Alkeran 2 mg – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

Alkeran 2 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2 mg melfalánu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele až takmer biele okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s vyrytým nápisom „GX EH3“ na jednej strane a písmenom „A“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tablety Alkeran sa používajú na liečbu plazmocytómu a pokročilého adenokarcinómu ovárií.

Tablety Alkeran sa ďalej môžu použiť na liečbu:

• karcinómu prsníka: buď samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi – má signifikantný terapeutický účinok u časti pacientok s pokročilým karcinómom prsníka;
• polycytémie rubra vera: liečba Alkeranom je účinná u časti pacientov s polycytémiou rubra vera.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Alkeran je cytotoxický liek, ktorý patrí do skupiny alkylačných látok. Majú ho predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou malígnych ochorení takýmito látkami.

Alkeran má myelosupresívny účinok, preto je počas liečby nevyhnutné, aby sa často kontroloval krvný obraz a v prípade potreby sa ďalšia dávka odložila alebo sa upravilo dávkovanie (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

Absorpcia Alkeranu je po perorálnom podaní rôzna. Môže byť potrebné, aby sa dávka opatrne zvyšovala dovtedy, kým sa nedosiahne myelosupresia, aby sa zaistilo, že sa dosiahli potenciálne terapeutické koncentrácie.

1. a. Plazmocytóm

Typická schéma perorálneho dávkovania je 0,15 mg/kg/deň v rozdelených dávkach počas 4 dní, čo sa opakuje v 6-týždňových intervaloch. Používajú sa však viaceré liečebné režimy a podrobnosti je potrebné vyhľadať vo vedeckej literatúre. Kombinácia perorálneho Alkeranu s prednizónom môže byť účinnejšia ako samotný Alkeran. Kombinácia sa zvyčajne podáva intermitentne. Predĺženie liečby na viac ako 1 rok pravdepodobne nezlepšuje výsledky.

1. b. Pokročilý adenokarcinóm ovárií

Typický režim je 0,2 mg/kg/deň perorálne počas 5 dní, čo sa opakuje každých 4 až 8 týždňov alebo keď sa upraví periférny krvný obraz.

c. Karcinóm prsníka

Alkeran sa podáva perorálne v dávke 0,15 mg/kg/deň alebo 6 mg/m²/deň počas 5 dní, čo sa opakuje každých 6 týždňov. Keď sa objaví myelotoxicita, dávka sa zníži.

1. d. Polycytémia rubra vera

Na navodenie remisie sa použili dávky 6 – 10 mg denne počas 5 – 7 dní s následným podávaním 2 – 4 mg denne, kým sa nedosiahla uspokojivá kontrola ochorenia. Na udržiavaciu liečbu sa používa dávka 2 – 6 mg raz za týždeň. Z hľadiska možnosti závažnej myelosupresie pri kontinuálnom podávaní Alkeranu je počas liečby zásadne potrebné často kontrolovať krvný obraz a podľa potreby upravovať dávkovanie alebo umožniť prestávky v liečbe.

Pediatrická populácia

Alkeran je v konvenčnom dávkovaní len zriedkavo indikovaný v pediatrickej populácii. Nie je možné poskytnúť absolútne usmernenia pre dávkovanie.

Staršie osoby

Aj keď sa Alkeran v konvenčných dávkach často podáva starším osobám, chýbajú špecifické informácie týkajúce sa jeho podávania tejto podskupine pacientov.

Porucha funkcie obličiek

Klírens Alkeranu je pri poruche funkcie obličiek znížený, ale variabilne (pozri tiež časť 4.4). Bežne dostupné farmakokinetické údaje neoprávňujú k absolútnemu odporúčaniu, čo sa týka zníženia dávok, keď sa tablety Alkeranu podávajú pacientom s poruchou funkcie obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť vhodné použiť na začiatku znížené dávkovanie, kým sa nestanoví tolerancia.

