ALNAGON neo - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

ALNAGON neo

380 mg/20 mg/80 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 380 mg kyseliny acetylsalicylovej, 20 mg kodeínfosfátu a 80 mg kofeínu.

Pomocná látka so známym účinkom: obsahuje laktózu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele mramorovité tablety so skoseným okrajom a s deliacou ryhou.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť, neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Bolesti miernej a strednej intenzity rôzneho pôvodu napr. bolesti hlavy, kĺbov a svalov, bolesti zubov, neuralgie, bolesti vertebrogénneho pôvodu, začínajúce bolesti pri onkologických ochoreniach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávkovanie je vždy individuálne v závislosti od charakteru, intenzity a frekvencie bolesti.

Dospelí a dospievajúci nad 15 rokov

Obvykle sa podáva dospelým a dospievajúcim nad 15 rokov pri bolesti 1–2 tablety v jednorazovej dávke. Potom podľa potreby niekoľkokrát denne – v intervale 4–8 hodín. Maximálna odporúčaná denná dávka je 6 tabliet v priebehu 24 hodín.

Dĺžka liečby by nemala trvať viac ako 3 dni a v prípade, že nedôjde k dostatočnej úľave od bolesti, je potrebné pacientov poučiť, aby sa poradili s lekárom.

Pediatrická populácia

Liek nie je určený pre deti mladšie ako 15 rokov.

Pacienti s renálnou insuficienciou a starší pacienti

U pacientov s renálnou insuficienciou a u starších pacientov je potrebné dávkovanie individuálne upraviť.

Spôsob podávania

Tablety prehltnúť a zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Užitie lieku počas jedla alebo bezprostredne po ňom znižuje incidenciu žalúdočných ťažkostí.

4.3 Kontraindikácie

Liek je kontraindikovaný:

• u pacientov s precitlivenosťou na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených
• u pacientov s preexistujúcou mastocytózou, použitie kyseliny acetylsalicylovej môže vyvolať závažné alergické reakcie (vrátane obehového šoku s návalmi tepla, hypotenziou, tachykardiou a vracaním),
• pri vredovej chorobe,
• pri respiračnej insuficiencii, bronchiálnej astme,
• pri krvácavých stavoch nekonzumpčného charakteru a pri chirurgických výkonoch spojených
• u pacientov so závažnou pečeňovou insuficienciou,
• pri závažnej renálnej insuficiencii (klírens kreatinínu < 30 ml/min),
• v 3. trimestri gravidity,
• u detí a dospievajúcich do 15 rokov,
• u detí a dospievajúcich vo veku do 17 rokov a súčasne prebiehajúcom horúčkovitom ochorení. Pri podaní kyseliny acetylsalicylovej deťom počas horúčkovitého ochorenia hrozí riziko vzniku Reyovho syndrómu,
• v kombinácii s metotrexátom pri dávke 15 mg týždenne a vyššej (pozri časť 4.5),
• u všetkých pediatrických pacientov (od 0 – 18 rokov), ktorí podstúpili tonzilektómiu a/alebo adenoidektómiu kvôli syndrómu obštrukčného spánkového apnoe pre zvýšené riziko rozvoja závažných a život ohrozujúcich nepriaznivých reakcií (pozri časť 4.4),
• u dojčiacich žien (pozri časť 4.6),
• u pacientov, ktorí majú ultra-rýchly CYP2D6 metabolizmus.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri bežnom dávkovaní je incidencia nežiaducich účinkov s výnimkou alergických reakcií nízka. Nežiaduce účinky súvisia bezprostredne s mechanizmom pôsobenia. Riziko sa zvyšuje u pacientov s renálnym, hepatálnym, kardiálnym poškodením, a u pacientov s vredovou chorobou.

U pacientov s bronchiálnou astmou, chronickou obštrukčnou bronchopulmonálnou chorobou, sennou nádchou a nosovými polypmi môže podanie ASA vyvolať vznik astmatického záchvatu, angioedému alebo urtiky častejšie ako u ostatných pacientov.

Pri podaní kyseliny acetylsalicylovej deťom a dospievajúcim do 17 rokov počas horúčkovitého ochorenia hrozí riziko vzniku veľmi zriedkavého, život ohrozujúceho Reyovho syndrómu. Reyov syndróm je charakterizovaný neinfekčnou encefalopatiou s pečeňovým zlyhaním. Typicky sa objavuje po odznení akútnych príznakov horúčkovitého infekčného ochorenia (varicella, chrípkové ochorenie). Medzi klinické prejavy patrí protrahované profúzne vracanie, bolesť hlavy, poruchy vedomia.

