Amaryl 4 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Amaryl 2 mg

Amaryl 3 mg

Amaryl 4 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Amaryl 2 mg

Každá tableta obsahuje 2 mg glimepiridu.

Pomocné látky: obsahuje tiež 137,2 mg monohydrátu laktózy na jednu tabletu.

Amaryl 3 mg

Každá tableta obsahuje 3 mg glimepiridu.

Pomocné látky: obsahuje tiež 137,0 mg monohydrátu laktózy na jednu tabletu.

Amaryl 4 mg

Každá tableta obsahuje 4 mg glimepiridu.

Pomocné látky: obsahuje tiež 135,9 mg monohydrátu laktózy na jednu tabletu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Amaryl 2 mg

Tablety sú zelené, podlhovasté a s deliacou ryhou na oboch stranách.

Amaryl 3 mg

Tablety sú bledožlté, podlhovasté a s deliacou ryhou na oboch stranách.

Amaryl 4 mg

Tablety sú bledomodré, podlhovasté a s deliacou ryhou na oboch stranách.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1.   Terapeutické indikácie

Amaryl je indikovaný na liečbu diabetu mellitus 2. typu, ak samotná diéta, fyzická aktivita a zníženie hmotnosti sú nepostačujúce.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Na perorálne použitie.

Základom pre úspešnú liečbu cukrovky je správna diéta, pravidelná fyzická aktivita ako aj pravidelné vyšetrovanie krvi a moču. Podávanie tabliet alebo inzulínu nekompenzuje stav, pokiaľ pacient nedodržiava odporúčanú diétu.

Dávkovanie

Dávka Amarylu sa určí na základe stanovenia glukózy v krvi a moči.

Úvodná dávka je 1 mg glimepiridu za deň. Ak sa dávkou 1 mg dosiahne dobrá kompenzácia diabetu, má sa v tejto dávke pokračovať aj počas udržiavacej terapie.

Pre rôzne dávkovacie režimy sú dostupné príslušné sily lieku.

Pokiaľ je kompenzácia diabetu neuspokojivá, dávku sa odporúča zvyšovať postupne na základe kontroly glykémie, v jedno- až dvojtýždňových intervaloch na 2, 3 alebo 4 mg glimepiridu denne. Denné dávky nad 4 mg glimepiridu denne prinesú lepšie výsledky iba vo výnimočných prípadoch. Maximálna odporúčaná dávka je 6 mg glimepiridu denne.

U pacientov, ktorých stav nebol dostatočne kompenzovaný maximálnymi dennými dávkami metformínu, možno začať sprievodnú liečbu glimepiridom.

Dávka metformínu sa udržiava a terapia glimepiridom sa začne nízkymi dávkami, ktoré sa potom postupne titrujú v závislosti od požadovaného stupňa metabolickej kompenzácie až po maximálnu dennú dávku. Kombinovaná terapia sa má začať pod starostlivým lekárskym dozorom.

Ak je to nevyhnutné, pacientom, u ktorých sa nedosiahla požadovaná kompenzácia stavu maximálnymi dennými dávkami Amarylu, možno nasadiť sprievodnú inzulínovú liečbu. Dávka glimepiridu sa udržiava a zároveň sa nasadia nízke dávky inzulínu, ktoré sa postupne titrujú v závislosti od požadovaného stupňa metabolickej kompenzácie. Kombinovaná liečba sa má začať pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Normálne postačuje jedna denná dávka glimepiridu. Odporúča sa užiť ju krátko pred výdatnými raňajkami alebo počas výdatných raňajok alebo – ak pacient neraňajkuje – krátko pred prvým počas prvého hlavného jedla.

Vynechanie dávky sa nesmie upravovať následným užitím vyššej dávky.

Ak má pacient užívajúci 1 mg glimepiridu denne hypoglykemickú reakciu, znamená to, že stav možno kompenzovať aj samotnou diétou.