Spôsob podávania

Perorálne podávanie u dospelých.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Dojčenie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Melfalán je účinnou cytotoxickou látkou, ktorá sa môže používať len pod vedením lekára so skúsenosťami s podávaním takýchto látok.

Imunizácia živou vakcínou môže u osôb s oslabeným imunitným systémom spôsobiť infekciu. Imunizácia živými vakcínami sa preto neodporúča.

Sledovanie

Melfalán je silná myelosupresívna látka, preto je nevyhnutné venovať veľkú pozornosť sledovaniu krvného obrazu, aby sa predišlo nadmernej myelosupresii a riziku ireverzibilnej aplázie kostnej drene.

Hodnoty krvného obrazu môžu po prerušení liečby naďalej klesať, takže pri prvom príznaku abnormálne vysokého poklesu počtu leukocytov alebo trombocytov je potrebné liečbu dočasne prerušiť.

Z hľadiska zvýšenej myelotoxicity sa má Alkeran používať opatrne u pacientov, ktorí sa v nedávnej minulosti podrobili rádioterapii alebo chemoterapii.

Porucha funkcie obličiek

Klírens melfalánu môže byť u pacientov s poruchou funkcie obličiek znížený a títo pacienti môžu mať aj uremický útlm kostnej drene. Preto môže byť potrebné znížiť dávku (pozri časť 4.2) a týchto pacientov starostlivo sledovať.

Použitie vysokých dávok melfalánu môže u pacientov spôsobiť akútne poškodenie funkcie obličiek, najmä u pacientov s už existujúcou poruchou funkcie obličiek a s potenciálnymi rizikovými faktormi zníženia funkcie obličiek (napr. súbežné užívanie nefrotoxických liekov, amyloidóza atď.).

Mutagenita

U pacientov liečených týmto liekom sa pozorovali chromozómové aberácie.

Karcinogenita (Druhá primárna malignita)

Akútna myeloidná leukémia (AML) a myelodysplastické syndrómy (MDS)

Bolo hlásené, že melfalán, rovnako ako ostatné alkylačné látky, účinkuje leukemogénne, najmä u starších pacientov po dlhej kombinovanej terapii a rádioterapii. Po liečbe melfalánom bol pri ochoreniach ako napr. amyloidóza, malígny melanóm, plazmocytóm, makroglobulinémia, syndróm chladových aglutinínov a karcinóm ovárií, hlásený výskyt prípadov akútnej leukémie.

Pri porovnaní pacientok s karcinómom ovárií, ktoré dostávali alkylačné látky s pacientkami, ktoré ich nedostávali, sa preukázalo, že používanie alkylačných látok vrátane melfalánu významne zvyšovalo výskyt akútnej leukémie.

Pred začatím liečby sa musia prehodnotiť leukemogénne riziká (AML a MDS) s možným terapeutickým prínosom, najmä v prípade, ak sa zvažuje užívanie melfalánu v kombinácii s talidomidom alebo lenalidomidom a prednizónom, pretože sa preukázalo, že tieto kombinácie zvyšujú leukemogénne riziko. Preto je nevyhnutné pacienta pred liečbou počas nej a po nej vždy obvyklým spôsobom vyšetriť, aby sa rakovina zistila včas a v prípade potreby sa začala liečba.

Solídne tumory

Použitie alkylačných látok bolo spojené s rozvojom druhej primárnej malignity (DPM). So zvýšeným rizikom solídnej DPM u starších pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom bol spojený najmä melfalán v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom a v menšej miere s talidomidom a prednizónom.

Pred podaním melfalánu sa musí zhodnotniť charakteristika pacientov (napr. vek, etnická príslušnosť), primárna indikácia a spôsoby liečby (napr. liečba ožarovaním, transplantácia), ako aj rizikové faktory z okolitého prostredia (napr. používanie tabaku).

