Amiokordin 200 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Amiokordin 200 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 200 mg amiodaróniumchlo­ridu (amiodarónu).

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy (93 mg/tableta)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Okrúhle tablety bielej až slabo krémovej farby, bikonvexné bez zápachu s deliacou ryhou na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia recidív:

• – život ohrozujúcej ventrikulárnej tachykardie alebo ventrikulárnej fibrilácie – liečba sa musí začať v nemocnici za monitorovania.

• – symptomatickej ventrikulárnej tachykardie.

• – supraventrikulárnej tachykardie u pacientov trpiacich na srdcové ochorenie. V iných prípadoch, vyžadujúcich liečbu, ak sú rezistentné alebo kontraindikované iné lieky.

• – poruchy rytmu spojené s WPW syndrómom (Wolffov-Parkinsonov-Whiteov syndróm).

Liečba supraventrikulámej tachykardie:

• – Spomalenie alebo zmiernenie atriálnej fibrilácie alebo flutteru.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Začiatočná dávka:

Zvyčajná úvodná nasycovacia dávka sa pohybuje v rozsahu medzi 600 mg a 1 000 mg denne a môže trvať od 8 do 10 dní.

Udržiavacia dávka:

Má sa použiť najnižšia účinná dávka podľa individuálnej odpovede. Zvyčajne sa táto dávka pohybuje od 100 mg do 400 mg denne.

Je taktiež možné alternatívne dávkovanie dvojitej dennej dávky podávanej každý druhý deň alebo terapeutickej dávky podávanej 5 dní v týždni (liečba s víkendovou pauzou).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť amiodarónu u detí nebola stanovená.

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2.

Spôsob podávania

Pacienti majú prehltnúť tablety celé a zapiť tekutinou. Môžu liek užiť s jedlom alebo po jedle, ako jednu dennú dávku alebo rozdelené na dve alebo tri dávky. Liek sa má užívať pravidelne v rovnaký čas dňa. Ak pacient dávku vynechá, musí ju užiť čo najskôr. Ale ak sa blíži čas nasledujúcej dávky, užije iba nasledujúcu dávku (bez zdvojnásobenia).

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na jód, liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – sínusová bradykardia a sínoatriálny srdcový blok,

• – syndróm chorého sínusu, pokiaľ nie je upravený kardiostimulátorom,

• – ťažké poruchy vedenia vzruchu, pokiaľ nie je zavedený kardiostimulátor,

• – kombinovaná liečba liekmi, ktoré môžu indukovať arytmiu typu „torsade de pointes“ (pozri časť 4.5),

• – dysfunkcia štítnej žľazy,

• – gravidita (liek možno užiť vo výnimočných stavoch, kedy očakávaný úžitok presiahne možné riziko) (pozri časť 4.6),

• – dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečbu má začínať a sledovať lekár, ktorý má vedomosti a skúsenosti s liečbou porúch srdcového rytmu.

Pred začatím liečby sa odporúča vykonanie EKG vyšetrenia a TSH a sérovej hladiny draslíka. Nežiaduce účinky (pozri časť 4.8) sú zvyčajne závislé od dávky, preto aby sa im predišlo, alebo aby sa minimalizovali, je nutné použiť najmenšiu účinnú udržiavaciu dávku.

Poruchy funkcie srdca (pozri časť 4.8)

Farmakologický účinok amiodarónu spôsobuje EKG zmeny: predĺženie QT intervalu (následkom predĺženia repolarizácie) s možným rozvojom U vĺn. Tieto EKG zmeny nie sú prejavom kardiotoxicity.

U starších ľudí je potrebná opatrnosť pretože sa môže vyskytnúť bradykardia.

Ak sa objaví sinoatriálny blok, AV blok 2. alebo 3. stupňa alebo bifascikulárna blokáda, liečba sa musí prerušiť.

Počas liečby amiodarónom sa pravidelne monitoruje EKG každé tri mesiace kvôli objaveniu sa nových arytmií alebo príznakov exacerbácie základného ochorenia.

