Aknenormin 10 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Aknenormin 10

10 mg mäkké kapsuly

Aknenormin 20

20 mg mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Aknenormin 10: Jedna mäkká kapsula obsahuje 10 mg izotretinoínu.

Aknenormin 20: Jedna mäkká kapsula obsahuje 20 mg izotretinoínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Aknenormin 10:

Svetlofialové podlhovasté mäkké želatínové kapsuly, ktoré obsahujú žltooranžovú nepriehľadnú viskóznu tekutinu.

Aknenormin 20:

Gaštanovohnedé podlhovasté mäkké želatínové kapsuly, ktoré obsahujú žltooranžovú nepriehľadnú viskóznu tekutinu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Závažné formy akné (ako je nodulárne akné alebo acne conglobata s rizikom trvalého zjazvenia), ktoré sú rezistentné voči primeraným postupom štandardnej liečby systémovými antibiotikami a lokálnej liečbe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Izotretinoín môže byť predpísaný iba lekárom alebo pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním systémových retinoidov na liečbu závažných akné a s dokonalou znalosťou rizík liečby izotretinoínom a možnosťami sledovania.

Kapsuly sa majú užívať raz alebo dvakrát denne spolu s jedlom.

Dospelí, vrátane dospievajúcich a starších pacientov

Liečba izotretinoínom sa má začať dávkou 0,5 mg/kg denne. Terapeutická odpoveď na izotretinoín a niektoré vedľajšie účinky závisia od dávkovania a líšia sa medzi pacientmi. Preto je počas liečby nutná individuálna úprava dávkovania. U väčšiny pacientov sa dávka pohybuje od 0,5–1,0 mg/kg denne.

Dlhodobá remisia a miera recidívy majú väčšiu súvislosť s celkovou podanou dávkou než s dĺžkou liečby alebo dennou dávkou. Ukázalo sa, že sa nedá očakávať žiadny ďalší významný prínos nad rámec kumulatívnej liečebnej dávky 120–150 mg/kg. Dĺžka liečby závisí od individuálnej dennej dávky. Na dosiahnutie remisie zvyčajne postačuje liečebný cyklus 16–24 týždňov.

U väčšiny pacientov sa dosiahne úplné odstránenie akné počas jedného liečebného cyklu.

V prípade jednoznačnej recidívy sa môže zvážiť ďalší liečebný cyklus izotretinoínom s použitím rovnakej dennej dávky a kumulatívnej liečebnej dávky. Keďže sa dá ďalšie zlepšenie akné pozorovať až 8 týždňov po ukončení liečby, ďalší liečebný cyklus sa nemá zvažovať minimálne pred uplynutím tohto obdobia.

Pacienti so závažnou renálnou insuficienciou

U pacientov so závažnou renálnou insuficienciou sa má liečba začať nižšou dávkou (napr. 10 mg/deň). Dávka sa má potom zvýšiť na 1 mg/kg/deň alebo až na maximálnu dávku, ktorú pacient toleruje (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Pediatrická populácia

Izotretinoín nie je indikovaný na liečbu prepubertálnych akné a neodporúča sa pacientom mladším ako 12 rokov.

Pacienti s intoleranciou

U pacientov, u ktorých sa dokázala závažná intolerancia na odporúčanú dávku, sa môže v liečbe pokračovať nižšou dávkou s následkami dlhšieho trvania liečby a vyššieho rizika recidívy. Za účelom dosiahnutia maximálnej možnej účinnosti u týchto pacientov sa má normálne pokračovať v liečbe s najvyššou možnou tolerovanou dávkou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien, ktoré sú gravidné alebo dojčia.

(Pozri časť 4.6 “Fertilita, gravidita a laktácia”).

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie gravidity (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Izotretinoín je tiež kontraindikovaný u pacientov:

• – s hepatálnou insuficienciou,

• – so značne zvýšenými hodnotami lipidov v krvi,

• – s hypervitaminózou A,

• – s precitlivenosťou na izotretinoín, sójový olej, sóju alebo arašidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – pri súbežnej liečbe s tetracyklínmi (pozri časť 4.5 “Liekové a iné interakcie”).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Program prevencie gravidity

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledujúce podmienky programu prevencie gravidity:

• – Má závažné akné (ako je nodulárne akné alebo akné conglobata alebo akné s rizikom trvalého zjazvenia), ktoré sú rezistentné voči primeraným postupom štandardnej liečby systémovými antibiotikami a lokálnej liečbe (pozri časť 4.1 “Terapeutické indikácie”).