Kontraceptíva

Z dôvodu zvýšeného rizika venóznej trombembólie u pacientov podstupujúcich liečbu melfalánom v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo v kombinácii s talidomidom a prednizónom alebo dexametazónom sa neodporúča užívať kombinované perorálne kontraceptíva vo forme tabliet. Ak pacientka práve užíva kombinované perorálne kontraceptívum, musí prejsť na inú účinnú a spoľahlivú metódu antikoncepcie. Riziko venóznej trombembólie pretrváva počas 4 – 6 týždňov po vysadení kombinovaných perorálnych kontraceptív.

Používanie antikoncepcie u žien sa odporúča počas liečby a šesť mesiacov po jej ukončení (pozri časť 4.6).

Pacienti mužského pohlavia majú používať účinné a spoľahlivé antikoncepčné metódy počas liečby a tri mesiace po ukončení liečby (pozri časť 4.6).

Fertilita

Pacienti mužského pohlavia sa majú pred liečbou poradiť o konzervácii spermií vzhľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby melfalánom (pozri časť 4.6).

Trombembolické príhody

Melfalán v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo v kombinácii s talidomidom a prednizónom alebo dexametazónom je spojený so zvýšeným rizikom venóznej trombembólie. Počas minimálne prvých 5 mesiacov liečby, najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre vznik trombov, sa má podávať tromboprofylaxia. Rozhodnutie o prijatí antitrombotických profylaktických opatrení sa má vykonať po dôkladnom prehodnotení základných rizikových faktorov u individuálneho pacienta (pozri časť 4.8).

Ak sa u pacienta objavia akékoľvek trombembolické príhody, liečba sa musí vysadiť a má sa začať so štandardnou antikoagulačnou liečbou. Po stabilizácii pacienta antikoagulačnou liečbou a po zvládnutí akýchkoľvek komplikácií trombembolickej príhody, sa môže opätovne nasadiť melfalán v kombinácii s lenalidomidom a prednizónom alebo talidomidom a prednizónom alebo dexametazónom v pôvodnej dávke, v závislosti od zhodnotenia pomeru prínosu a rizika. V priebehu liečby melfalánom má pacient naďalej pokračovať v antikoagulačnej liečbe.

4.5 Liekové a iné interakcie

Očkovanie živými vakcínami

U osôb s oslabeným imunitným systémom sa neodporúča očkovanie živými vakcínami (pozri časť 4.4).

Cyklosporín

U pacientov po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek, ktorí po podaní vysokých dávok intravenózneho melfalánu následne dostali na zabránenie reakcii štepu proti hostiteľovi cyklosporín, sa zaznamenala porucha funkcie obličiek.

Pediatrická populácia

Busulfán

V pediatrickej populácii sa pri režime s busulfánom a melfalánom hlásilo, že podanie melfalánu menej ako 24 hodín po poslednej perorálnej dávke busulfánu môže mať vplyv na rozvoj toxických účinkov.

Kyselina nalidixová

Kyselina nalidixová spolu s vysokými dávkami intravenózneho melfalánu spôsobila v pediatrickej populácii úmrtia v dôsledku hemoragickej enterokolitídy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien

Pacientky majú používať účinné a spoľahlivé antikoncepčné metódy počas liečby a šesť mesiacov po jej ukončení.

Pacienti mužského pohlavia majú používať účinné a spoľahlivé antikoncepčné metódy počas liečby a tri mesiace po ukončení liečby.

Konečné rozhodnutie o predĺžení používania antikoncepcie má urobiť lekár a/alebo pacient (pozri časť 4.4).

Gravidita

Tak ako pri každej cytotoxickej liečbe, aj v tomto prípade sú nevyhnutné vhodné antikoncepčné opatrenia, pokiaľ sa niektorý z partnerov lieči melfalánom.

Teratogénny potenciál melfalánu sa neskúmal. Vzhľadom na jeho mutagénne vlastnosti a štrukturálnu podobnosť so známymi teratogénnymi zlúčeninami je možné, že melfalán by mohol spôsobovať kongenitálne defekty u potomkov pacientok liečených týmto liekom.

Počas gravidity sa má vždy, keď je to možné, vyhnúť užívaniu melfalánu, najmä počas 1. trimestra. V každom jednotlivom prípade sa musí zvážiť potenciálne riziko pre plod oproti očakávanému prínosu pre matku.