So zlepšujúcou sa kompenzáciou cukrovky vzrastá citlivosť na inzulín, preto môže potreba glimepiridu v priebehu liečby klesať. Aby sa predišlo hypoglykémii, má sa zvážiť dočasné zníženie dávky alebo prerušenie liečby. Úpravu dávky treba zvážiť aj vtedy, ak sa zmení hmotnosť alebo životný štýl pacienta alebo keď sa objavia iné faktory zvýšujúce riziko hypo- alebo hyperglykémie.

Prechod z iných perorálnych hypoglykemík na Amaryl

Prechod z iných perorálnych hypoglykemík na Amaryl je všeobecne možný. Pri prechode na užívanie Amarylu sa musí vziať do úvahy sila a biologický polčas predchádzajúceho lieku. V niektorých prípadoch, hlavne ak pacient užíval antidiabetiká s dlhým biologickým polčasom (napr. chlórpropamid), sa odporúča niekoľkodňový „vymývací“ postup, aby sa minimalizovalo riziko hypoglykemických reakcií vznikajúcich v dôsledku súčtu účinkov jednotlivých antidiabetík.

Odporúčaná úvodná dávka je 1 mg glimepiridu denne. Na základe odpovede organizmu sa dávka môže postupne zvyšovať vyššie opísaným postupom.

Prechod z inzulínu na Amaryl

Pacientom s diabetes mellitus 2. typu liečených inzulínom sa môže vo výnimočných prípadoch indikovať prechod na Amaryl. Prechod má byť uskutočnený pod starostlivým lekárskym dozorom.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Pozri časť 4.3

Pediatrická populácia

O používaní glimepiridu u pacientov vo veku do 8 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje. O používaní glimepiridu v monoterapii pacientov vo veku od 8 do 17 rokov sú údaje obmedzené (pozri časť 5.1 a 5.2).

Dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti v pediatrickej populácii sú nedostatočné a preto sa používanie glimepiridu pre túto skupinu pacientov neodporúča.

Spôsob podávania

Tablety sa majú prehltnúť bez žuvania a zapiť tekutinou.

4.3. Kontraindikácie

Glimepirid je kontraindikovaný u pacientov pri týchto stavoch:

• precitlivenosť na glimepirid, iné deriváty sulfonylmočoviny alebo sulfonamidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,
• diabetes mellitus 1. typu,
• diabetická kóma,
• ketoacidóza,
• závažná porucha funkcie obličiek alebo pečene. V prípade závažnej poruchy funkcie obličiek alebo pečene sa vyžaduje prestavenie na inzulín.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Amaryl sa má užiť krátko pred jedlom alebo počas jedla.

Ak sa pacient stravuje nepravidelne, alebo jedlo vynecháva, môže liečba Amarylom viesť ku hypoglykémii. Možné príznaky hypoglykémie zahŕňajú: bolesť hlavy, nenásytný hlad, nevoľnosť, vracanie, malátnosť, ospalosť, poruchy spánku, nepokoj, agresivitu, zhoršenú schopnosť sústredenia, pozornosti, spomalenie reakcií, depresiu, zmätenosť, poruchy reči a zraku, afáziu, tras, parézy, senzorické poruchy, závrat, bezmocnosť, stratu sebakontroly, delírium, cerebrálne záchvaty, spavosť a stratu vedomia až po kómu, plytké dýchanie a bradykardiu. Naviac sa môžu vyskytnúť príznaky adrenergnej protiregulácie, ako sú potenie, vlhká koža, úzkosť, tachykardia, hypertenzia, palpitácie, angina pectoris a srdcové arytmie.

Klinický obraz závažnej hypoglykémie môže pripomínať mŕtvicu.

Symptómy hypoglykémie sa dajú takmer vždy rýchlo zvládnuť okamžitým príjmom sacharidov (cukru). Umelé sladidlá nemajú žiadny účinok.

Zo skúseností s inými derivátmi sulfonylmočoviny je známe, že hypoglykémia sa môže zopakovať napriek úspešným počiatočným protiopatreniam.

Závažná alebo predĺžená hypoglykémia, ktorá bola iba dočasne zvládnutá zvyčajnými množstvami cukru, si vyžaduje okamžité lekárske ošetrenie, prípadne hospitalizáciu.

