Súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC) - Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma 1 000 mg/200 mg prášok na injekčný/infúzny roztok
1. NÁZOV LIEKU
Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma 1 000 mg/200 mg prášok na injekčný/infúzny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna injekčná liekovka obsahuje sodnú soľ amoxicilínu, ktorá zodpovedá 1 000 mg amoxicilínu a klavulan draselný, ktorý zodpovedá 200 mg kyseliny klavulánovej.
1 ml rekonštituovaného roztoku obsahuje 50 mg amoxicilínu a 10 mg kyseliny klavulánovej.
Pomocné látky so známym účinkom
Sodík 62,9 mg (2,7 mmol) v injekčnej liekovke.
Draslík 39,1 mg (1,0 mmol) v injekčnej liekovke.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok na injekčný/infúzny roztok.
Biely až takmer biely sterilný prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma je indikovaný na liečbu nasledovných infekcií u dospelých a detí (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1):
- Závažné infekcie ucha, nosa a hrdla (akými sú mastoiditída, peritonzilárne infekcie, epiglotitída a sinusitída, ak sú sprevádzané závažnými systémovými prejavmi a príznakmi)
- Akútne exacerbácie chronickej bronchitídy (adekvátne diagnostikovaná)
- Pneumónia získaná v komunite
- Cystitída
- Pyelonefritída
- Infekcie kože a mäkkých tkanív, najmä celulitída, pohryznutie zvieraťom, ťažký dentálny absces so šíriacou sa celulitídou
- Infekcie kostí a kĺbov, najmä osteomyelitída
- Intraabdominálne infekcie
- Infekcie ženských pohlavných orgánov.
Profylaxia infekcií spojených s rozsiahlymi chirurgickými výkonmi u dospelých, akými sú chirurgické výkony týkajúce sa:
- gastrointestinálneho traktu
- panvovej dutiny
- hlavy a krku
- žlčových ciest.
Je potrebné zvážiť oficiálne usmernenia o vhodnom používaní antibakteriálnych liečiv.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dávky sú v celom dokumente vyjadrené vo vzťahu k obsahu amoxicilínu/kyseliny klavulánovej, ak dávky nie sú uvedené ako jednotlivé zložky.
Pri výbere dávky Amoxicilínu/Kyseliny klavulánovej AptaPharma na liečbu jednotlivých infekcií sa majú vziať do úvahy:
- predpokladané patogény a ich pravdepodobná citlivosť na antibakteriálne liečivá (pozri časť 4.4)
- závažnosť a miesto infekcie
- vek, telesná hmotnosť a renálna funkcia pacienta, ako je uvedené nižšie.
Ak je to nevyhnutné, má sa zvážiť použitie inej liekovej formy kombinácie amoxicilínu/kyseliny klavulánovej (napr. takej, ktorá poskytuje vyššie dávky amoxicilínu a/alebo iný pomer amoxicilínu ku kyseline klavulánovej) (pozri časti 4.4 a 5.1).
Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma prášok na injekčný/infúzny roztok poskytuje celkovú dennú dávku 3 000 mg amoxicilínu a 600 mg kyseliny klavulánovej, keď sa podáva tak, ako je odporúčané nižšie. Ak sa zváži použitie vyššej dennej dávky amoxicilínu, odporúča sa zvoliť alternatívnu intravenóznu liekovú formu kombinácie amoxicilínu/kyseliny klavulánovej, aby sa predišlo podávaniu zbytočne vysokých denných dávok kyseliny klavulánovej.
Dĺžka liečby sa má stanoviť na základe odpovede pacienta. Niektoré infekcie (napr. osteomyelitída) si vyžadujú dlhšie obdobie liečby. Liečba sa nemá predlžovať po 14 dňoch bez jej prehodnotenia (pozri časť 4.4 o predĺženej liečbe).
Do úvahy sa majú vziať lokálne smernice o náležitej frekvencii podávania amoxicilínu/kyseliny klavulánovej.