Dojčenie

Matky, ktoré sa liečia melfalánom, nesmú dojčiť.

Fertilita

U žien pred menopauzou melfalán potláča funkciu ovárií, čo u signifikantného počtu pacientok spôsobuje amenoreu.

V niektorých štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že melfalán môže nepriaznivo ovplyvniť spermatogenézu. Je teda možné, že u pacientov mužského pohlavia spôsobí dočasnú alebo trvalú sterilitu (pozri časť 5.3). Mužom liečeným Alkeranom sa preto odporúča, aby sa pred začatím liečby poradili o možnosti uchovania spermií z dôvodu možnej ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby Alkeranom (pozri časť 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V súvislosti s užívaním tohto lieku sa nezaznamenal negatívny vplyv na činnosť vyžadujúcu si zvýšenú pozornosť, schopnosť sústrediť sa a koordináciu pohybov.

4.8 Nežiaduce účinky

Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá sa môže použiť ako podporná pri určení frekvencie nežiaducich účinkov. Výskyt nežiaducich účinkov sa môže líšiť v závislosti od indikácie a užitej dávky a tiež od toho, či sa liek podal v kombinácii s inými liekmi.

Na klasifikáciu frekvencie nežiaducich účinkov sa použilo nasledujúce pravidlo: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

¹ Alergické reakcie na melfalán ako urtikária, edém, exantém a anafylaktický šok boli po úvodnom alebo opakovanom podaní, najmä intravenóznom, hlásené menej často. V súvislosti s týmito udalosťami bolo zriedkavo hlásené aj zastavenie srdca.

² Gastrointestinálne účinky ako nauzea a vracanie boli hlásené maximálne u 30 % pacientov, ktorí sa liečili konvenčnými perorálnymi dávkami melfalánu.

³ Dočasné významné zvýšenie hladiny močoviny v krvi bolo pozorované v skorých štádiách liečby melfalánom u pacientov s mnohopočetným myelómom s poruchou funkcie obličiek.

⁴ Medzi klinicky významné nežiaduce reakcie spojené s užívaním melfalánu v kombinácii s talidomidom a prednizónom, alebo dexametazónom a v menšej miere pri melfaláne s lenalidomidom a prednizónom patria: hlboká venózna trombóza a pľúcna embólia (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky a prejavy

Najpravdepodobnejšími prvotnými príznakmi akútneho perorálneho predávkovania sú gastrointestinálne účinky zahŕňajúce nauzeu, vracanie a hnačku. Hlavným toxickým účinkom je myelosupresia, ktorá vedie k leukopénii, trombocytopénii a anémii.

Liečba

Ak je to potrebné, majú sa vykonať všeobecné podporné opatrenia spolu s podaním vhodnej transfúzie krvi a trombocytov, má sa zvážiť hospitalizácia, profylaxia antibiotikami a použitie hematologických rastových faktorov.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Minimálne štyri týždne po predávkovaní sa má starostlivo sledovať krvný obraz, kým sa nepreukáže zlepšenie stavu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AA03.

Mechanizmus účinku

Melfalán je bifunkčná alkylačná látka. Vytváranie uhlíkových intermediárnych zlúčenín z každej z dvoch bis-2-chlóretylových skupín umožňuje alkyláciu prostredníctvom kovalentnej väzby s dusíkom guanínu DNA v polohe 7, čím sa premostia dve vlákna DNA a zabráni sa replikácii buniek.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia perorálneho melfalánu je vysoko variabilná z hľadiska času prvého výskytu lieku v plazme a najvyššej plazmatickej koncentrácie.

V štúdiách absolútnej biologickej dostupnosti melfalánu bola priemerná absolútna biologická dostupnosť v rozmedzí 56 – 85 %.

Môže sa použiť intravenózne podanie, aby sa predišlo variabilite v absorpcii súvisiacej s myeloablatívnou liečbou.