Faktory prispievajúce k hypoglykémii:

• – neochota alebo neschopnosť pacienta spolupracovať (najmä u starších pacientov),

• – podvýživa, nepravidelné stravovanie, vynechávanie jedla alebo hladovanie,

• – výkyvy diéty,

• – nevyváženosť medzi telesným výdajom a príjmom sacharidov,

• – konzumácia alkoholu, zvlášť v kombinácii s vynechávaním je­dla,

• – zhoršená funkcia obličiek,

• – závažná porucha funkcie pečene,

• – predávkovanie Amarylu,

• – určité nekompenzované poruchy endokrinného systému ovplyvňujúce metabolizmus sacharidov alebo protireguláciu hypoglykémie (napríklad pri istých poruchách funkcie štítnej žľazy a pri nedostatočnosti prednej hypofýzy alebo drene nadobličiek),

• – súbežné podávanie niektorých iných liekov (pozri časť 4.5).

Počas liečby Amarylom sa musia pravidelne merať hladiny glukózy v krvi a moči. Okrem toho sa odporúča stanoviť podiel glykovaného hemoglobínu.

• V priebehu liečby Amarylom sa musia pravidelne sledovať pečeňové a hematologické parametre (hlavne leukocyty a trombocyty).

• V stresových situáciách (napr. nehody, naliehavé operácie, infekcie s horúčkou atď.) sa môžeindikovať dočasné prestavenie na inzulín.

S použitím Amarylu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene a u dialyzovaných pacientov nie sú skúsenosti. Pacientom so závažnou poruchou obličkovej alebo pečeňovej funkcie sa indikuje prestavenie na inzulín.

Liečba pacientov s deficitom G6PD derivátmi sulfonylmočoviny môže viesť k hemolytickej anémii. Keďže glimepirid patrí do chemickej skupiny derivátov sulfonylmočoviny, pri pacientoch s deficitom G6PD je nutná opatrnosť a musí sa zvážiť alternatívna liečba bez použitia derivátov sulfonylmočoviny.

Amaryl obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5. Liekové a iné interakcie

Ak sa glimepirid podáva súbežne s niektorými inými liekmi, môže dôjsť k nežiaducemu zvýšeniu alebo zníženiu hypoglykemického účinku glimepiridu. Preto sa iné lieky majú užívať len s vedomím (alebo na základe predpisu) lekára..

Glimepirid sa metabolizuje cytochrómom P450 2C9 (CYP2C9). Teda na jeho metabolizmus vplýva súbežné podanie induktorov CYP2C9 (napr. rifampicín) alebo inhibítorov CYP2C9 (napr. flukonazol).

Podľa literárnych záznamov výsledky interakčnej štúdie in vivo ukazujú, že oblasť AUC glimepiridu je približne dvojnásobne zväčšená vplyvom flukonazolu, jedného z najsilnejších inhibítorov CYP2C9.

Na základe skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylmočoviny sa musia vziať do úvahy nasledovné interakcie:

Posilnenie hypoglykemického účinku, ktoré vedie v niektorých prípadoch ku hypoglykémii môže nastať pri užívaní niektorého z nasledujúcich liekov:

• – fenylbutazón, azapropazón a oxyfenbutazón,

• – inzulín a iné perorálne antidiabetiká ako napríklad metformín,

• – salicyláty a kyselina paraaminosali­cylová,

• – anabolické steroidy a mužské pohlavné hormóny,

• – chloramfenikol, niektoré dlhodobo účinkujúce sulfonamidy, tetracyklíny, chinolónové antibiotiká a klaritromycín,

• – kumarínové antikoagulanciá,

• – fenfluramín,

• – disopyramid,

• – fibráty,

• – ACE inhibítory,

• – fluoxetín, MAO inhibítory,

• – alopurinol, probenicid, sulfinpyrazón,

• – sympatolytiká,

• – cyklofosfamid, trofosfamid a ifosfamidy,

• – mikonazol, flukonazol,

• – pentoxifylín (vysoká parenterálna dávka),

• – tritokvalín.