• – Je si vedomá teratogénneho rizika.

• – Chápe nutnosť prísneho sledovania v mesačných intervaloch.

• – Chápe a akceptuje nutnosť účinnej antikoncepcie bez prerušenia, 1 mesiac pred začatím liečby, v čase trvania liečby a 1 mesiac po ukončení liečby. Musí sa používať minimálne jedna, najlepšie však dve doplnkové antikoncepčné metódy, vrátane bariérovej.

• – Dokonca aj v prípade amenorey musí dodržiavať odporúčania na účinnú antikoncepciu.

• – Musí byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.

• – Je poučená a chápe možné následky gravidity a nutnosť rýchlej konzultácie, ak je riziko gravidity.

• – Chápe nutnosť a akceptuje absolvovanie tehotenských testov pred liečbou, počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby.

• – Potvrdila, že si je vedomá rizík a nevyhnutných opatrení súvisiacich s užívaním izotretinoínu.

Tieto podmienky sa týkajú aj žien, ktoré nie sú v súčasnej dobe sexuálne aktívne, pokiaľ sa ošetrujúci lekár nedomnieva, že sú presvedčivé dôvody, ktoré indikujú, že neexistuje žiadne riziko gravidity.

Predpisujúci lekár sa musí ubezpečiť, že:

• – Pacientka dodržiava vyššie uvedené podmienky na prevenciu gravidity, vrátane potvrdenia, že ich pochopila na dostatočnej úrovni.

• – Pacientka potvrdila, že súhlasí s vyššie uvedenými podmienkami.

• – Pacientka používa minimálne jednu, najlepšie však dve metódy účinnej antikoncepcie, vrátane bariérovej metódy, minimálne 1 mesiac pred začiatkom liečby a že pokračuje v používaní účinnej antikoncepcie počas celého obdobia liečby a minimálne 1 mesiac po ukončení liečby.

• – Boli vykonané tehotenské testy s negatívnym výsledkom pred liečbou, počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby. Dátum a výsledky tehotenských testov sa musia zdokumentovať.

Antikoncepcia

Pacientkám sa musia poskytnúť komplexné informácie o prevencii gravidity a ak nepoužívajú účinnú antikoncepciu, majú sa im poskytnúť odporúčania o antikoncepcii.

Ako minimálnu požiadavku musia pacientky s možným rizikom gravidity používať minimálne jednu účinnú antikoncepčnú metódu. Pacientka by však prednostne mala používať dve doplnkové antikoncepčné metódy, vrátane bariérovej metódy. V antikoncepcii sa musí pokračovať minimálne 1 mesiac po ukončení liečby izotretinoínom, aj u pacientok s amenoreou.

Tehotenské testy

Podľa národných postupov sa odporúča vykonať tehotenské testy pod lekárskym dohľadom s citlivosťou minimálne 25 mIU/ml počas prvých 3 dní menštruačného cyklu nasledovne.

Pred začiatkom liečby

Aby sa vylúčila možnosť gravidity pred začiatkom používania antikoncepcie, odporúča sa na úvod vykonať tehotenský test pod lekárskym dohľadom a zaznamenať jeho dátum a výsledok. Pri určovaní termínu tohto tehotenského testu sa u pacientok, ktoré nemajú pravidelnú menštruáciu, musí zohľadniť sexuálna aktivita a má sa vykonať približne 3 týždne po poslednom nechránenom pohlavnom styku pacientky. Predpisujúci lekár musí pacientku poučiť o antikoncepcii.

Pri návšteve, pri ktorej sa predpíše izotretinoín, alebo počas 3 dní pred návštevou u predpisujúceho lekára, sa má tiež vykonať tehotenský test pod lekárskym dohľadom a má sa odložiť, kým pacientka nebude používať účinnú antikoncepciu najmenej 1 mesiac. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je tehotná, keď začne liečbu izotretinoínom.

Nadväzujúce návštevy

Nadväzujúce návštevy sa majú konať v 28– dňových intervaloch. Podľa národných postupov sa má preskúmať nutnosť opakovaných mesačných tehotenských testov pod lekárskym dohľadom so zohľadnením sexuálnej aktivity pacientky a anamnézy jej poslednej menštruácie (abnormálna menštruácia, vynechávanie menštruácie a amenorea). Ak je to potrebné, majú sa vykonať ďalšie tehotenské testy v deň návštevy predpisujúceho lekára alebo počas 3 dní pred návštevou predpisujúceho lekára.