Boli zaznamenané prípady vzniku nových arytmií alebo zhoršenia liečených arytmií, v niektorých prípadoch s fatálnym koncom. Je dôležité, i keď ťažké, rozlíšiť nedostatočnú účinnosť amiodarónu od účinku vyvolávajúceho arytmie a či tento účinok súvisí so zhoršením stavu srdca. Proarytmické účinky amiodarónu sú v porovnaní s inými antiarytmikami hlásené zriedkavejšie a zvyčajne k nim dochádza v súvislosti s faktormi predlžujúcimi QT ako sú liekové interakcie a/alebo poruchy elektrolytov (pozri časti 4.5 a 4.8). Napriek tomu, že amiodarón predlžuje QT, preukazuje nízku torsadogenickú aktivitu.

Poruchy funkcie pľúc (pozri časť 4.8)

Nástup dyspnoe alebo neproduktívneho kašľa môže byť prejavmi pulmonálnej toxicity amiodarónu, ako je napríklad intersticiálna pneumonitída. Veľmi dôležité je včasné rozpoznanie pulmonálnej toxicity, preto sa odporúčajú pravidelné RTG kontroly hrudníka a funkčné pľúcne testy (každých 6 mesiacov povinne na zistenie prejavov pľúcneho ochorenia). U pacientov so silnou dýchavičnosťou, bez ohľadu na to, či sa zhorší aj celkový zdravotný stav (únava, úbytok hmotnosti, teplota), sa má urobiť RTG vyšetrenie pľúc. Pri vzniku intersticiálnej pneumonitídy (ktorá je v prípade skorého vysadenia amiodarónu vo všeobecnosti reverzibilná – klinické príznaky vymiznú zvyčajne v priebehu 3 – 4 týždňov, RTG nález a výsledky funkčného vyšetrenia pľúc sa upravia pomalšie – v priebehu niekoľkých mesiacov), sa musí liečba amiodarónom prehodnotiť a má sa zvážiť podávanie kortikosteroidov. Zvyčajne v období krátko po chirurgickom výkone boli veľmi zriedkavo pozorované vážne respiračné komplikácie (syndróm respiračnej tiesne u dospelých), v niektorých prípadoch fatálne; tieto stavy môžu byť dôsledkom interakcií s vysokými koncentráciami kyslíka (pozri časť 4.5 a 4.8).

Poruchy štítnej žľazy (hypertyreóza alebo hypotyreóza) (pozri časti 4.4 a 4.8)

Amiodarón môže spôsobiť poruchy štítnej žľazy (hypertyreózu alebo hypotyreózu), najmä u pacientov s pozitívnou osobnou alebo rodinnou anamnézou ochorenia štítnej žľazy. Preto je potrebné vykonať laboratórny monitoring (usTSH) pred začatím liečby, počas liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby. Hypertyreóza sa môže vyskytnúť počas liečby amiodarónom alebo aj niekoľko mesiacov po jej ukončení. Lekára majú varovať klinické príznaky, väčšinou mierne, ako sú úbytok hmotnosti, vznik arytmie, angína pektoris a kongestívne zlyhanie srdca. Diagnóza sa potvrdí zreteľným poklesom ultrasenzitívneho sérového TSH (usTSH). V tomto prípade sa musí liečba amiodarónom ukončiť. Zdravotný stav sa zvyčajne upraví v priebehu niekoľkých mesiacov po ukončení liečby; úprave klinického obrazu predchádza normalizácia výsledkov funkčného stavu štítnej žľazy.

Amiodarón obsahuje jód, a preto môže ovplyvňovať vychytávanie rádioaktívneho jódu pri funkčných testoch štítnej žľazy, obzvlášť T3, T4 a TSH. Tieto testy (voľná frakcia T3, voľná frakcia T4, ultrasenzitívny TSH/usTSH/) zostávajú napriek tomu interpretovateľné.