Oslabenie hypoglykemického účinku, ktoré vedie k zvýšeniu hladín glukózy môže nastať pri užívaní niektorého z nasledujúcich liekov:

• – estrogény a progestagény,

• – saluretiká, tiazidové diuretiká,

• – lieky stimulujúce štítnu žľazu, glukokortikoidy,

• – fenotiazínové deriváty, chlórpromazín,

• – adrenalín a sympatikomimetiká,

• – kyselina nikotínová (vo vysokých dávkach) a deriváty kyseliny nikotínovej,

• – laxatíva (pri dlhodobom užívaní),

• – fenytoín, diazoxid,

• – glukagón, barbituráty a rifampicín,

• – acetazolamid.

Antagonisti H2 receptorov, beta-blokátory, klonidín a rezerpín môžu buď posilniť alebo oslabiť hypoglykemizujúci účinok.

Pod vplyvom sympatolytík ako sú beta-blokátory, klonidín, guanetidín a rezerpín sa môžu znížiť alebo chýbať prejavy adrenergnej protiregulácie na hypoglykémiu.

Alkohol môže nepredvídateľným spôsobom zosilniť alebo oslabiť hypoglykemický účinok glimepiridu.

Glimepirid môže zosilniť alebo oslabiť účinok kumarínových derivátov.

Kolesevelam sa viaže na glimepirid a znižuje absorpciu glimepiridu z gastrointes­tinálneho traktu. Pri užití glimepiridu najmenej 4 hodiny pre užitím kolesevelamu sa nepozorovala žiadna interakcia. Preto sa má glimepirid užívať najmenej 4 hodiny pred užitím kolesevelamu.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Riziko súvisiace s diabetom

Abnormálne hladiny cukru v krvi počas gravidity súvisia s vyšším výskytom kongenitálnych abnormalít a perinatálnej mortality. Takže hladina cukru v krvi sa musí počas gravidity dôkladne monitorovať, aby sa zabránilo riziku teratogenity. Použitie inzulínu je za týchto okolností nevyhnutné. Pacientky, ktoré uvažujú o gravidite, musia o tom informovať svojho lekára.

Riziko súvisiace s glimepiridom

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití glimepiridu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, ktorá pravdepodobne súvisela s farmakologickým účinkom (hypoglykémia) glimepiridu (pozri časť 5.3).

Na základe uvedeného sa glimepirid nemá užívať počas celého obdobia gravidity.

V prípade liečby glimepiridom, ak pacientka plánuje graviditu alebo ak zistí, že je gravidná, musí čo najskôr prejsť na inzulínovú liečbu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa glimepirid vylučuje do materského mlieka. U potkanov sa glimepirid vylučuje do materského mlieka. Keďže iné deriváty sulfonylmočoviny sa vylučujú do materského mlieka a pre riziko hypoglykémie u dojčených novorodencov, dojčenie počas liečby glimepiridom sa neodporúča.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Schopnosť sústrediť sa a reagovať môže byť narušená následkom hypo- alebo hyperglykémie, alebo napr. v dôsledku narušeného vizuálneho vnímania. To môže predstavovať riziko v situáciách, keď sú tieto schopnosti zvlášť dôležité (napríklad schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje).

Pacienta treba upozorniť, aby urobil opatrenia a vyvaroval sa hypoglykémii počas riadenia vozidla. Je to zvlášť dôležité u pacientov, u ktorých symptómy upozorňujúce na hypoglykémiu chýbajú alebo sú zredukované, alebo u pacientov, ktorí majú časté záchvaty hypoglykémie. Za týchto okolností treba zvážiť, či je bezpečné viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Na základe skúseností z klinických štúdií s Amarylom a inými derivátmi sulfonylmočoviny sa musia vziať do úvahy nasledovné nežiaduce účinky zoradené podľa orgánovej klasifikácie a v poradí klesajúceho výskytu: (veľmi časté: >1/10, časté: >1/100 až <1/10, menej časté: >1/1 000 až <1/100, zriedkavé: >1/10 000 až <1/1 000, veľmi zriedkavé: <1/10 000, neznáme z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia, leukopénia, granulocytopénia, agranulocytóza, erytropénia, hemolytická anémia a pancytopénia, ktoré sú vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby.

