-metyl-dihydroziprasidón vzniká v dvoch krokoch. Z týchto štúdií vyplýva, že prvý krok je sprostredkovaný primárne chemickou redukciou glutatiónom a súčasne enzymatickou redukciou aldehyd oxidázou. Druhým krokom je metylácia sprostredkovaná tiol-metyl-transferázou. In vitro štúdie naznačujú, že hlavným cytochrómom P450 katalyzujúcim oxidačný metabolizmus ziprasidónu je CYP3A4, s potenciálnym malým prispením CYP1A2.

Ziprasidón, S-metyl-dihydroziprasidón a ziprasidónium-sulfoxid pri testovaní in vitro majú vlastnosti, z ktorých možno predpovedať predlžujúci účinok na QTc interval. S-metyl-dihydroziprasidón sa vylučuje hlavne stolicou biliárnou exkréciou s malým podielom metabolizmu katalyzovaného CYP3A4. Ziprasidónium-sulfoxid sa vylučuje renálnou exkréciou a sekundárnym metabolizmom katalyzovaným CYP3A4.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetický skríning pacientov neodhalil žiadny signifikantný rozdiel vo farmakokinetike medzi fajčiarmi a nefajčiarmi.

Nepozorovali sa klinicky signifikantné rozdiely vo farmakokinetike medzi pohlaviami alebo v rôznych vekových kategóriách. Farmakokinetika ziprasidónu u pediatrických pacientov vo veku od 10 do 17 rokov bola po korekcii rozdielov v telesnej hmotnosti podobná ako u dospelých. V súlade s faktom, že obličkový klírens prispieva veľmi málo k celkovému klírensu ziprasidónu, je to, že neboli zaznamenané progresívne nárasty v expozícii ziprasidónu pri jeho podaní pacientom s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek. Expozície u pacientov s miernou (klírens kreatinínu 30 –60 ml/min), stredne závažnou (klírens kreatinínu 10 – 29 ml/min) a závažnou poruchou funkcie (vyžadujúcim dialýzu) boli 146 %, 87 % a 75 % expozícií zdravých jedincov (klírens kreatinínu > 70 ml/min) po perorálnom podaní 20 mg dvakrát denne počas 7 dní. Nie je známe, či sú u týchto pacientov zvýšené sérové koncentrácie metabolitov.

Pri miernej až stredne závažnej poruche pečeňových funkcií (Child Pugh A alebo B) v dôsledku cirhózy boli sérové koncentrácie po perorálnom podaní o 30 % vyššie a eliminačný polčas bol asi o 2 hodiny dlhší ako u normálnych pacientov. Vplyv poruchy funkcie pečene na sérové koncentrácie metabolitov nie je známy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o bezpečnosti neodhalili na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu žiadne osobitné riziko pre ľudí. V reprodukčných štúdiách s potkanmi a králikmi sa nedokázala teratogenita ziprasidónu. Nežiaduce účinky na fertilitu a pokles hmotnosti mláďat sa pozorovali pri dávkach vyvolávajúcich toxicitu samičích matiek, ako je pokles priberania na váhe. Vzostup perinatálnej mortality a oneskorenie funkčného vývoja potomkov sa vyskytli pri plazmatických koncentráciách u samičích matiek extrapolovaných k podobným maximálnym koncentráciám terapeutických dávok u ľudí.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:

monohydrát laktózy

predželatinovaný kukuričný škrob

povidón K-25 stearan horečnatý

Obal kapsuly:

oxid titaničitý (E171)

želatína

indigokarmín (E132)

žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (PVC/PVDC-Alu): 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl v škatuľke (10 alebo 14 kapsúl v blistri).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Zypsilan 20 mg – 68/0449/08-S

Zypsilan 40 mg – 68/0450/08-S

Zypsilan 60 mg – 68/0451/08-S

Zypsilan 80 mg – 68/0452/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. septembra 2008

Dátum posledného predĺženia registrácie: 24. júla 2013