Po podaní vyšších dávok môže dôjsť k zníženiu tlaku krvi pôsobením kodeínu u pacientov s hypovolémiou.

Kodeín môže vyvolať pľúcny edém u pacientov s respiračnými ochoreniami.

Odporúča sa opatrnosť počas užívania u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, počas gravidity (1. a 2. trimester), pri stavoch so zvýšeným intrakraniálnym tlakom, hypertrofii prostaty, glaukóme a chronickej obstipácii.

CYP2D6 metabolizmus

Kodeín je pečeňovým enzýmom CYP2D6 metabolizovaný na morfín, jeho aktívny metabolit. Ak má pacient nedostatok tohto enzýmu alebo ho nemá vôbec, požadovaný analgetický účinok sa nedosiahne. Odhady naznačujú, že tento nedostatok CYP2D6 má až 7 % populácie bielej (kaukazskej) rasy. Ak však má pacient nadmerný či ultra-rýchly CYP2D6 metabolizmus, má tiež zvýšené riziko rozvoja nežiaducich účinkov opiátovej toxicity aj pri bežne predpisovaných dávkach. U týchto pacientov dochádza k rýchlej premene kodeínu na morfín, čo vedie k vyšším než očakávaným hladinám morfínu v sére.

Medzi zvyčajné príznaky opiátovej toxicity patria zmätenosť, ospalosť, plytké dýchanie, malé zreničky, nauzea, vracanie, zápcha a nechutenstvo. V závažných prípadoch tu môžu patriť príznaky obehovej a respiračnej depresie, ktoré môžu byť život ohrozujúce a veľmi zriedkavo aj smrteľné.

Odhady prevalencie ultra-rýchleho metabolizmu v rôznych populáciách sú zhrnuté nižšie:

Pooperačné použitie u detí

V publikovanej literatúre existujú informácie o tom, že podanie kodeínu deťom po tonzilektómii a/alebo adenoidektómii z dôvodu obštrukčného spánkového apnoe viedlo k zriedkavým avšak život ohrozujúcim nežiaducim príhodám vrátane úmrtia (pozri tiež časť 4.3). Všetkým deťom boli podané dávky kodeínu, ktoré boli v rámci správneho dávkovacieho rozmedzia; existujú však dôkazy o tom, že tieto deti metabolizovali kodeín na morfín buď ultra-rýchlo alebo nadmerne.

Deti s poruchou funkcie dýchania

Použitie kodeínu sa neodporúča u detí, u ktorých môže byť porucha funkcie dýchania vrátane neurosvalových ochorení, závažných ochorení srdca či dýchacieho systému, infekcií horných dýchacích ciest či pľúc, mnohopočetných poranení alebo rozsiahlych chirurgických zákrokoch. Tieto faktory môžu zhoršiť príznaky morfínovej toxicity.

Existujú dôkazy o tom, že lieky, ktoré inhibujú cyklooxygenázu/syn­tézu prostaglandínov, ovplyvňujú ovuláciu, a tým môžu spôsobiť poškodenie ženskej plodnosti. Poškodenie je reverzibilné a vymizne po ukončení liečby.

Liek nie je vhodný, ak možno dosiahnuť dostatočnú úľavu bolesti bez opioidnej zložky s menším rizikom vzniku liekovej závislosti.

U pacientov s deficitom glukózo-6-fosfát dehydrogenázy sa musí tento liek podávať pod prísnym lekárskym dohľadom kvôli riziku hemolýzy (pozri časť 4.8).

Lieky s obsahom kyseliny acetylsalicylovej (ASA) nie je vhodné podávať pacientom s dnou, pretože spomaľuje vylučovanie kyseliny močovej a urikozurík.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe levotyroxínom a salicylátmi (pozri časť 4.5).

Pitie alkoholu pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej môže zvýšiť riziko poškodenia gastrointesti­nálneho traktu. Preto musia byť pacienti užívajúci kyselinu acetylsalicylovú opatrní, pokiaľ ide o pitie alkoholu (pozri časť 4.5).