Dospelí a deti s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg
Na liečbu infekcií uvedených v časti 4.1: 1 000 mg/200 mg každých 8 hodín.
| Profylaxia pri chirurgických výkonoch | Pri výkonoch trvajúcich kratšie ako 1 hodinu je odporúčaná dávka amoxicilínu/kyseliny klavulánovej 1 000 mg/200 mg až 2 000 mg/200 mg podávaných pri navodení anestézie. Dávku 2 000 mg/200 mg možno dosiahnuť použitím alternatívnej intravenóznej liekovej formy kombinácie amoxicilínu/kyseliny klavulánovej. Pri výkonoch trvajúcich dlhšie ako 1 hodinu je odporúčaná dávka amoxicilínu/kyseliny klavulánovej 1 000 mg/200 mg až 2 000 mg/200 mg podávaných pri navodení anestézie, pričom v priebehu 24 hodín možno podať až 3 dávky po 1 000 mg/200 mg. Ak sa pri operácii zistia jasné klinické prejavy infekcie, v pooperačnom období je treba začať obvyklú intravenóznu alebo perorálnu liečbu. |
Deti s telesnou hmotnosťou < 40 kg
Odporúčané dávky:
- Deti vo veku 3 mesiace a staršie: 25 mg/5 mg na kg každých 8 hodín.
- Deti mladšie ako 3 mesiace alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 4 kg: 25 mg/5 mg na kg každých 12 hodín.
Starší ľudia
Nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
Úprava dávky vychádza z maximálneho odporúčaného množstva amoxicilínu.
U pacientov s klírensom kreatinínu (CrCl) väčším ako 30 ml/min nie je potrebná úprava dávky.
Dospelí a deti s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg
| CrCl: 10 - 30 ml/min | Začiatočná dávka 1 000 mg/200 mg a potom 500 mg/100 mg podávaných dvakrát denne. |
| CrCl < 10 ml/min | Začiatočná dávka 1 000 mg/200 mg a potom 500 mg/100 mg podávaných každých 24 hodín. |
| Hemodialýza | Začiatočná dávka 1 000 mg/200 mg a následne sa podáva 500 mg/100 mg každých 24 hodín, plus dávka 500 mg/100 mg na konci dialýzy (keďže koncentrácie amoxicilínu aj kyseliny klavulánovej v sére sú znížené). |
Deti s telesnou hmotnosťou < 40 kg
| CrCl: 10 – 30 ml/min | 25 mg/5 mg na kg podávaných každých 12 hodín. |
| CrCl < 10 ml/min | 25 mg/5 mg na kg podávaných každých 24 hodín. |
| Hemodialýza | 25 mg/5 mg na kg podávaných každých 24 hodín, plus dávka 12,5 mg/2,5 mg na kg na konci dialýzy (keďže koncentrácie amoxicilínu aj kyseliny klavulánovej v sére sú znížené). |
Porucha funkcie pečene
Liek podávajte s opatrnosťou a v pravidelných intervaloch sledujte funkciu pečene (pozri časti 4.3. a 4.4).
Spôsob podávania
Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma je určený na intravenózne použitie.
Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma sa môže podávať buď pomalou intravenóznou injekciou počas 3 až 4 minút priamo do žily alebo do katétra alebo infúziou trvajúcou 30 až 40 minút. Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma nie je vhodný na intramuskulárne podanie.
Deťom mladším ako 3 mesiace sa Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma má podávať iba vo forme infúzie.
Liečba Amoxicilínom/Kyselinou klavulánovou AptaPharma sa môže začať intravenózne a pokračovať s vhodnou perorálnou liekovou formou, ak sa to považuje za vhodné pre individuálneho pacienta.
Pokyny na rekonštitúciu a zriedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivá, na ktorékoľvek iné penicilíny alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Náhla závažná reakcia z precitlivenosti (napr. anafylaxia) na iné betalaktámové liečivo (napr. cefalosporín, karbapeném alebo monobaktám) v anamnéze.