Amiodarón inhibuje periférnu premenu tyroxínu (T4) na trijódtyronín (T3) a môže tak u klinicky eutyreoidných pacientov viesť k izolovaným prípadom biochemických zmien (zvýšené hodnoty voľného T4 v sére, mierne znížené alebo dokonca normálne hodnoty voľného T3).

• V týchto prípadoch nie je dôvod na prerušenie podávania amiodarónu.

Pri výskyte nasledujúcich klinických príznakov, zvyčajne miernych, sa má zvážiť podozrenie na hypotyreózu: zvýšenie hmotnosti, neznášanlivosť chladu, znížená aktivita, závažná bradykardia. Diagnóza sa potvrdí jednoznačným zvýšením usTSH v sére. Eutyreóza sa zvyčajne dosiahne v priebehu 1 až 3 mesiacov po prerušení liečby. V prípade život ohrozujúceho stavu sa v liečbe amiodarónom môže pokračovať za súbežného podávania L-tyroxínu. Dávka L-tyroxínu sa upraví podľa hladín TSH.

Poruchy funkcie pečene (pozri časť 4.8)

Odporúča sa pravidelné sledovanie funkčných testov pečene (hladiny aminotransferáz) pri začatí a pravidelne počas liečby. Po perorálnom a intravenóznom podaní amiodarónu i.v. a počas prvých 24 hodín sa môžu vyskytnúť akútne poruchy pečene (vrátane ťažkej hepatocelulárnej insuficiencie alebo akútne zlyhanie funkcie pečene niekedy s fatálnym koncom) a chronické poruchy funkcie pečene. Ak hladina aminotransferáz presiahne trojnásobok normálnych hodnôt, má sa dávka amiodarónu znížiť, alebo sa má prerušiť podávanie lieku.

Klinické a laboratórne príznaky chronickej poruchy funkcie pečene môžu byť pri perorálnom podávaní amiodarónu minimálne (zväčšenie pečene, päťnásobok normálnych hladín aminotransferáz) a sú reverzibilné po vysadení liečby, avšak boli hlásené prípady s fatálnym koncom.

Neuromuskulárne poruchy (pozri časť 4.8)

Podávanie amiodarónu môže vyvolať periférnu senzomotorickú neuropatiu a/alebo myopatiu. Po vysadení amiodarónu sa stav zvyčajne v priebehu niekoľkých mesiacov upraví, ale v niektorých prípadoch nemusí dôjsť k úplnej úprave.

Poruchy oka (pozri časť 4.8)

• V prípade nejasného alebo zhoršeného videnia sa musí okamžite urobiť kompletné oftalmologické vyšetrenie, vrátane vyšetrenia očného pozadia oftalmoskopom. Prítomnosť očnej neuropatie a/alebo zápalu očného nervu si vyžaduje ukončenie liečby amiodarónom, z dôvodu potenciálnej progresie slepoty.

Závažná bradykardia (pozri časť 4.5)

Pri použití amiodarónu v kombinácii so sofosbuvirom samotným alebo v kombinácii s inými antivirotikami (direct acting antiviral, DAA) pôsobiacimi na vírus hepatitídy C (hepatitis C virus, HCV), ako napr. daklatasvir, simeprevir alebo ledipasvir, boli pozorované prípady závažnej potenciálne život ohrozujúcej bradykardie a srdcová blokáda. Preto sa súbežné podávanie týchto liečiv s amiodarónom neodporúča.

Ak nemožno zabrániť súbežnému používaniu amiodarónu, odporúča sa dôkladné monitorovanie pacientov, ktorí začínajú užívať sofosbuvir samotný alebo v kombinácii s inými DAAs. Pacienti, u ktorých bolo zistené vysoké riziko bradyarytmie, majú byť aspoň počas 48 hodín od začatia súbežnej liečby so sofosbuvirom nepretržite monitorovaní v primeranom klinickom prostredí. Vzhľadom na dlhý polčas amiodarónu majú byť pacienti, ktorí vysadili amiodarón v uplynulých mesiacoch a začali liečbu sofosbuvirom samotným alebo v kombinácii s inými DAAs, vhodne monitorovaní.