Koniec liečby

Päť týždňov po ukončení liečby si ženy majú urobiť záverečný tehotenský test na vylúčenie tehotenstva.

Obmedzenia pri preskripcii a výdaji

Preskripcia izotretinoínu ženám vo fertilnom veku sa má obmedziť na 30 dní liečby a pokračovanie liečby si vyžaduje novú preskripciu. Ideálne je vykonať tehotenský test, preskripciu a výdaj izotretinoínu v ten istý deň. Výdaj izotretinoínu sa má uskutočniť maximálne 7 dní od preskripcie.

Pacienti mužského pohlavia

Dostupné údaje naznačujú, že expozícia gravidnej ženy prostredníctvom spermy a ejakulátu od pacienta (muža) užívajúceho izotretinoín nedosahuje dostatočnú úroveň, aby súvisela s teratogénnymi účinkami izotretinoínu.

Avšak pacientov mužského pohlavia treba upozorniť, že svoj liek nesmú dávať nikomu inému, najmä nie ženám.

Ďalšie opatrenia

Pacienti musia byť poučení, aby liek nikdy nedávali iným osobám a po ukončení liečby vrátili do lekárne všetky nepoužité kapsuly.

Počas liečby a 1 mesiac po vysadení izotretinoínu pacienti nesmú darovať krv z dôvodu možného rizika pre plod gravidnej príjemkyne transfúzie.

Edukačný materiál

S cieľom pomôcť predpisujúcim lekárom, lekárnikom a pacientom zamedziť expozícii plodu izotretinoínu, držiteľ rozhodnutia o registrácii poskytne vzdelávací materiál, aby zdôraznil varovania o teratogenite izotretinoínu a aby poskytol poradenstvo o antikoncepcii pred začiatkom liečby a poučenie o potrebe vykonávania tehotenských testov.

Lekár má poskytnúť všetkým pacientom, mužom i ženám, úplnú informáciu pre pacienta o teratogénnom riziku a o prísnom dodržiavaní opatrení na zamedzenie gravidity tak, ako je to špecifikované v programe prevencie gravidity.

Psychické poruchy

U pacientov liečených izotretinoínom sa zaznamenali depresie, zhoršenie existujúcich depresií, sklony k agresivite, zmeny nálady, psychotické symptómy a veľmi zriedkavo samovražedné myšlienky a pokusy o samovraždu alebo samovraždy (pozri časť 4.8 „Nežiaduce účinky”). Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom s depresiou v anamnéze a u všetkých pacientov sa majú sledovať príznaky depresie a v prípade potreby sa má začať vhodná liečba. Prerušenie liečby izotretinoínom však nemusí byť dostatočné na zmiernenie symptómov, preto môže byť nevyhnutné ďalšie psychiatrické alebo psychologické vyšetrenie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Počas začiatočnej fázy sa príležitostne pozoruje akútna exacerbácia akné, vymizne však pri pokračovaní liečby, zvyčajne počas 7 – 10 dní a väčšinou si nevyžaduje úpravu dávky.

Je potrebné sa vyhnúť vystaveniu intenzívnemu slnečnému žiareniu alebo UV lúčom. Ak je to nutné, má sa použiť ochranný prostriedok na opaľovanie s vysokým ochranným faktorom -minimálne SFP 15.

U pacientov liečených izotretinoínom sa má vyhnúť agresívnej chemickej dermoabrázii a ošetreniam pokožky laserom počas obdobia 5–6 mesiacov po ukončení liečby z dôvodu rizika hypertrofických jaziev v atypických oblastiach a zriedkavejšie pozápalovej hyperpigmentácii alebo hypopigmentácii v ošetrovaných oblastiach. Depilácia voskom sa u pacientov liečených izotretinoínom nemá vykonávať minimálne 6 mesiacov po liečbe z dôvodu rizika odtrhnutia epidermu.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu izotretinoínu s lokálnymi keratolytikami alebo exfoliatívnymi látkami proti akné, lebo sa môže zvyšovať lokálne podráždenie.

V súvislosti s užívaním izotretinínu sa vyskytli hlásenia závažných kožných reakcií po uvedení lieku na trh (napr. multiformný erytém (EM), Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN). Keďže sa tieto udalosti dajú len ťažko rozlíšiť od iných kožných reakcií, ktoré sa môžu vyskytnúť (pozri časť 4.8), pacienti musia byť upozornení na prejavy a symptómy a pri ťažkých kožných reakciách musia byť dôkladne sledovaní. Pri podozrení na závažnú kožnú reakciu sa musí užívanie izotretinínu prerušiť.