Žltačka/porucha funkcie pečene spôsobené amoxicilínom/kyselinou klavulánovou v anamnéze (pozri časť 4.8).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pred začatím liečby amoxicilínom/kyselinou klavulánovou je potrebné dôkladne prešetriť predchádzajúce reakcie z precitlivenosti na penicilíny, cefalosporíny alebo iné betalaktámy (pozri časti 4.3. a 4.8).
U pacientov liečených penicilínom sa hlásili závažné a občas smrteľné reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaktoidných a závažných kožných nežiaducich reakcií). Reakcie z precitlivenosti môžu tiež progredovať do Kounisovho syndrómu, závažnej alergickej reakcie, ktorá môže vyústiť do infarktu myokardu (pozri časť 4.8). Tieto reakcie sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytujú u jedincov s anamnézou precitlivenosti na penicilín a atopických jedincov. Ak sa objaví alergická reakcia, liečba amoxicilínom/kyselinou klavulánovou sa musí prerušiť a začať vhodná alternatívna liečba.
Enterokolitída vyvolaná liekom (drug-induced enterocolitis syndome, DIES) bola hlásená hlavne u detí dostávajúcich amoxicilín/kyselinu klavulanovú (pozri časť 4.8) DIES je alergická reakcia s hlavným príznakom protrahovaného vracania (1- 4 hodiny po podaní lieku) bez alergických kožných alebo respiračných príznakov. Ďalšie príznaky môžu zahŕňať bolesť brucha, hnačku, hypotenziu alebo leukocytózu s neutrofíliou. Vyskytli sa závažné prípady vrátane progresie do šoku.
V prípade, že sa dokáže, že infekciu vyvolal mikroorganizmus citlivý na amoxicilín, má sa zvážiť prechod na liečbu amoxicilínom v súlade s oficiálnym usmernením.
Táto lieková forma Amoxicilínu/Kyseliny klavulánovej AptaPharma nie je vhodná v prípade vysokého rizika, že predpokladané patogény sú rezistentné proti betalaktámom, ktorých citlivosť na betalaktamázy nie je sprostredkovaná inhibíciou kyseliny klavulánovej. Keďže nie sú k dispozícii špecifické údaje pre T>MIC a údaje pre porovnateľné perorálne liekové formy sú hraničné, táto lieková forma (bez ďalšieho amoxicilínu) nemusí byť vhodná na liečbu S. pneumoniae rezistentného na penicilín.
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u tých, ktorí dostávajú vysoké dávky sa môžu vyskytnúť kŕče (pozri časť 4.8).
Podávaniu kombinácie amoxicilín/kyselina klavulánová sa má vyhnúť v prípade podozrenia na infekčnú mononukleózu z dôvodu výskytu morbiliformnej vyrážky spojenej s týmto ochorením po použití amoxicilínu.
Súbežné podávanie alopurinolu počas liečby amoxicilínom môže zvýšiť pravdepodobnosť alergických kožných reakcií.
Predĺžené použitie môže niekedy viesť k nadmernému rastu necitlivých mikroorganizmov.
Výskyt horúčkovitého generalizovaného erytému spojeného s pustulou môže byť na začiatku liečby symptómom akútnej generalizovanej exantematóznej pustulózy (AGEP) (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytne, liečba Amoxicilínom/Kyselinou klavulánovou AptaPharma sa musí prerušiť a následné podanie amoxicilínu je kontraindikované.
U pacientov s potvrdenou poruchou funkcie pečene sa má amoxicilín/kyselina klavulánová podávať s opatrnosťou (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.8).