Pacienti užívajúci tieto lieky na hepatitídu C s amiodarónom, spolu s inými liekmi znižujúcimi srdcovú frekvenciu alebo bez nich, majú byť upozornení na symptómy bradykardie a srdcovej blokády a má sa im odporučiť, aby vyhľadali rýchlu lekársku pomoc, ak sa takého príznaky objavia.

Ťažké bulózne reakcie

Život ohrozujúce, dokonca fatálne, kožné reakcie Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN) (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytnú prejavy alebo príznaky SJS, TEN (napr. progredujúca kožná vyrážka, často spojená s pľuzgiermi alebo léziami na slizniciach), liečba amiodarónom sa musí okamžite ukončiť.

Liekové interakcie (pozri časť 4.5)

Súbežné podávanie amiodarónu a nasledujúcich liekov sa neodporúča: betablokátory, blokátory kalciových kanálov, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu (verapamil, diltiazem), stimulujúce laxatíva, ktoré môžu viesť k hypokaliémii.

Anestézia (pozri časti 4.5 a 4.8)

Anesteziológ má byť pred chirurgickým výkonom informovaný, že pacient užíva amiodarón.

Pacienti musia byť upozornení, aby sa vyhýbali slnečnému žiareniu a aby používali ochranné prostriedky počas liečby a ochranné opaľovacie krémy na exponované časti tela.

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť amiodarónu u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na dlhý a variabilný biologický polčas amiodarónu existuje možnosť liekových interakcií nie len so sprievodnými liekmi počas liečby, ale aj s liekmi podávanými po prerušení liečby.

Lieky indukujúce torsade de pointes alebo predlžujúce QT

Lieky indukujúce torsade de pointes

Súbežné podávanie amiodarónu a liekov, ktoré môžu vyvolať torsade de pointes je kontraindikované (pozri časť 4.3). Sú to tieto lieky:

• – antiarytmiká, vrátane I triedy, bepridilu, chinidínových antiarytmík a sotalolu,

• – ďalšie lieky bez antiarytmického účinku, vrátane vinkamínu, sultopridu, cisapridu, erytromycínu (i.v.) a pentamidínu (i.v.) pre zvýšené riziko ventrikulárnej arytmie, vrátane potenciálne letálnych torsade de pointes.

Lieky predlžujúce QT

Súbežné podávanie amiodarónu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, musí byť podložené dôkladným vyhodnotením pomeru potenciálneho rizika a prínosu individuálne u každého pacienta pre vyššie riziko torsade de pointes (pozri časť 4.4) a pacientov je nutné monitorovať kvôli predĺženiu QT.

• – tricyklické antidepresíva, fenotiazíny, astemizol alebo terfenadín môžu dodatočne predĺžiť QT interval a tým zvýšiť riziko ventrikulárnych arytmií, hlavne torsade de pointes.

U pacientov užívajúcich amiodarón sa musí vylúčiť podávanie fluorochinolónov.

Lieky znižujúce srdcovú frekvenciu alebo spôsobujúce poruchy automaticity alebo vedenia

Neodporúča sa súbežné podávanie amiodarónu a týchto liekov:

• – kalciové antagonisty diltiazem a verapamil alebo betablokátory – môže dôjsť k poruchám automaticity (závažnej bradykardii) a vedenia (AV blokáde).

Lieky, ktoré môžu indukovať hypokaliémiu

Neodporúča sa súbežné podávanie amiodarónu a stimulujúcich laxatív, ktoré môžu spôsobiť hypokaliémiu, a tým zvýšiť riziko ventrikulárnych arytmií, vrátane torsade de pointes; ostatné laxatíva je možné použiť.

Zvýšenú opatrnosť treba venovať pri užívaní nasledujúcich liekov v kombinácii s Amiokordinom:

• – diuretiká spôsobujúce hypokaliémiu, samostatné alebo v kombinácii.