Pacientom sa má odporučiť, aby od začiatku liečby používali hydratačnú masť na pokožku alebo krém a balzam na pery, lebo izotretinoín pravdepodobne spôsobuje suchosť pokožky a pier.

Poruchy oka

Suché oči, zákal rohovky, znížená schopnosť videnia za tmy a keratitída obvykle vymiznú po ukončení liečby. Suchým očiam možno pomôcť podaním očnej masti s lubrikačným účinkom alebo použitím umelých sĺz. Môže sa objaviť neznášanlivosť s kontaktnými šošovkami a pre pacienta bude nevyhnutné počas liečby nosiť okuliare.

Zaznamenala sa tiež znížená schopnosť videnia za tmy, u niektorých pacientov s náhlym nástupom (pozri časť 4.7 „Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje”). Pacientom s poruchami videnia sa má odporučiť odborné oftalmologické vyšetrenie. Možno bude nutné vysadenie izotretinoínu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

U pacientov užívajúcich izotretinoín, najmä u takých, ktorí sú vystavení značnej telesnej námahe, sa hlásili myalgia, artralgia a zvýšené hodnoty sérovej kreatínfosfokinázy (CK). Závažné zvýšenie hodnôt CK môže byť znakom rabdomyolýzy (pozri časť 4.8 „Nežiaduce účinky”).

Keďže sa zdá, že Aknenormin má synergický účinok na CK (kreatínfosfo­kinázu), pacienti vykonávajúci intenzívnu športovú činnosť si musia byť vedomí rizika rabdomyolýzy. Varovné príznaky môžu byť bolesť svalov, tmavý moč a slabosť. Počas liečby Aknenorminom sa treba vyhnúť intenzívnej športovej činnosti, aby sa znížilo riziko nežiaducich účinkov na svaly. Lekári nesmú byť ochotní predpísať Aknenormin pacientom súbežne liečeným liekmi s myotoxickým potenciálom, ako sú HMG-CoA inhibítory reduktázy (statíny), kortikosteroidy, kolchicín a penicilamín a pacientom s ťažkou závislosťou na alkohole.

U pacientov so zvýšeným rizikom svalových nežiaducich účinkov sa majú kontrolovať hodnoty CK v rámci bežných krvných testov, alebo v tesnej časovej súvislosti k telesnej námahe u pacientov vykonávajúcich intenzívnu športovú činnosť. V prípade závažného zvýšenia hodnôt CK sa má Aknenormin vysadiť.

Po niekoľkých rokoch podávania veľmi vysokých dávok na liečbu porúch keratinizácie sa objavili zmeny na kostiach, vrátane predčasného uzavretia epifýzy, hyperostózy a kalcifikácia šliach a väzov. Dávkovanie, dĺžka liečby a celková kumulatívna dávka u týchto pacientov všeobecne vysoko prekračovali odporúčané dávkovanie na liečbu akné.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

Zaznamenali sa prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie, v niektorých z týchto prípadov sa súbežne použili tetracyklíny (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie” a 4.5 „Liekové a iné interakcie”). Znaky a symptómy benígnej intrakraniálnej hypertenzie zahŕňajú bolesti hlavy, nauzeu a vracanie, poruchy videnia a papiloedém. Pacienti, u ktorých sa vyvinie benígna intrakraniálna hypertenzia, musia okamžite ukončiť liečbu izotretinoínom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou, 1 mesiac po začiatku liečby a následne v 3-mesačných intervaloch, pokiaľ nie je klinicky indikované častejšie sledovanie. Zaznamenalo sa prechodné a reverzibilné zvýšenie pečeňových transamináz. V mnohých prípadoch sa tieto zmeny pohybovali v oblasti normálneho rozpätia a hodnoty sa počas liečby vrátili na východiskové hladiny. Ak by však došlo k trvalým klinicky relevantným zvýšeniam hladín transaminázy, má sa zvážiť zníženie dávky alebo vysadenie.