Hepatálne udalosti sa hlásili najmä u mužov a starších pacientov a môžu byť spojené s predĺženou liečbou. Tieto udalosti boli veľmi zriedkavo hlásené u detí. Vo všetkých skupinách pacientov sa prejavy a symptómy zvyčajne objavia počas alebo krátko po liečbe ale v niektorých prípadoch sa neobjavia ani po niekoľkých týždňoch od ukončenia liečby a zvyčajne sú reverzibilné. Hepatálne udalosti môžu byť závažné a za veľmi zriedkavých okolností smrteľné. Takmer vždy sa vyskytli u pacientov so závažným základným ochorením alebo súbežnou liečbou, o ktorej je známe, že má potenciálne účinky na pečeň (pozri časť 4.8).
Kolitída spojená s antibiotikami sa hlásila pri takmer všetkých antibakteriálnych liečivách vrátane amoxicilínu a rozpätie závažnosti je od miernej až po život ohrozujúcu (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu je dôležité uvažovať o tejto diagnóze u pacientov, ktorí majú hnačku počas alebo po podaní akéhokoľvek antibiotika. Ak sa kolitída spojená s antibiotikami objaví, liečba amoxicilínom/kyselinou klavulánovou sa má okamžite ukončiť a po konzultácii začne lekár vhodnú terapiu. Antiperistaltiká sú v tejto situácii kontraindikované.
Pri dlhodobej liečbe sa odporúča pravidelné sledovanie funkcií orgánových systémov vrátane renálnej, hepatálnej a hematopoetickej.
U pacientov užívajúcich amoxicilín/kyselinu klavulánovú sa zriedkavo hlásilo predĺženie protrombínového času. Ak sa súbežne používajú antikoagulanciá, pacienta je potrebné primerane sledovať. Môže byť potrebná úprava dávky perorálneho antikoagulancia na udržanie požadovaného stupňa antikoagulácie (pozri časť 4.5 a 4.8).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má dávka upraviť v závislosti od stupňa poruchy (pozri časť 4.2).
U pacientov so zníženou tvorbou moču bola veľmi zriedkavo pozorovaná kryštalúria (vrátane akútneho poškodenia obličiek), najmä pri parenterálnej liečbe. Počas podávania vysokých dávok amoxicilínu sa odporúča udržiavať adekvátny príjem tekutín a dostatočnú tvorbu moču, aby sa znížila možnosť vzniku kryštalúrie spôsobenej amoxicilínom. U pacientov s katétrom močového mechúra je potrebné pravidelne kontrolovať priechodnosť (pozri časť 4.8 a 4.9).
Počas liečby amoxicilínom sa majú použiť enzymatické metódy glukózooxidázy pri testovaní prítomnosti glukózy v moči, pretože použitie neenzymatických metód môže viesť k falošne pozitívnym výsledkom.
Prítomnosť kyseliny klavulánovej v lieku Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma môže viesť k nešpecifickej väzbe IgG a albumínu na membránu červených krviniek čo vedie k falošne pozitívnym výsledkom v Coombsovom teste.
U pacientov liečených amoxicilínom/kyselinou klavulánovou, u ktorých sa nedokázala infekcia spôsobená kmeňom Aspergillus sa však hlásili pozitívne výsledky testov pri použití Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testov. Pri použití týchto testov sa hlásili aj skrížené reakcie s non-Aspergillus polysacharidmi a polyfuranózy. Z tohto dôvodu sa majú pozitívne výsledky testov u pacientov liečených amoxicilínom/kyselinou klavulánovou interpretovať obozretne a majú byť potvrdené inými diagnostickými metódami.
Tento liek obsahuje 62,9 mg sodíka v injekčnej liekovke, čo zodpovedá 3,1 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Tento liek obsahuje 39,1 mg (1 mmol) draslíka v injekčnej liekovke. Musí sa vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom draslíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Perorálne antikoagulanciá
Perorálne antikoagulanciá a penicilínové antibiotiká sa v praxi široko používali bez hlásenia akýchkoľvek interakcií. Literárne zdroje však uvádzajú prípady zvýšeného medzinárodného normalizovaného pomeru u pacientov s udržiavacou liečbou acenokumarolom alebo warfarínom a predpísanou liečbou amoxicilínom. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, protrombínový čas alebo medzinárodný normalizovaný pomer sa má starostlivo sledovať s možnosťou pridania amoxicilínu alebo ukončenia liečby amoxicilínom. Navyše, môže byť potrebná úprava dávky perorálnych antikoagulancií (pozri časti 4.4 a 4.8).