Neznáme: závažná trombocytopénia s počtom krvných doštičiek nižším ako 10 000/^i a trombocytopenická purpura.

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: leukocytoklastová vaskulitída, mierne hypersenzitívne reakcie, ktoré môžu prerásť do závažných reakcií spojených s dyspnoe, poklesom krvného tlaku a niekedy so šokom.

Neznáme: skrížená alergizácia so sulfonylmočovinou, sulfonamidmi alebo príbuznými látkami.

Poruchy metabolizmu a výživy

Zriedkavé: hypoglykémia.

Tieto hypoglykemické reakcie sa väčšinou vyskytnú okamžite, môžu mať závažný charakter a nie vždy je ľahké ich korigovať. Výskyt hypoglykemických reakcií závisí, tak ako aj pri inej hypoglykemickej terapii, od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky a dávky (viac pozri v časti 4.4).

Poruchy oka

Neznáme: zvlášť na začiatku liečby sa môžu v dôsledku zmeny hladín krvného cukru vyskytnúť poruchy zrakového vnímania, ktoré sú dočasné.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Veľmi zriedkavé: nevoľnosť, vracanie, hnačka, abdominálna distenzia, abdominálny diskomfort, abdominálna bolesť, ktoré zriedkavo vedú k prerušeniu liečby.

Veľmi zriedkavé: dysgeúzia.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Neznáme: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

Veľmi zriedkavé: abnormálna funkcia pečene (napr. s cholestázou a žltačkou), hepatitída a zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Neznáme: môžu sa objaviť hypersenzitívne reakcie kože ako pruritus, vyrážka, žihľavka a fotosenzitivita.

Zriedkavé: alopécia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Veľmi zriedkavé: pokles hladiny sodíka v krvi.

Zriedkavé: nárast hmotnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9. Predávkovanie

Príznaky

Po užití nadmernej dávky môže nastať hypoglykémia trvajúca 12 až 72 hodín a môže sa opakovať po počiatočnom zvládnutí stavu. Do 24 hodín po užití sa príznaky nemusia prejaviť. Zvyčajne sa odporúča pozorovanie pacienta v nemocnici. Môže sa objaviť nevoľnosť, vracanie a bolesť v epigastriu. Hypoglykémia môže byť vo všeobecnosti sprevádzaná neurologickými symptómami ako sú nepokoj, triaška, poruchy zrakového vnímania, problémy s koordináciou, ospalosť, kóma a kŕče.

Liečba

Primárna liečba predávkovania pozostáva z vyvolania vracania, aby sa zabránilo ďalšej absorpcii. Potom je potrebné vypiť vodu alebo limonádu s aktívnym uhlím (adsorbent) a síranom sodným (laxatívum). Pokiaľ boli užité veľké množstvá, je potrebný výplach žalúdka a nasledovné užitie aktívneho uhlia a síranu sodného. V prípade závažného predávkovania musí byť pacient hospitalizovaný na jednotke intenzívnej starostlivosti. Je nevyhnutné začať čo najskôr s podávaním 50% roztoku glukózy vo forme 50 ml bolusu intravenóznej injekcie a potom treba pokračovať v podávaní 10% roztoku formou infúzie za prísneho sledovania hladín cukru v krvi. Ďalšia liečba je symptomatická.

Najmä pri liečbe hypoglykémie spôsobenej náhodným užitím Amarylu dojčatami a malými deťmi treba dávku glukózy obzvlášť starostlivo prispôsobiť, aby sa predišlo vzniku nebezpečnej hyperglykémie. Glukózu v krvi treba dôsledne monitorovať.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, deriváty sulfonylmočoviny.

ATC kód: A10BB12

Glimepirid je perorálne antidiabetikum patriace do skupiny derivátov sulfonylmočoviny. Používa sa pri liečbe diabetu mellitus nezávislého na inzulíne.

Glimepirid účinkuje najmä tak, že stimuluje uvoľňovanie inzulínu z beta – buniek pankreasu. Tak ako aj v prípade iných derivátov sulfonylmočoviny, tento účinok je založený na zvýšenej odpovedi pankreatických beta buniek na fyziologický glukózový podnet. Okrem toho má glimepirid výrazný extrapankreatický efekt, ktorý bol popísaný aj u iných derivátov sulfonylmočoviny.