Upozornenie o pomocných látkach

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Metotrexát

Kyselina acetylsalicylová (ASA) inhibuje tubulárnu sekréciu metotrexátu. Súbežné užívanie ASA a metotrexátu v dávkach 15 mg týždenne a vyšších je kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri užívaní metotrexátu v dávkach menších ako 15 mg týždenne je odporúčaná zvýšená opatrnosť.

Lieky spojené s rizikom krvácania

U týchto liekov existuje zvýšené riziko krvácania kvôli potenciálnemu aditívnemu účinku. Pri súbežnom podávaní liekov spojených s rizikom krvácania je potrebná opatrnosť.

Antikoagulanciá (napr. warfarín)

Liek zvyšuje riziko krvácania u pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá tým, že zvyšuje podiel voľného liečiva jeho vytesnením z väzby na proteíny. Rovnakým mechanizmom zvyšuje účinok perorálnych antidiabetík.

Antiagregačné látky (napr. tiklopidín, klopidogrel a dipyridamol)

Synergický účinok, zvýšené riziko gastrointesti­nálneho krvácania.

Antidiabetiká, napr. deriváty sulfonylurey

Salicyláty môžu zvýšiť hypoglykemický účinok derivátov sulfonylurey.

Metamizol

Metamizol môže pri súbežnom užívaní s kyselinou acetylsalicylovou znížiť jej účinok na agregáciu krvných doštičiek. Preto sa musí táto kombinácia liečiv používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej kvôli kardioprotekcii.

Levotyroxín

Salicyláty, najmä v dávkach vyšších ako 2,0 g/deň, môžu inhibovať väzbu hormónov štítnej žľazy na proteínové nosiče, čo môže spôsobiť počiatočné prechodné zvýšenie voľných hormónov štítnej žľazy a následný pokles celkovej hladiny hormónov štítnej žľazy. Hladinu hormónov štítnej žľazy je potrebné monitorovať (pozri časť 4.4).

Acetazolamid

Pri súbežnom používaní salicylátov s acetazolamidom sa odporúča opatrnosť kvôli zvýšenému riziku metabolickej acidózy.

Iné nesteroidové antiflogistiká (NSAID)

Súbežné podávanie iných liečiv zo skupiny nesteroidových antiflogistík zvyšuje riziko negatívneho vplyvu na sliznicu gastrointesti­nálneho traktu v dôsledku inhibície syntézy cytoprotektívnych prostaglandínov a vplyvom na hemostázu.

Pentoxifylín

Súbežne užité liečivá kyselina acetylsalicylová a pentoxifylín môžu mať potenciálne aditívny účinok a je potrebná opatrnosť kvôli zvýšenému riziku krvácania.

Kortikosteroidy

Súbežné podanie s kortikosteroidmi zvyšuje riziko krvácania z gastrointes­tinálneho traktu.

Diuretiká a antihypertenzíva

ASA a iné protizápalové analgetiká môžu znižovať antihypertenzívne účinky diuretík a iných antihypertenzívnych liekov. Rovnako ako pri iných nesteroidových antiflogistikách (NSAID), súbežné podávanie kyseliny acetylsalicylovej s ACE-inhibítormi zvyšuje riziko akútnej renálnej insuficiencie. Kombinácia nesteroidových antiflogistík môže u pacientov, ktorí zároveň užívajú diuretiká, zapríčiniť akútne zlyhanie obličiek v dôsledku inhibície medulárnej syntézy vazodilatačných prostaglandínov, spojenej s redukciou prietoku krvi obličkou.

Fenytoín, kyselina valproová, barbituráty, lítium, digoxín

ASA zvyšuje plazmatickú koncentráciu fenytoínu, kyseliny valproovej, barbiturátov, lítia, digoxínu. Pri súbežnom podávaní salicylátov a kyseliny valproovej môže dôjsť k zníženiu väzbovosti kyseliny valproovej na proteíny a k inhibícii jej metabolizmu, čo má za následok zvýšenú sérovú hladinu celkovej aj voľnej kyseliny valproovej.

Cyklosporín a takrolimus

Súbežné užívanie nesteroidových antiflogistík a cyklosporínu alebo takrolimu môže zvýšiť nefrotoxický účinok cyklosporínu a takrolimu. Pri súbežnom užívaní týchto liečiv a kyseliny acetylsalicylovej sa má monitorovať funkcia obličiek.

Sulfónamidy

ASA zvyšuje nežiaduce účinky sulfónamidov a kombinovaných liekov s obsahom sulfónamidov.

Selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI)

Zvýšené riziko krvácania z hornej časti gastrointesti­nálneho traktu spôsobené synergickým účinkom pri súbežnom užívaní SSRI.

Urikozuriká, napr. probenecid

Salicyláty majú opačný účinok ako probenecid t. j. znižujú urikozurický účinok probenecidu. Ich kombinácia sa preto neodporúča.

Vakcína proti ovčím kiahňam (varicella)

Odporúča sa nepodávať pacientom salicyláty po dobu šiestich týždňov od očkovania vakcínou proti ovčím kiahňam (varicella). Po použití salicylátov počas infekcie vírusom ovčích kiahní sa vyskytli prípady Reyovho syndrómu.

Tenofovir

Súbežné podávanie tenofovir disoproxil fumarátu a nesteroidových antiflogistík (NSAID) môže zvýšiť riziko renálneho zlyhania.

Alkohol

Pitie alkoholu pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej môže zvýšiť riziko poškodenia gastrointesti­nálneho traktu. Preto musia byť pacienti užívajúci kyselinu acetylsalicylovú opatrní, pokiaľ ide o pitie alkoholu (pozri časť 4.4). Alkohol zvyšuje toxicitu kyseliny acetylsalicylovej.

Kodeín

Erytromycín

Súbežná aplikácia erytromycínu s kodeínom môže vyvolať prechodný extrapyramídový syndróm.

Inhibítory MAO, tymoleptiká, fyzostigmín a neostigmín

Analgetický účinok kodeínu zvyšujú inhibítory MAO, tymoleptiká, fyzostigmín a neostigmín. Znižujú ho naloxón, nalorfín a pentazocín.

Analgetiká-antipyretiká

Kodeín potencuje analgetický účinok analgetík-antipyretík vrátane kyseliny acetylsalicylovej.

Centrálne tlmivo pôsobiace látky

Kombináciou kodeínu s inými centrálne tlmivo pôsobiacimi látkami sa môže potencovať sedácia a depresia dychu.

Kofeín

Cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavný enzým zapojený do metabolizmu kofeínu u človeka. Preto sú možné potenciálne interakcie kofeínu s liečivami, ktoré sú substrátmi pre CYP1A2, inhibujú CYP1A2 alebo indukujú CYP1A2.

Adenozín

Účinok adenozínu je antagonizovaný kofeínom.

Barbituráty a primidón

Barbituráty zvyšujú metabolizmus kofeínu indukciou mikrozomálnych enzýmov.

Vápnik

Kofeín môže inhibovať absorpciu vápnika.

Cimetidín, ciprofloxacín, enoxacín, norfloxacín, perorálne kontraceptíva, disulfiram a mexiletín

Cimetidín, ciprofloxacín, enoxacín, norfloxacín, perorálne kontraceptíva a disulfiram spomaľujú metabolizáciu kofeínu v pečeni a potencujú jeho účinky. Rovnako aj mexiletín kompetitívnou inhibíciou redukuje elimináciu kofeínu viac ako 50 % a zvyšuje tým možnosť vzniku nežiaducich reakcií.

Xantíny

Kofeín môže znižovať klírens xantínov a tým potencovať ich farmakodynamické a toxické účinky.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Nízke dávky (do 100 mg/deň)

V klinických štúdiách sa nízke dávky do 100 mg/deň používané výhradne v pôrodníctve a pri špeciálnom pozorovaní javili ako bezpečné.

Dávka 100–500 mg/deň

S užívaním dávok 100 – 500 mg/deň nie je dostatok klinických skúseností. Preto pre ne platí nižšie uvedená informácia.

Dávky 500 mg/deň a vyššie Inhibícia syntézy prostaglandínov môže mať nežiaduci vplyv na graviditu a fetálny/embryonálny vývoj. Údaje z epidemiologických štúdií naznačujú zvýšené riziko potratov, kardiálnych malformácií a gastroschízy po užívaní inhibítorov syntézy prostaglandínov na začiatku gravidity. Absolútne riziko kardiovaskulárnych malformácií sa zvýšilo z menej ako 1 % na približne 1,5 %. Predpokladá sa, že sa riziko zvyšuje s dávkou a s dĺžkou trvania terapie. U zvierat bolo preukázané, že podanie inhibítorov syntézy prostaglandínov vedie k zvýšeniu pre- a postimplantačných strát a k fetálnej/em­bryonálnej letalite. Navyše po podaní inhibítorov syntézy prostaglandínov zvieratám počas organogenetickej periódy, bola hlásená zvýšená incidencia rôznych malformácií, vrátane kardiovaskulárnych.