• – systémové kortikosteroidy (glukokortikoidy, mineralokorti­koidy), tetrakozaktid,

• – amfotericín B (i.v.).

Hypokaliémia vedie k dodatočnému predĺženiu QT intervalu a zvyšuje riziko ventrikulárnej arytmie, vrátane torsade de pointes. Ak sa nedá vyhnúť súbežnej liečbe hore uvedenými liekmi, je potrebné sledovanie QT intervalu a korigovanie hypokaliémie. Ak sa objavia torsade de pointes, musí sa prerušiť podávanie antiarytmík (zabezpečiť elektrostimuláciu, ďalej je možné podanie magnézia intravenózne).

Celková anestézia (pozri časti 4.4 a 4.8)

Opatrnosť je potrebná, ak sa amiodarón užíva počas celkovej anestézie kvôli riziku bradykardie nereagujúcej na atropín, hypotenzie, porúch vedenia vzruchov a zníženia srdcového výdaja. Ďalej bolo pozorovaných niekoľko veľmi zriedkavých prípadov závažných respiračných komplikácií, niekedy končiacich fatálne v období tesne po chirurgickom zákroku (syndróm akútnej respiračnej tiesne u dospelých). Dáva sa to do súvislosti s podaním vysokých koncentrácií kyslíka, preto je potrebná opatrnosť v kyslíkovej liečbe v pooperačnom období. Pred plánovanou operáciou je potrebné informovať anestéziológa o užívaní amiodarónu pacientom.

Účinky Amiokordinu na iné lieky

Amiodarón a jeho metabolit desetylamiodarón inhibuje CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 a P-glykoproteín a môže zvýšiť expozíciu ich substrátov. Pre dlhý polčas amiodarónu je možné, že interakcie sa pozorujú až niekoľko mesiacov po ukončení liečby amiodarónom.

Substráty p-glykoproteínu

Amiodarón je inhibítor p-glykoproteínu. Očakáva sa, že súbežné podávanie so substrátmi p-glykoproteínu bude mať za následok zvýšenie ich expozície.

Srdcové glykozidy

Poruchy átrioventriku­lárneho vedenia (synergické pôsobenie) a poruchy automaticity (závažná bradykardia) sa môžu vyskytnúť počas súbežnej liečby. Navyše sa môže vyskytnúť zvýšenie koncentrácie sérového digoxínu (pre zníženie vylučovania digoxínu).

Preto sú nutné klinické monitorovanie (príznakov toxicity), laboratórne sledovanie (sérovej hladiny digoxínu) a kontroly EKG, prípadne úprava dávkovania srdcových glykozidov (dávku digoxínu redukovať (na polovicu) alebo liek vysadiť).

Dabigatran

Pri súbežnom podávaní amiodarónu s dabigatranom je nutná zvýšená opatrnosť kvôli riziku krvácania. Možno bude potrebné upraviť dávku dabigatranu v súlade s údajmi schválenými pre toto liečivo.

CYP2C9 substráty

Amiodarón inhibuje cytochróm P450 CYP2C9 a tým zvyšuje koncentráciu substrátov CYP2C9 ako je warfarín alebo fenytoín.

Warfarín

Podávanie warfarínu s amiodarónom môže potencovať účinok perorálnych antikoagulancií a zvýšiť tak riziko krvácania. Častejšie sledovanie protrombínového času a úprava dávkovania warfarínu (redukcia na tretinu až polovicu) sa odporúča počas liečby aj po prerušení liečby amiodarónom.

Fenytoín

Počas súbežnej liečby sa môžu objaviť neurologické príznaky predávkovania fenytoínom kvôli vzostupu jeho sérových hladín. Je potrebné monitorovanie plazmatickej hladiny fenytoínu a ihneď ako sa prejavia príznaky predávkovania redukovať dávky fenytoínu (na tretinu až polovicu).