Renálna insuficiencia

Renálna insuficiencia a zlyhanie obličiek neovplyvňujú farmakokinetiku izotretinoínu. Preto izotretinoín možno podávať pacientom s insuficienciou obličiek. Odporúča sa však, aby pacienti začali s nízkou dávkou a dávka sa postupne titrovala na maximálnu tolerovanú dávku (pozri časť 4.2 „Dávkovanie a spôsob podávania”).

Metabolizmus tukov

Sérové lipidy (hodnoty nalačno) sa majú skontrolovať pred liečbou, 1 mesiac po začiatku liečby a následne v 3-mesačných intervaloch, pokiaľ nie je klinicky indikované častejšie sledovanie.

Zvýšené hodnoty sérových lipidov sa po znížení dávky alebo po ukončení liečby zvyčajne vrátia do normálu a môžu reagovať aj na diétne opatrenia.

Izotretinoín sa spája so zvyšovaním hladín triglyceridov v plazme. Izotretinoín sa má vysadiť, keď hypertriglyce­ridémia nemôže byť kontrolovaná na prijateľnej úrovni alebo keď sa objavia symptómy pankreatitídy (pozri časť 4.8 „Nežiaduce účinky”). Hodnoty nad 800 mg/dl alebo 9 mmol/l sa niekedy spájajú s akútnou pankreatitídou, ktorá môže byť fatálna.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Izotretinoín sa spája so zápalovými črevnými ochoreniami (vrátane ileitis regionalis) u pacientov bez intestinálnych porúch v anamnéze. Pacienti, u ktorých sa vyskytne závažná (hemoragická) hnačka, musia okamžite ukončiť liečbu izotretinoínom.

Alergické reakcie

Zriedkavo sa zaznamenali anafylaktické reakcie, v niektorých prípadoch po predchádzajúcej lokálnej expozícii retinoidom. Alergické kožné reakcie sa zaznamenali zriedkavo. Hlásili sa závažné prípady alergickej vaskulitídy, často s purpurou (modré a červené fľaky) na končatinách a extrakutánne postihnutia. Závažné alergické reakcie si vyžadujú prerušenie liečby a starostlivé sledovanie.

Intolerancia fruktózy

Aknenormin obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

Vysoko rizikoví pacienti

U pacientov s cukrovkou, obezitou, alkoholizmom alebo poruchami metabolizmu tukov, ktorí sa liečia izotretinoínom, môžu byť nutné častejšie kontroly hodnôt sérových lipidov a/alebo glukózy v krvi. Hlásili sa zvýšené hladiny cukru v krvi nalačno a počas liečby izotretinoínom sa diagnostikovali nové prípady cukrovky.

Informácie o niektorých pomocných látkach

Sójový olej môže vyvolať alergické reakcie.

Červeň košenilová A (E124) môže vyvolať alergické reakcie, vrátane astmy. Alergia sa pravdepodobnejšie vyskytne u pacientov, u ktorých sa pozorovali alergické reakcie na kyselinu acetylsalicylovú.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pacienti nemajú užívať vitamín A ako súbežnú liečbu, vzhľadom na riziko vzniku hypervitaminózy

A.

Pri súbežnom používaní izotretinoínu a tetracyklínov sa hlásili prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie (pseudotumor cerebri). Preto sa má vyhnúť súbežnej liečbe tetracyklínmi (pozri časť

• 4.3 „Kontraindikácie” a časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

• 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita je absolútna kontraindikácia liečby izotretinoínom (pozri odsek č. 4.3 „Kontraindikácie”). Ak napriek týmto opatreniam počas liečby s izotretinoínom alebo v nasledujúcom mesiaci dôjde k otehotneniu, existuje vysoké riziko veľmi ťažkej a závažnej malformácie plodu.

Fetálne malformácie, ktoré súvisia s expozíciou izotretinoínu zahŕňajú abnormality centrálneho nervového systému (hydrocefalus, cerebelárne malformácie/a­nomálie, mikrocefália), dysmorfia tváre, rázštep podnebia, anomálie vonkajšieho ucha (absencia ušníc, malé alebo chýbajúce vonkajšie zvukovody), očné abnormality (mikroftalmia), srdcovo-cievne abnormality (konotrunkálne defekty ako Fallotova tetralógia, transpozícia veľkých ciev, defekty septa), abnormality týmusu a prištítnej žľazy. Je tiež zvýšený výskyt spontánnych potratov.

Keď dôjde k otehotneniu ženy liečenej izotretinoínom, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má odoslať na posúdenie a poradenstvo k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťou v oblasti teratológie.