Počas 1. a 2. trimestra nesmie byť kyselina acetylsalicylová podávaná, ak to nie je celkom nevyhnutné. Ak je kyselina acetylsalicylová podávaná ženám, ktoré chcú otehotnieť alebo v 1. a 2. trimestri gravidity, musí byť dávka čo najnižšia a doba liečenia čo najkratšia.

• V 3. trimestri gravidity môže dôjsť pôsobením všetkých inhibítorov syntézy prostaglandínov: u plodu

• – ku kardiopulmonálnej toxicite (predčasnému uzáveru ductus arteriosus a pulmonálnej hypertenzii)

• – renálnej dysfunkcii, ktorá môže vyústiť do renálneho zlyhania s oligohydramniónom

u matky a novorodenca na konci gravidity

• – k antiagregačnému účinku a potenciálnemu predĺženiu krvácania, ktoré môže vzniknúť aj po malých dávkach

• – k inhibícii maternicových kontrakcií vedúcich k oneskoreniu alebo predĺženiu priebehu pôrodu

• V 3. trimestri gravidity je preto kyselina acetylsalicylová v dávke 500 mg/deň a vyššej kontraindikovaná.

Kodeín

Kodeín môže spôsobiť depresiu dychu a abstinenčný syndróm u novorodencov, ktorých matky užívali kodeín počas tretieho trimestra. Ako preventívne opatrenie je potrebné sa vyvarovať užitiu ALNAGONU neo počas tretieho trimestra gravidity a počas pôrodu.

Dojčenie

Liečivá prechádzajú placentárnou bariérou a do materského mlieka.

Užitie ALNAGONU neo je počas dojčenia kontraindikované.

Kodeín

Pri normálnych terapeutických dávkach môžu byť kodeín a jeho aktívny metabolit prítomné v materskom mlieku vo veľmi nízkych dávkach a je nepravdepodobné, že by nepriaznivo ovplyvnili dojča. Ak však má pacientka ultra-rýchly CYP2D6 metabolizmus, môžu byť v materskom mlieku prítomné vyššie hladiny aktívneho metabolitu, morfínu, čo môže u dojčaťa vo veľmi zriedkavých prípadoch viesť k príznakom opiátovej toxicity, ktorá môže byť smrteľná.

Kofeín

Niekoľko štúdií preukázalo možnosť zvýšeného rizika spontánneho potratu v súvislosti s užívaním vysokých dávok kofeínu (viac ako 200 – 300 mg/deň), a to najmä v kombinácii s fajčením a alkoholom alebo užívaním veľmi vysokých dávok kofeínu (viac ako 800 mg/deň) počas gravidity.

Kofeín je vylučovaný do materského mlieka a voľne prechádza placentou do fetálneho obehu (pozri časť 5.2). U detí dojčiacich matiek, ktoré užívali kofeín, bola pozorovaná podráždenosť a ťažkosti so spaním.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Liek môže nepriaznivo ovplyvniť činnosť vyžadujúcu zvýšenú pozornosť, koordináciu pohybov a rýchle rozhodovanie (napr. vedenie vozidiel, obsluhu strojov, práce vo výškach). Táto činnosť sa smie vykonávať len na základe výslovného súhlasu lekára.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcich tabuľkách sú zhrnuté nežiaduce účinky liečiv ALNAGONU neo rozdelené do skupín podľa terminológie MedDRA s uvedením frekvencie ich výskytu: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov (s výnimkou alergických reakcií) závisí od veľkosti podanej dávky.

Riziko ASA vyplývajúce z mechanizmu jej účinku predstavuje gastrointestinálne dráždenie, ulcerácie a krvácanie. Mechanizmus vzniku uvedených nežiaducich účinkov je komplexný, ale najdôležitejšiu úlohu zohráva kontakt liečiva so žalúdočnou sliznicou a po resorpcii aj inhibícia cyklooxygenázy. Zvýšené riziko predstavujú najmä pacienti s vredovou chorobou v anamnéze, alkoholici a geriatrickí pacienti.