CYP2D6 substráty

Flekainid

Amiodarón inhibuje cytochróm CYP2D6 a tým zvyšuje koncentráciu flekainidu v plazme (pozri časť 4.8). Preto sa má dávka flekainidu upraviť.

CYP P450 3A4 substráty

Súbežné podávanie amiodarónu, inhibítora CYP3A4, s nasledujúcimi liekmi, môže zvýšiť ich plazmatické koncentrácie a to môže viesť k zvýšeniu ich toxicity:

Cyklosporín

Možný vzostup hladiny cyklosporínu v sére, dávky cyklosporínu sa musia upraviť.

Fentanyl

Kombinácia s amiodarónom môže zvýšiť farmakologický účinok fentanylu a zvýšiť riziko jeho toxicity.

Statíny

Súbežným podávaním amiodarónu so statínmi metabolizovanými CYP3A4, ako napr. simvastatín, atorvastatín a lovastatín, sa zvyšuje riziko muskulárnej toxicity (napr. rabdomyolýza). Keď sa statíny podávajú spolu s amiodarónom, odporúča sa používať tie statíny, ktoré sa nemetabolizujú CYP3A4.

Ostatné lieky metabolizované CYP3A4: lidokaín, takrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamín, ergotamín, kolchicín.

Účinky iných liekov na Amiokordin

Inhibítory CYP3A4 a CYP2C8 môžu mať potenciál inhibovať metabolizmus amiodarónu a zvýšiť jeho expozíciu.

Odporúča sa vyhnúť sa užívaniu inhibítorov CYP3A4 (napr. grapefruitový džús a určité lieky) počas liečby amiodarónom.

Cimetidín

Súbežné užívanie cimetidínu a amiodarónu spomaľuje metabolizmus amiodarónu, čo vedie k vzostupu jeho sérovej koncentrácie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Amiokordin prechádza placentárnou bariérou a bol zistený aj u plodu. Preto je kontraindikovaný počas tehotenstva. Môže sa podať, iba výnimočne, ak je to nevyhnutné (ak všetky iné antiarytmiká zlyhali), a ak predpokladaný úžitok prevýši možné riziko.

Dojčenie

Amiodarón sa vylučuje do materského mlieka vo významných množstvách, preto je kontraindikovaný u dojčiacich matiek.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Amiodarón nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky sú na základe frekvencie výskytu rozdelené na:

• – veľmi časté (> 1/10),

• – časté (> 1/100 až < 1/10),

• – menej časté (> 1/1 000 až < 1/100),

• – zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000),

• – veľmi zriedkavé (< 1/10 000),

• – neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Častejšie a ťažšie nežiaduce účinky zvyčajne sú prejavom predávkovania. Vo väčšine prípadov je dostačujúce redukovať dávku alebo dočasne prerušiť podávanie amiodarónu a sledovať pacienta (krvný tlak, EKG).

Prehltnutie väčšieho množstva tabliet môže viesť ku hypotenzii, bradykardii, atrioventrikulárnym poruchám vedenia a iným arytmiám alebo k poškodeniu pečene.

Liečba

Výplach žalúdka, podanie aktívneho uhlia a soľných laxatív. Pacienta je potrebné prísne kontrolovať (hlavne krvný tlak a EKG). Liečba je symptomatická. Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Hemodialýza nie je efektívnou metódou na odstránenie amiodarónu z tela. Možnú bradykardiu možno liečiť atropínom, agonistami betareceptorov, glukagónom alebo dočasným kardiostimulátorom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kardiaká, antiarytmiká, skupina III, ATC kód: C01BD01

Mechanizmus účinku

Amiodarón blokuje káliové kanály, rýchle nátriové kanály a kalciové kanály, nekompetitívne antagonizuje účinok stimulácie alfa a beta adrenergických receptorov. Farmakologická aktivita sa prejaví antiarytmickým a antiischemickým účinkom.