V štúdii s 18 pacientmi sa melfalán podával perorálne v dávke 0,2 – 0,25 mg/kg, maximálna plazmatická koncentrácia (rozmedzie 87 – 350 nanogramov/ml) sa dosiahla od 0,5 do 2 hodín.

Podanie tabliet Alkeranu bezprostredne po jedle predĺžilo čas potrebný na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie a znížilo AUC o 39 – 54 %.

Distribúcia

Melfalán vykazuje obmedzený prienik hematoencefalickou bariérou. Vo vzorkách mozgovo-miechového moku odobraných niekoľkými skúšajúcimi sa liek nezistil v merateľnom množstve. Nízke koncentrácie (~10 % z koncentrácie v plazme) sa pozorovali v štúdii s jednorazovou vysokou dávkou v pediatrickej populácii.

Biotransformácia

Údaje in vivo a in vitro svedčia o tom, že hlavným determinantom polčasu lieku u človeka je skôr spontánna degradácia ako enzymatický metabolizmus.

Eliminácia

U 13 pacientov, ktorí užívali melfalán v perorálnej forme v dávke 0,6 mg/kg, bol priemerný plazmatický terminálny eliminačný polčas 90 ± 57 minút, pričom sa 11 % lieku vylúčilo močom v priebehu 24 hodín.

U 18 pacientov, ktorí užívali melfalán v perorálnej forme v dávke 0,2 – 0,25 mg/kg, bol priemerný eliminačný polčas 1,12 ± 0,15 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Klírens melfalánu môže byť pri poruche funkcie obličiek znížený (pozri časti 4.2 a 4.4).

Staršie osoby

Nedokázala sa žiadna korelácia medzi vekom a klírensom melfalánu alebo terminálnym eliminačným polčasom melfalánu (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagenéza

Melfalán je mutagénny u zvierat.

Štúdie fertility

Melfalán podávaný intraperitoneálne v dávke 7,5 mg/kg u myší vykazoval účinky na reprodukciu, pripisované cytotoxicite v špecifických fázach samčích zárodočných buniek a indukoval dominantné letálne mutácie a dedične prenosné translokácie v postmeiotických zárodočných bunkách, najmä v strednej až neskorej fáze nedozretých samčích pohlavných buniek.

Na stanovenie celkovej reprodukčnej kapacity melfalánu u samičiek myši bola vykonaná štúdia. Samičky dostali jednu intraperitoneálnu dávku 7,5 mg/kg melfalánu, a potom boli umiestnené k neliečeným samčekom počas väčšiny svojho reprodukčného života (minimálne 347 dní po liečbe). K výraznému poklesu v počte mláďat v jednom vrhu došlo počas prvého intervalu po ošetrení, po ktorom nasledovalo takmer úplné zotavenie. Následne nastal postupný pokles v počte mláďat v jednom vrhu. Toto prebiehalo súčasne so znížením podielu plodných samičiek, zistením spájaným s indukovaným znížením počtu malých folikulov (pozri časť 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

celulóza, mikrokryštalická

krospovidón

oxid kremičitý, koloidný, bezvodý

stearát horečnatý

Obal tablety

filmotvorná sústava Opadry YS-1-18097-A biela

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedá fľaštička zo skla typu III. Bezpečnostný uzáver s vnútornou časťou z polypropylénu a vonkajšou HDPE časťou.

Obsah balenia: 25 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Bezpečné zaobchádzanie s Alkeranom

S tabletami Alkeran sa má zaobchádzať podľa smerníc o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi podľa platných miestnych odporúčaní alebo predpisov.

Ak je filmový obal tablety neporušený, zaobchádzanie s Alkeranom nepredstavuje žiadne riziko.

Tablety Alkeranu sa nesmú deliť.

Likvidácia

Nepoužité tablety sa majú zlikvidovať v súlade s príslušnými regulačnými požiadavkami týkajúcimi sa likvidácie cytotoxických liekov.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0225/70-CS

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. decembra 1970

Dátum posledného predĺženia registrácie: 15. októbra 2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2025