** Približne 0,3 % populácie reaguje na podanie ASA hypersenzitívnou reakciou. Tento typ reakcie sa najčastejšie vyskytuje u pacientov s už existujúcou bronchiálnou astmou, nosnými polypmi alebo s chronickou urtikáriou. Mechanizmus vzniku týchto nežiaducich účinkov nie je známy. Predpokladá sa, že na ich vzniku sa môže podieľať zvýšená tvorba leukotriénov pri zvýšenej ponuke substrátu pre lipooxygenázovú časť metabolizmu kyseliny arachidónovej po zablokovaní cyklooxygenázovej cesty. *** U detí s vírusovým ochorením sa podaním kyseliny acetylsalicylovej (ASA) môže rozvinúť Reyov syndróm.

**** Tieto reakcie môžu alebo nemusia byť spojené s krvácaním a môžu sa vyskytnúť pri užívaní akejkoľvek dávky kyseliny acetylsalicylovej a u pacientov s varovnými príznakmi alebo bez nich alebo bez predchádzajúcej anamnézy závažných gastrointesti­nálnych udalostí.

Kofeín

* Pri vyšších dávkach kofeínu

Kodeín

* Alergické kožné a iné hypersenzitívne reakcie po kodeíne sú veľmi zriedkavé.

Po podaní kodeínu sa môže vyskytnúť cefalea, eufória, spavosť alebo excitácia, spomalenie dýchania najmä po podaní vyšších dávok.

Pri jednorazových dávkach presahujúcich 60 mg kodeín zvyšuje tonus hladkého svalstva GIT (predovšetkým čriev a žlčníka), vyvoláva zápchu a môže byť príčinou vracania a porúch mikcie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Intoxikácia ASA sa prejavuje hučaním v ušiach, bolesťami hlavy, závratmi a zmätenosťou. Závažnejšiu intoxikáciu charakterizuje hyperpnoe, nauzea, vracanie, poruchy acidobázickej rovnováhy, petechie, delírium, kŕče a kóma. Pri akútnom a chronickom predávkovaní kyselinou acetylsalicylovou sa môže vyskytnúť nekardiogénny pľúcny edém (pozri časť 4.8). Predávkovanie salicylátmi, najmä u mladších detí, môže spôsobiť ťažkú hypoglykémiu a potenciálne fatálnu otravu.

Za letálnu dávku ASA sa považuje u dospelého dávka 10 g.

Pri intoxikácii je potrebné odstrániť zvyšok nevstrebaného lieku výplachom žalúdka a podaním aktívneho uhlia. Liečba intoxikácie spočíva v korekcii rozvratu vnútorného prostredia, zvládnutí hypertermie.

Kodeín

Predávkovanie kodeínom sa prejaví depresiou dychu, poruchou vedomia, miózou, bradykardiou a hypotenziou, retenciou moču a obstipáciou.

Terapia predávkovania spočíva v podaní špecifického antidota naloxonu. Ďalej je liečba symptomatická s kontrolou respiračných a kardiovaskulárnych funkcií.

Kofeín

Vysoké dávky kofeínu môžu vyvolať bolesť hlavy, tras, kŕče, tachykardiu, nervozitu, podráždenosť,vra­canie a zvýšenú diurézu. Liečba predávkovania kofeínom je hlavne symptomatická a podporná. Kŕče môžu byť liečené intravenóznym podaním antikonvulzívnych liekov (napr. diazepam).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné analgetiká a antipyretiká, kyselina salicylová a deriváty, ATC kód: N02BA51

Mechanizmus účinku

Kyselina acetylsalicylová (ASA) inhibíciou enzýmu cyklooxygenázy znižuje syntézu prostaglandínov, ktoré zvyšujú citlivosť algogénnych receptorov voči účinku bradykinínu, histamínu a iných v tkanive uvoľňovaných mediátorov. Tento mechanizmus je zodpovedný za jej analgetický účinok a priamo súvisí aj s nežiaducimi účinkami vyplývajúcimi z chýbania prostaglandínov pri fyziologických reguláciach. ASA acetyláciou blokuje cyklooxygenázu najmä v periférnych tkanivách.