Uvoľňovanie inzulínu

Deriváty sulfonylmočoviny ovplyvňujú sekréciu inzulínu uzavretím ATP-závislého draslíkového kanála v membráne beta – buniek. Uzavretím draslíkového kanála sa indukuje depolarizácia beta -bunky, čo vedie k otvoreniu vápnikových kanálov a ku zvýšenému vtoku vápnika do bunky. To vedie k uvoľneniuinzulínu prostredníctvom exocytózy.

Glimepirid sa s vysokou výmennou rýchlosťou viaže na proteín v membráne beta buniek, ktorý je spojený s ATP-závislým draslíkovým kanálom, ktorý je odlišný . ako ten, na ktorý sa viažu bežné deriváty sulfonylmočoviny.

Extrapankreatická aktivita

Medzi extrapankreatické efekty patrí napríklad zvýšenie citlivosti periférnych tkanív na inzulín a zníženie vychytávania inzulínu pečeňou.

Periférne svaly a tukové tkanivá vychytávajú glukózu z krvi prostredníctvom špeciálnych transportných proteínov, ktoré sa nachádzajú v bunkovej membráne. Transport glukózy do týchto tkanív je krokom limitujúcim využitie glukózy. Glimepirid veľmi rýchlo zvyšuje počet aktívnych transportných molekúl pre glukózu, ktoré sa nachádzajú v plazmatickej membráne svalových a tukových buniek, čo vedie k stimulácii vychytávania glukózy.

Glimepirid zvyšuje aktivitu glykozyl-fosfatidylinozitol-špecifickej fosfolipázy C, ktorá môže byť v korelácii s lipogenézou vyvolanou liekmi a glykogenézou v izolovaných tukových a svalových bunkách. Glimepirid potláča tvorbu glukózy v pečeni zvýšením intracelulárnej­koncentrácie fruktóza-2,6-bisfosfátu, čo následne inhibuje glukoneogenézu.

Všeobecné informácie

Minimálna účinná perorálna dávka je u zdravých osôb približne 0,6 mg. Účinok glimepiridu je závislý od dávky a je reprodukovateľný. Fyziologická odpoveď na intenzívne fyzické cvičenie, zníženie inzulínovej sekrécie sa pri liečbe glimepiridom zachováva.

Nebol zistený žiadny významný rozdiel v účinku, bez ohľadu na to, či sa liek podá 30 minút pred jedlom alebo bezprostredne pred jedlom. U diabetických pacientov sa dá dosiahnuť dobrá metabolická kompenzácia jednou dávkou za 24 hodín.

Hoci hydroxymetabolity glimepiridu spôsobili malý, ale významný pokles glykémie u zdravých osôb, k celkovému účinku lieku prispievajú len malou časťou.

Kombinovaná liečba s metformínom

• V štúdii týkajúcej sa pacientov, ktorých stav nebol primerane kompenzovaný maximálnymi dávkami metformínu, sa súbežným užívaním metformínu a glimepiridu dosiahla lepšia metabolická kompenzácia ako pri užívaní samotného metformínu.

Kombinovaná liečba s inzulínom

Údaje o kombinovanej liečbe inzulínom sú nedostačujúce. Pacientom, ktorých stav nie je primerane kompenzovaný maximálnymi dávkami glimepiridu, možno nasadiť sprievodnú inzulínovú liečbu.

• V dvoch štúdiách dosiahla súbežná liečba to isté zlepšenie metabolickej kompenzácie ako samotný inzulín, pri kombinovanej liečbe však stačila nižšia priemerná dávka inzulínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Biologická dostupnosť glimepiridu po perorálnom podaní je úplná. Príjem potravy nemá podstatný vplyv na vstrebávanie, iba sa mierne zníži stupeň absorpcie. Maximálne sérové koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu približne za 2,5 hodiny po perorálnom užití (priemerne 0,3 pg/ml počas opakovaného dávkovania 4 mg denne). Medzi dávkou a Cmax, ako aj medzi dávkou a AUC (plocha pod krivkou koncentrácie) je lineárny vzťah.