Farmakodynamické účinky

Antiarytmický účinok

• – Blokovaním toku káliových kanálov predlžuje fázu 3 akčného potenciálu (účinok typický pre antiarytmiká III triedy podľa Vaughana a Williamsa). Toto predĺženie akčného potenciálu nezávisí od srdcovej frekvencie.

• – Redukuje sínusovú automaticitu, vedúcu k bradykardii, nereagujúcej na podanie atropínu.

• – Nekompetitívna alfa- a beta- adrenergná inhibícia.

• – Spomalenie sínoatriálneho, atriálneho a nodálneho vedenia.

• – Predlžuje refraktérnu fázu a znižuje myokardiálnu dráždivosť na átriálnej, nodálnej

• – Spomaľuje vedenie a predlžuje refraktérnu fázu prídavných átrioventriku­lárnych patologických dráh.

• – Bezo zmien v intraventri­kulárnom vedení.

Antiischemický účinok

• – Ovplyvňuje zníženie periférnej rezistencie a znižuje frekvenciu srdca, čo vedie k redukcii spotreby kyslíka v srdcovom svale.

• – Nekompetitívne inhibuje účinok stimulácie alfa- a beta- adrenoreceptorov.

• – Zvyšuje koronárny výdaj priamym účinkom na hladkú svalovinu myokardiálnych ci­ev.

• – Udržuje srdcový výdaj znížením aortálneho tlaku a periférnej rezistencie.

Iné účinky

• – Mierny negatívne inotropný účinok.

Pediatrická populácia

Nevykonali sa žiadne kontrolované štúdie v pediatrickej populácii.

V publikovaných štúdiách sa hodnotila bezpečnosť amiodarónu u 1 118 pedia­trických pacientov s rôznymi arytmiami. V klinických štúdiách v pediatrickej populácii sa použilo nasledovné dávkovanie:

Perorálne podanie:

• – Nasycovacia dávka: 10 až 20 mg/kg/deň počas 7 až 10 dní (alebo prepočítané na meter štvorcový 500 mg/m²/deň).

• – Udržiavacia dávka: použiť sa má minimálna účinná dávka v závislosti od individuálnej odpovede, môže byť v rozmedzí 5–10 mg/kg/deň (alebo prepočítané na meter štvorcový 250 mg/m²/deň).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti amiodarónu sú zaznamenané, aj keď nie sú všetky úplne preskúmané, predovšetkým pre veľký rozdiel u rôznych pacientov so zreteľom na biologickú dostupnosť, plazmatickú koncentráciu a konečný polčas eliminácie.

Absorpcia

Amiodarón sa pomaly a variabilne absorbuje.

Distribúcia

Distribučný objem je veľký (viac ako 66 l/kg, t.j. viac ako 5000 l). Väčšia časť amiodarónu sa distribuuje a akumuluje v tukovom tkanive a v dobre prekrvených orgánoch s veľkým množstvom tukového tkaniva, ako sú pľúca, lymfatické uzliny, srdce, pečeň, pankreas, obličky, svalové tkanivo a štítna žľaza.

Priemerná biologická dostupnosť amiodarónu sa pohybuje medzi 30 a 80 % (priemer okolo 50 %). Maximálna plazmatická koncentrácia po jednorazovej dávke sa dosiahne v priebehu 3 až 7 hodín. Terapeutický účinok sa obvykle dostaví po 1 týždni (v rozmedzí niekoľkých dní až dvoch týždňov), v závislosti od výšky nasycovacej dávky.

Biotransformácia

Amiodarón sa hlavne metabolizuje v pečeni a čiastočne v čreve (t.j. v črevnej sliznici). Hlavnou metabolickou cestou je deetylácia (v pečeni) a N-dealkylácia (v čreve). Hlavným metabolitom amiodarónu je mono-N-desetylamiodarón (desetylamiodarón), je farmakologicky aktívny.

Ďalšie (dejódované) metabolity boli taktiež identifikované, ale ich akumulácia, farmakodynamika a toxické účinky neboli ešte úplne preskúmané.

Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti desetylamiodarónu sú podobné amiodarónu. Amiodarón má dlhý biologický polčas, s veľkou individuálnou variabilitou (20 – 100 dní).

• V priebehu prvých dní liečby sa látka akumuluje takmer vo všetkých tkanivách organizmu, predovšetkým v tukovom tkanive.

Eliminácia

Amiodarón sa vylučuje žlčou (v stolici) a obličkami. Po jeho takmer úplnej metabolizácii sú malé množstvá zistiteľné v stolici a moči. Keďže vylučovanie cestou moču je zanedbateľné, nevyžaduje pacient s poškodenými obličkami dodatočnú úpravu dávky.

Polčas vylučovania po jednorazovej dávke je 3,2 až 20,7 hodín v priemere, klírens je 0,14 až 0,69 l/min. Pri dlhodobom podávaní je polčas vylučovania veľmi dlhý, t.j. 13 až 103 dní (53 ± 24 v priemere). Po prerušení liečby vylučovanie pokračuje niekoľko mesiacov. Počas prvých niekoľkých dní liečby sa liek akumuluje v tele. Eliminácia sa pozoruje po niekoľkých dňoch a ustáleného stavu dosiahne postupne po niekoľkých týždňoch až mesiacoch. Dávka 200 mg amiodarónu obsahuje 75 mg jódu, z ktorých sa podľa odhadu uvoľní asi 6 mg voľného jódu.

Vzhľadom na uvedené vlastnosti liečba začína vyššou začiatočnou dávkou na čo najrýchlejšie dosiahnutie koncentrácie v tkanivách, potrebnej na liečebný účinok.

Klinický antiarytmický účinok je pozorovaný po asi 7 dňoch a maximálny účinok po 15 až 30 dňoch. Po prerušení liečby pretrváva terapeutický účinok 10 dní až jeden mesiac.

Amiodarón prechádza placentárnou bariérou.

Vylučuje sa taktiež do materského mlieka u dojčiacich matiek.

Amiodarón sa nedá odstrániť hemodialýzou alebo peritoneálnou dialýzou.

Pediatrická populácia

Nevykonali sa žiadne kontrolované štúdie v pediatrickej populácii.

Z obmedzeného množstva publikovaných údajov dostupných v pediatrickej populácii sa v porovnaní s dospelými neuvádzali žiadne rozdiely.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity u laboratórnych zvierat ukázali nízku toxicitu amiodarónu (LD50 viac ako 3 g/kg), ale pri dlhodobom podávaní vyvoláva pečeňové a obličkové poškodenie. Štúdie reprodukčnej toxicity ukázali zníženú fertilitu a embryotoxický účinok, ale nezaznamenal sa žiadny teratogénny účinok. Amiodarón prechádza placentárnou bariérou a vylučuje sa materským mliekom. Nie sú záznamy o amiodarónom indukovanej mutagenite, ale sú údaje o zvýšenom výskyte tumorov štítnej žľazy u potkanov po dlhodobom podávaní amiodarónu.

• V 2-ročnej štúdii karcinogenity u potkanov spôsoboval amiodarón nárast folikulárnych nádorov štítnej žľazy (adenómov a/alebo karcinómov) u obidvoch pohlaví a pri klinicky relevantných expozíciách. Nakoľko nálezy mutagenity boli negatívne, predpokladá sa pri tomto type nádorovej indukcie skôr epigenický než genotoxický mechanizmus. U myší sa karcinómy nepozorovali, avšak pozorovala sa folikulárna hyperplázia štítnej žľazy závislá od dávky. Tieto tyroidné účinky u potkanov a myší sú pravdepodobne dôsledkom pôsobenia amiodarónu na syntézu a/alebo uvoľňovanie hormónov štítnej žľazy. Relevancia týchto zistení pre ľudí je nízka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

kukuričný škrob

povidón

koloidný oxid kremičitý bezvodý

stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (Alu fólia, PVC fólia).

Veľkosť balenia: 60 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

13/0827/92-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. decembra 1992

Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. augusta 2004