Experimentálne údaje naznačujú, že ibuprofen môže pri súbežnom podaní inhibovať účinok nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej na agregáciu trombocytov. V jednej štúdii, keď sa jedna dávka ibuprofenu 400 mg užila v priebehu 8 hodín pred alebo v priebehu 30 minút po podaní dávky kyseliny acetylsalicylovej s okamžitým uvoľňovaním (81 mg), sa objavil znížený účinok kyseliny acetylsalicylovej na tvorbu tromboxánu alebo agregáciu trombocytov. Avšak obmedzenia týchto údajov a neistota ohľadne extrapolácie ex vivo údajov na klinické situácie znamenajú, že sa ohľadom pravidelného užívania ibuprofenu nedajú urobiť žiadne jasné závery a pri občasnom užívaní ibuprofenu sa nezdá byť pravdepodobný žiadny klinicky významný účinok.

Kodeín je centrálne pôsobiace slabé analgetikum. Kodeín pôsobí prostredníctvom opiátových receptorov, avšak má nízku afinitu k týmto receptorom a jeho analgetický účinok je umožnený premenou na morfín. U kodeínu, najmä v kombinácii s inými analgetikami, ako je paracetamol, bol preukázaný účinok na akútnu nociceptívnu bolesť.

Dokázalo sa znížené uvoľňovanie značného počtu mediátorov vrátane acetylcholínu, noradrenalínu, dopamínu, sérotonínu a substancie P. Analgézia po kodeíne je sprostredkovaná jednak ovplyvnením percepcie bolesti a jednak modifikáciou reakcie chorého na bolesť.

Navodzuje eufóriu, sedáciu a miózu, zvyšuje tonus svalstva trupu. Útlm dýchania môže byť vyvolaný inhibíciou respiračných centier mozgového kmeňa, pričom najzávažnejšou zmenou je potlačenie odpovede na stimuláciu oxidom uhličitým. Na potlačenie kašľa stačia dávky okolo 15 mg kodeínu. Aktiváciou chemorecepčnej zóny môže vyvolať nauzeu a vracanie.

Vyššie dávky môžu spôsobiť hypotenziu a bradykardiu. Zápcha po kodeíne vzniká zvýšením kľudového tonusu tenkého čreva a potlačením amplitúdy nepropulzívnych kontrakcií. Medzi ďalšie periférne účinky kodeínu patrí zvýšenie kontrakcie žlčníka, zníženie renálnej perfúzie s následným znížením diurézy, zníženie tonusu uretrálneho sfinkteru s následnou retenciou moču a zníženie tonusu maternice.

Kofeín disponuje širokou škálou farmakologických účinkov – stimulácia CNS, kardiostimulácia, relaxácia hladkého svalstva bronchov, zvýšenie žalúdočnej sekrécie, uvoľňovanie katecholamínov. Podľa súčasných poznatkov je základom účinku kofeínu neselektívny antagonizmus adenozínových receptorov. Okrem toho je inhibítorom fosfodiesterázy a mobilizuje Ca2+ z intracelulárnych rezerv. Analgetická aktivita kofeínu je výsledkom viacerých mechanizmov. Podieľa sa na nej: blokáda periférneho pronociceptívneho účinku adenozínu, aktivácia adrenergného systému, ktorý aktivuje inhibičné dráhy bolesti a stimulácia CNS. Údaje o adjuvantnom analgetickom účinku kofeínu v analgetických zmesiach nie sú jednoznačné. Vyplýva to z ťažkostí súvisiacich so subjektívnymi metódami hodnotenia bolesti v klinických podmienkach, z rôznych mechanizmov vzniku bolesti, ako aj z rozdielnosti použitých dávok kofeínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Absorpcia

Kyselina acetylsalicylová je slabá kyselina, ktorá sa rýchlo resorbuje čiastočne zo žalúdka, ale hlavne z proximálnych úsekov tenkého čreva. Neionizovaná prestupuje gastrointestinálnou stenou pasívnou difúziou. Resorpcia z tabletovej liekovej formy je viac ako 80 %. Presystémový metabolizmus je vysoký. Vrcholová koncentrácia ASA v plazme je po 14 minútach. Prítomnosť potravy predlžuje resorpciu salicylátov.

Distribúcia

Po resorpcii sa rovnomerne distribuuje do väčšiny tkanív. Pri obvyklom dávkovaní je distribučný objem ASA 170 – 200 ml.kg^-1 telesnej hmotnosti. Esterázy v gastrointes­tinálnej mukóze a v pečeni hydrolyzujú ASA, ktorá do systémovej cirkulácie vstupuje ako kyselina salicylová. ASA sa dá detekovať v plazme len veľmi krátko. Viaže sa na albumín 85 – 95 %. Podiel voľného liečiva sa zvyšuje pri hypalbuminémii a v dôsledku kompetície na väzobnom mieste. Prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa do mlieka.