Metotrexát
Penicilíny môžu znižovať exkréciu metotrexátu, čo vedie k možnému zvýšeniu toxicity.
Probenecid
Súbežné podávanie probenecidu sa neodporúča. Probenecid znižuje renálnu tubulárnu sekréciu amoxicilínu. Súbežná liečba probenecidom môže viesť k zvýšeniu a predĺženiu hladín amoxicilínu v krvi, ale nie kyseliny klavulánovej.
Mofetil-mykofenolát
Po začatí liečby perorálnym amoxicilínom a kyselinou klavulánovou sa pred podaním dávky mofetil-mykofenolátu u pacientov hlásila znížená koncentrácia aktívneho metabolitu kyseliny mykofenolovej (MPA) približne o 50 %. Zmena v hladine pred podaním dávky nemusí predstavovať zmeny v celkovom vystavení sa MPA. Preto pokiaľ neexistuje klinický dôkaz o poruche funkcie transplantátu, nemusí byť nutná zmena v dávke mofetil-mykofenolátu. Napriek tomu je treba počas používania tejto kombinácie a krátko po ukončení antibiotickej liečby vykonať starostlivý klinický monitoring.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Obmedzené údaje o použití amoxicilínu/kyseliny klavulánovej počas gravidity u ľudí nepreukazujú zvýšené riziko kongenitálnych malformácií. V štúdii so ženami, ktoré rodili predčasne, sa hlásila predčasná ruptúra fetálnej membrány, pretože profylaktická liečba amoxicilínom/kyselinou klavulánovou sa môže spájať so zvýšeným rizikom nekrotizujúcej enterokolitídy u novorodencov. Počas gravidity sa treba použitiu vyhnúť, pokiaľ to lekár nepovažuje za nevyhnutné.
Dojčenie
Obe liečivá sa vylučujú do materského mlieka (účinky kyseliny klavulánovej na dojčené dieťa nie sú známe). U dojčených detí sa môže objaviť hnačka a fungálna infekcia slizníc a v takom prípade sa dojčenie musí ukončiť. Má sa zvážiť možná senzibilizácia. Amoxicilín/kyselina klavulánová sa má použiť počas dojčenia len po prehodnotení pomeru prínosu/rizika ošetrujúcim lekárom.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa však vyskytnúť nežiaduce účinky (napr. alergické reakcie, závrat, kŕče), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami na liek (ADR, adverse drug reactions) sú hnačka, nauzea a vracanie.
ADR z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh, rozdelené podľa MedDRA klasifikácie tried orgánových systémov, sú uvedené nižšie.