Laktácia

Izotretinoín je vysoko lipofilný, preto je veľmi pravdepodobné vylučovanie izotretinoínu do materského mlieka. Z dôvodu možnosti nežiaducich reakcií pre matku a exponované dieťa je užívanie izotretinoínu pre dojčiace matky kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby izotretinoínom sa v mnohých prípadoch vyskytlo znížené videnie za tmy, ktoré

v zriedkavých prípadoch pretrvávalo po liečbe (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia

a opatrenia pri používaní“ a časť 4.8 „Nežiaduce účinky”). Keďže sa u niektorých pacientov objavilo náhle, pacienti musia byť informovaní o tomto možnom probléme a upozornení na opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce symptómy sú pri užívaní izotretinoínu najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami: suché sliznice, napr. pier, zápal pier, suchá nosová sliznica, krvácanie z nosa, suché oči, konjunktivitída, suchá koža. Niektoré nežiaduce účinky spájajúce sa s užívaním izotretinoínu sú závislé od dávky. Nežiaduce účinky sú spravidla reverzibilné po zmene dávky alebo po ukončení liečby, niektoré však môžu pretrvávať aj po ukončení liečby.

Infekcie a nákazy:

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): Infekcie (mukokutánne) grampozitívnymi baktériami.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi časté (>1/10): anémia, zvýšená rýchlosť sedimentácie červených krviniek, trombocytopénia, trombocytóza.

Časté (>1/100 až <1/10): neutropénia.

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): lymfadenopatia.

Poruchy imunitného systému:

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000): alergické reakcie kože, anafylaktické reakcie, precitlivenosť.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): diabetes mellitus, hyperurikémia.

Psychické poruchy:

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000): depresia, zhoršenie depresií, sklony k agresivite, úzkosť, poruchy nálady.

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): abnormálne správanie, psychotické poruchy, samovražedné myšlienky, pokus o samovraždu, samovražda.

Poruchy nervového systému:

Časté (>1/100 až <1/10): bolesti hlavy.

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): benígna intrakraniálna hypertenzia, kŕče, ospalosť.

Poruchy oka:

Veľmi časté (>1/10): blefaritída, konjunktivitída, suché oko, podráždenie oka.

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): rozmazané videnie, katarakta, farbosleposť (obmedzené farebné videnie), intolerancia kontaktných šošoviek, zákal rohovky, znížené videnie v tme, keratitída, papiloedém (ako znak benígnej intrakraniálnej hypertenzie), fotofóbia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): poškodenie sluchu.

Poruchy ciev:

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): vaskulitída (napr. Wegenerova granulomatóza, alergická vaskulitída).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté (>1/100 až <1/10): krvácanie z nosa, sucho v nose, zápal nosohltana.

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): bronchospazmus (najmä u pacientov s astmou), zachrípnutosť.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): kolitída, ileitída, suchosť v hrdle, gastrointestinálne krvácanie, hemoragická hnačka a zápalové črevné ochorenie, nauzea, pankreatitída (pozri časť 4.4

„Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi časté (>1/10): zvýšené transaminázy (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“)

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): hepatitída.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Veľmi časté (>1/10): zápal pier, dermatitída, suchá koža, lokálna exfoliácia, svrbenie, erytematózna kožná vyrážka, zraniteľnosť kože (riziko poškodenia kože v dôsledku trenia).

Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000): alopécia.

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): acne fulminans, zhoršenie (vzplanutie) akné, erytém (na tvári), exantém, poruchy vlasov, hirsutizmus, dystrofia nechtov, zápal nechtového lôžka, fotosenzibilná reakcia, pyogénny granulóm, hyperpigmentácia kože, zvýšené potenie.

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov): multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Veľmi časté (>1/10): artralgia, myalgia, bolesti chrbta (najmä u dospievajúcich pacientov).

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): artritída, kalcinóza (zvápenatenie väzov a šliach), predčasné uzavretie epifýzy, exostóza (hyperostóza), znížená hustota kostí, tendinitída.

Neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov): rabdomyolýza

Poruchy obličiek a močových ciest:

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): glomerulonefritída.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Neznáme (z dostupných údajov): sexuálna dysfunkcia, vrátane erektilnej dysfunkcie a znížené libido.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): granulačné tkanivo (zvýšená tvorba), nevoľnosť.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Veľmi časté (>1/10): zvýšené sérové triglyceridy, znížené HDL.