Biotransformácia

ASA sa biotransformuje deacetyláciou v rôznych tkanivách, ale najmä v endoplazmatickom retikule pečene. Metabolizmus je prvého a nultého poriadku. Tvorí 3 hlavné metabolity – kyselinu salicylovú, salicylurovú a gentisovú. Kyselina salicylová je aktívny metabolit.

Eliminácia

Salicyláty sa eliminujú najmä obličkami. Vylučovanie závisí od veľkosti dávky a pH moču.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

Existuje signifikantná korelácia medzi plazmatickou koncentráciou salicylátu a analgéziou. Analgetický účinok sa dostavuje pri plazmatickej koncentrácii od 20 – 100 mg.l^-1.

Pediatrická populácia

Vytesnenie bilirubínu salicylátmi pri väzbe na plazmatické bielkoviny môže spôsobiť vznik jadrového ikteru u novorodencov.

Starší ľudia

Okrem všeobecne platných odlišností farmakokinetiky u geriatrických pacientov (znížená žalúdočná kyslosť, hypalbuminémia, zníženie aktivity biotransfomačných enzýmov, zníženie renálnej exkrécie) nie sú špecifické odlišnosti vo farmakokinetike v geriatrii.

Pacienti s preexistujúcim hepatálnym, renálnym, kardiálnym poškodením

Vzhľadom na mechanizmus účinku u pacientov s preexistujúcim hepatálnym, renálnym, kardiálnym poškodením a u pacientov s vredovou chorobou sa riziko nežiaducich účinkov zvyšuje.

Kodeín

Absorpcia

Kodeín sa po perorálnej aplikácii dobre vstrebáva z tráviaceho traktu, pričom sa len veľmi malé množstvo viaže na plazmatické proteíny. Jeho polčas rozpadu je 2,5 – 4 hodiny.

Biotransformácia

Biotransformácia prebieha v pečeni. Kodeín je prevažne metabolizovaný glukuronidáciou na kodeín-6-glukuronid. Vedľajšie metabolické cesty predstavujú O-demetyláciu na morfín, N-demetyláciu na normorfín. Morfín a norkodeín sú ďalej transformované na glukurokonjugáty. Nezmenený kodeín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne močom počas 48 hod (84,4 ± 15,9 %). O-demetylácia kodeínu na morfín je katalyzovaná izoenzýmom 2D6 cytochrómu P450 (CYP2D6) vykazujúca genetický polymorfizmus, ktorý môže mať vplyv na účinnosť a toxicitu kodeínu. Genetický polymorfizmus (CYP2D6) vedie k ultrarýchlym, stredným alebo pomalým metabolizátorom.

Analgetický účinok nastupuje 30 – 45 minút po perorálnom podaní, pričom vrchol účinku sa dosahuje za 1 – 2 hodiny.

Antitusický účinok po kodeíne pretrváva 4 – 6 hodín po podaní.

Eliminácia

Vylučuje sa obličkami a to 5 – 15 % ako nezmenený kodeín a 10 % ako nezmenený alebo konjugovaný morfín.

Kofeín

Absorpcia

Kofeín sa z gastrointes­tinálneho traktu dobre vstrebáva. Biologický polčas (t/) je u dospelých 2,5 – 4,5 hodiny.

Distribúcia

Kofeín sa distribuuje do všetkých telových kompartmentov. Prechádza placentárnou bariérou a do materského mlieka.

Biotransformácia

Kofeín sa extenzívne metabolizuje v pečeni hlavne demetyláciou a oxidáciou. Mnohé z metabolitov sú aktívne.

Eliminácia

Kofeín sa vylučuje hlavne obličkami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Teratogénny efekt u ľudí nebol dokumentovaný, avšak predklinické štúdie dokázali, že podanie 100 mg kodeínu.kg^-1 spôsobovalo poruchy osifikácie u myší, a dávky 120 mg kodeínu.kg^-1 zvyšovali kostnú resorpciu u potkanov.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

mastenec

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C, v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC fólia, hliníková fólia s potlačou), písomná informácia pre používateľa, škatuľka. Veľkosť balenia: 10 tabliet.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, a. s.

Einsteinova 24

851 01 Bratislava

Slovenská republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

07/0125/97-S