Distribúcia

Glimepirid má veľmi nízky distribučný objem (približne 8,8 litrov), ktorý sa približne rovná distribučnému priestoru albumínu, ďalej vysokú väzbovosť na proteíny (>99%) a nízky klírens (približne 48 ml/min).

U zvierat glimepirid prechádza do mlieka a do placenty. Prechod hemato-encefalickou bariérou je nízky.

Biotransformácia a eliminácia

Stredný dominantný sérový polčas, ktorý je dôležitý pre sérové koncentrácie pri opakovanom dávkovaní, je okolo 5 až 8 hodín. Po vysokých dávkach sa zaznamenali o niečo dlhšie polčasy. Po podaní jednej dávky rádioaktívne označeného glimepiridu sa 58% rádioaktivity našlo v moči a 35% v stolici. Nezmenená látka sa v moči nezistila. V moči aj stolici sa zistili dva metabolity, ktoré pravdepodobne vznikajú pri metabolizme látky v pečeni (hlavný enzým je CYP2C9): hydoxyderivát a karboxyderivát. Po perorálnom podaní glimepiridu boli terminálne polčasy týchto metabolitov 3 až 6 hodín, resp. 5 až 6 hodín.

Porovnanie jednej dávky a opakovaného dávkovania raz denne neodhalilo žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike a intraindividuálna variabilita bola veľmi nízka. Nezistila sa žiadna kumulácia glimepiridu.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetika bola podobná u mužov a žien, ako aj u mladých a starších (nad 65 rokov) pacientov. Pacienti s nízkym klírensom kreatinínu mali sklon k zvýšenému glimepiridovému klírensu a zníženým priemerným sérovým koncentráciám, čo najpravdepodob­nejšie vyplýva z rýchlejšieho vylučovania vďaka menšej väzbe na proteíny. Renálna eliminácia oboch metabolitov sa zhoršila. Vcelku sa u týchto pacientov nepredpokladá ďalšie riziko kumulácie glimepiridu.

Farmakokinetika zistená u piatich nediabetických pacientov po operácii žlčových ciest bola podobná ako u zdravých osôb.

Pediatrická populácia

V štúdii po jedle, kde sa skúmala farmakokinetika, bezpečnosť a tolerabilita glimepiridu podávaného ako jednotlivá dávka 1 mg v skupine 30 pediatrických pacientov (4 deti vo veku 10–12 rokov a 26 detí vo veku 12 až 17 rokov) s diabetom 2.typu, sa preukázalo, že priemerná hodnota AUC(0-last), Cmax a t1/2 je podobná ako u dospelých.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Pozorované predklinické účinky sa vyskytli po dávkach dostatočne prekračujúcich maximálne dávky u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie, alebo súvislosť s farmakodynamickým účinkom liečiva (hypoglykémia). Údaje boli zistené štandardnými farmakologickými testami, testami toxicity pri opakovaných dávkach, genotoxicity, kancerogenity a reprodukčnej toxicity. V testoch reprodukčnej toxicity (ktoré pokrývajú embryotoxicitu, teratogenitu a vývojovú toxicitu) sa zistilo, že nežiaduce účinky indukované glimepiridom u samíc a ich mláďat sú odvodené od hypoglykemického účinku liečiva.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1.   Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy,

sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A),

magnéziumstearát,

mikrokryštalická celulóza,

povidón 25000

Amaryl 2 mg

žltý oxid železitý (E172), hlinitá soľ indigokarmínu (E132)

Amaryl 3 mg

žltý oxid železitý (E172)

Amaryl 4 mg

hlinitá soľ indigokarmínu (E132)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

3 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 ^oC.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blister.

14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 112, 120, 280 a 300 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

sanofi-aventis Slovakia s.r.o., Einsteinova 24, 851 01 Bratislava, Slovenská republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Amaryl 2 mg: 18/0482/09-S

Amaryl 3 mg: 18/0483/09-S

Amaryl 4 mg: 18/0484/09-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. august 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. január 2010