Časté (>1/100 až <1/10): zvýšený sérový cholesterol, zvýšená glukóza v krvi, hematúria, proteinúria.

Veľmi zriedkavé (<1/10 000): zvýšená kreatínfosfokináza v krvi.

[Incidencia nežiaducich udalostí sa vypočítala na základe údajov zhromaždených z klinických štúdií s 824 pacientmi a z postmarketin­gových údajov.]

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Izotretinoín je derivát vitamínu A. Hoci je akútna toxicita izotretinoínu nízka, po neúmyselnom predávkovaní sa môžu prejaviť príznaky hypervitaminózy A. Prejavmi akútnej toxicity vitamínu A sú silné bolesti hlavy, nevoľnosť alebo vracanie, ospalosť, podráždenie a svrbenie. Znaky a symptómy úmyselného alebo neúmyselného predávkovania izotretinoínom sú pravdepodobne zhodné. Očakáva sa, že tieto symptómy sú reverzibilné a vymiznú bez nutnosti liečby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: retinoidy na liečbu akné na systémové použitie

ATC kód: D10BA01

Mechanizmus účinku

Izotretinoín je stereoizomér kyseliny all-transretinovej (tretinoín). Presný mechanizmu účinku izotretinoínu nebol ešte detailne objasnený, no dokázalo sa, že pozorované zlepšenie klinického obrazu závažného akné súvisí s potlačením produkcie mazových žliaz a histologicky dokázanou redukciou veľkosti mazových žliaz.

Navyše sa dokázal dermálny protizápalový účinok izotretinoínu.

Účinnosť

Hyperkeratinizácia epitelovej výstelky jednotky vlasových folikulov a mazových žliaz spôsobuje odlupovanie keratinocytov do vývodu a blokádu keratínom a nadbytočným mazom. Takto dochádza k tvorbe komedónu a prípadne k zápalovým léziám. Izotretinoín inhibuje proliferáciu sebocytov a zdá sa, že je jeho účinok na akné v opätovnej úprave programu diferenciácie. Maz je dôležitým substrátom pre rast Propionibacterium acnes, takže znížená tvorba mazu brzdí bakteriálne osídlenie vývodu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia izotretinoínu z gastrointes­tinálneho traktu je premenlivá a lineárne závislá od dávky v celom terapeutickom rozmedzí. Absolútna biologická dostupnosť izotretinoínu nebola stanovená, pretože zlúčenina nie je dostupná ako intravenózny preparát na použitie u ľudí, ale extrapoláciou zo štúdií na psoch je možné predpokladať pomerne nízku a premenlivú systémovú biologickú dostupnosť. Keď sa izotretinoín podáva s jedlom, biologická dostupnosť liečiva je dvojnásobná v porovnaní s podaním nalačno.

Distribúcia

Izotretinoín sa vo veľkej miere viaže na proteíny v plazme, hlavne na albumíny (99,9 %). Distribučný objem izotretinoínu sa u ľudí nestanovil, pretože izotretinoín nie je dostupný ako intravenózny preparát na použitie u ľudí. Je iba málo informácií o distribúcií izotretinoínu do tkaniva u ľudí. Koncentrácie izotretinoínu v epiderme sú len polovičné v porovnaní so sérom. V dôsledku nízkej penetrácie izotretinoínu do červených krviniek sú koncentrácie izotretinoínu v plazme približne 1,7-násobok z celkovej koncentrácie v krvi.

Metabolizmus

Po perorálnom podaní izotretinoínu boli v plazme identifikované tri hlavné metabolity: 4-oxo-izotretinoín, tretinoín (kyselina all-transretinová) a 4-oxo-tretinoín. Tieto metabolity ukázali v rôznych in vitro testoch biologickú aktivitu. Pre 4-oxo-izotretinoín sa v klinickej štúdii dokázalo, že významne prispieva k aktivite izotretinoínu (zníženie miery vylučovania mazu, hoci nemá účinok na hladiny izotretinoínu a tretinoínu v plazme). Ďalšie menej dôležité metabolity zahŕňajú glukuronidové konjugáty. Hlavným metabolitom je 4-oxo-izotretinoín s koncentráciami v plazme v rovnovážnom stave, ktoré sú 2,5-krát vyššie ako koncentrácie pôvodnej látky.

Keďže izotretinoín a tretinoín (kyselina all-transretinová) sa reverzibilne metabolizujú, (interkonvertujú) metabolizmus tretinoínu je spojený s metabolizmom izotretinoínu. Odhaduje sa, že 20–30 % dávky izotretinoínu sa metabolizuje izomerizáciou.

Enterohepatálny obeh môže zohrávať významnú úlohu vo farmakokinetike izotretinoínu u ľudí. Štúdie metabolizmu in vitro ukázali, že na metabolizme izotretinoínu na 4-oxo-izotretinoínu a tretinoínu sa zúčastňujú viaceré enzýmy CYP. Nezdá sa, že by niektorý z izoenzýmov zohrával predominantnú úlohu. Izotretinoín a jeho metabolity nemajú významnejší vplyv na aktivitu CYP.

Eliminácia

Po perorálnom podaní rádioaktívne označeného izotretinoínu sa našli približne rovnaké podiely dávky v moči i v stolici. Po perorálnom podaní izotretinoínu bol terminálny polčas eliminácie nezmeneného liečiva u pacientov s akné v priemere 19 hodín. Terminálny polčas eliminácie 4-oxo-izotretinoínu je dlhší, v priemere 29 hodín.

Izotretinoín je fyziologický retinoid a endogénne koncentrácie retinoidov sa dosiahnu asi do dvoch týždňov po ukončení liečby izotretinoínom.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Keďže izotretinoín je kontraindikovaný u pacientov s poruchami funkcie pečene, dostupné informácie o kinetike izotretinoínu v tejto skupine pacientov sú obmedzené. Zlyhanie obličiek významnejšie neznižuje klírens izotretinoínu alebo 4-oxo-izotretinoínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Akútna perorálna toxicita izotretinoínu sa stanovila na rôznych druhoch zvierat. LD50 je u králikov približne 2000 mg/kg, u myší približne 3000 mg/kg a viac než 4000 mg/kg u potkanov.

Chronická toxicita

Dlhodobá štúdia na potkanoch počas 2 rokov (dávkovanie izotretinoínu 2, 8 a 32 mg/kg/deň) poukázala na čiastočné vypadávanie vlasov a zvýšenie triglyceridov v plazme v skupinách s vyšším dávkovaním. Spektrum nežiaducich účinkov izotretinoínu sa u hlodavcov veľmi podobá spektru nežiaducich účinkov vitamínu A, nezahŕňa však masívnu kalcifikáciu tkanív a orgánov, pozorovanú u potkanov s vitamínom A. Zmeny buniek pečene, pozorované s vitamínom A, sa s izotretinoínom nevyskytli.

Všetky pozorované nežiaduce účinky syndrómu hypervitaminózy A boli spontánne reverzibilné po vysadení izotretinoínu, dokonca i experimentálne zvieratá v zlom celkovom stave sa počas 1–2 týždňov väčšinou zotavili.

Teratogenita

Tak ako iné deriváty vitamínu A, aj izotretinoín sa pri pokusoch so zvieratami prejavil ako teratogénny a embryotoxický.

V dôsledku teratogénneho potenciálu izotretinoínu existujú terapeutické následky pri podávaní ženám vo fertilnom veku (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie”, časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“ a časť 4.6 „Fertilita, gravidita a laktácia”).

Fertilita

Izotretinoín v terapeutických dávkach nemá vplyv na počet, motilitu a morfológiu spermií a neohrozuje vytvorenie a vývoj embrya zo strany muža, ktorý užíva izotretinoín.

Mutagenita

Izotretinoín sa neukázal ako mutagénny ani karcinogénny v testoch na zvieratách in vitro alebo in vivo.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

čistený sójový olej

tokoferol alfa

edetan disodný

butylhydroxyanizol

hydrogenovaný rastlinný olej

čiastočne hydrogenovaný sójový olej

žltý vosk

Obal kapsuly:

10 mg kapsuly:

želatína

glycerol

sorbitol

čistená voda

červeň košenilová A (E 124)

čierny oxid železitý (E 172)

oxid titaničitý (E 171)

20 mg kapsuly:

želatína

glycerol

sorbitol

čistená voda

červeň košenilová A (E 124)

indigokarmín (E 132)

oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/ALU blister

Veľkosti balenia: 30, 50, 60, 90 alebo 100 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Almirall Hermal GmbH

Scholtzstrasse 3

21465 Reinbek

Nemecko

Tel: +49 (0) 40 72704–0

Fax: +49 (0) 40 7229296

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Aknenormin 10 : 46/0130/05-S

Aknenormin 20 : 46/0129/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. máj 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. máj 2010