Na klasifikáciu výskytu nežiaducich účinkov sa použila nasledovná terminológia: Veľmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Menej časté (≥1/1 000 až <1/100), Zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), Veľmi zriedkavé (<1/10 000), Neznáme (z dostupných údajov)
| Infekcie a nákazy | |
| Kandidóza kože a slizníc | Časté |
| Premnoženie necitlivých mikroorganizmov | Neznáme |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |
| Reverzibilná leukopénia (vrátane neutropénie) | Zriedkavé |
| Trombocytopénia | Zriedkavé |
| Reverzibilná agranulocytóza | Neznáme |
| Hemolytická anémia | Neznáme |
| Predĺženie času krvácania a protrombínového času1 | Neznáme |
| Poruchy imunitného systému10 | |
| Angioneurotický edém | Neznáme |
| Anafylaxia | Neznáme |
| Syndróm podobný sérovej chorobe | Neznáme |
| Hypersenzitívna vaskulitída | Neznáme |
| Poruchy nervového systému | |
| Závrat | Menej časté |
| Bolesť hlavy | Menej časté |
| Konvulzie2 | Neznáme |
| Aseptická meningitída | Neznáme |
| Poruchy ciev | |
| Tromboflebitída3 | Zriedkavé |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Hnačka | Časté |
| Nauzea | Menej časté |
| Vracanie | Menej časté |
| Porucha trávenia | Menej časté |
| Kolitída spojená s antibiotikami4 | Neznáme |
| Enterokolitída vyvolaná liekom | Neznáme |
| Akútna pankreatitída | Neznáme |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | |
| Nárast hodnôt AST a/alebo ALT5 | Menej časté |
| Hepatitída6 | Neznáme |
| Cholestatická žltačka6 | Neznáme |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva7 | |
| Kožná vyrážka | Menej časté |
| Pruritus | Menej časté |
| Urtikária | Menej časté |
| Multiformný erytém | Zriedkavé |
| Stevensov-Johnsonov syndróm | Neznáme |
| Toxická epidermálna nekrolýza | Neznáme |
| Bulózna exfoliatívna dermatitída | Neznáme |
| Akútna generalizovaná exantematózna pustulóza (AGEP)9 | Neznáme |
| Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, Drug | Neznáme |
| reaction with eosinophilia and systemic symptoms) | |
| IgA lineárna dermatóza | Neznáme |
| Poruchy obličiek a močových ciest | |
| Intersticiálna nefritída | Neznáme |
| Kryštalúria8 (vrátane akútneho poškodenia obličiek) | Neznáme |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
| Kounisov syndróm | Neznáme |
1 Pozri časť 4.4 2 Pozri časť 4.4 3 V mieste podania injekcie 4 Vrátane pseudomembranóznej kolitídy a hemoragickej kolitídy (pozri časť 4.4) 5 Mierny nárast AST a/alebo ALT sa zaznamenal u pacientov liečených betalaktámovými antibiotikami, ale významnosť týchto nálezov nie je známa. 6 Tieto udalosti sa zaznamenali pri iných penicilínoch a cefalosporínoch (pozri časť 4.4) 7 Ak sa objaví hypersenzitívna dermatitída, liečba sa má ukončiť (pozri časť 4.4). 8 Pozri časť 4.9 9 Pozri časť 4.4 | |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Príznaky a prejavy predávkovania
Gastrointestinálne symptómy a poruchy rovnováhy tekutín a elektrolytov môžu byť zjavné. Pozorovala sa kryštalúria spôsobená amoxicilínom, v niektorých prípadoch vedúca k renálnemu zlyhaniu (pozri časť 4.4).
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u tých, ktorí užívajú vysoké dávky sa môžu vyskytnúť konvulzie.
Bolo hlásené, že amoxicilín precipituje v katétri močového mechúra, najmä po intravenóznom podaní vysokých dávok. Je potrebné pravidelne kontrolovať priechodnosť (pozri časť 4.4).
Liečba predávkovania
Gastrointestinálne symptómy sa majú liečiť symptomaticky, so zreteľom na rovnováhu tekutín/elektrolytov.
Amoxicilín/kyselina klavulánová sa dá odstrániť z cirkulácie hemodialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Kombinácie penicilínov vrátane inhibítorov betalaktamáz, ATC kód: J01CR02
Mechanizmus účinku
Amoxicilín je semisyntetický penicilín (betalaktámové antibiotikum), ktorý inhibuje jeden alebo viac enzýmov (často označované ako proteíny viažuce penicilín, PBP) pri biosyntéze bakteriálneho peptidoglykánu, ktorý je integrálnou štruktúrnou zložkou bunkovej steny baktérie. Inhibícia syntézy peptidoglykánu vedie k oslabeniu bunkovej steny, čo zvyčajne spôsobí lýzu a smrť bunky.
Amoxicilín podlieha degradácii betalaktamázami produkovanými rezistentnou baktériou, a preto spektrum aktivity amoxicilínu samotného nezahŕňa mikroorganizmy, ktoré produkujú tieto enzýmy.
Kyselina klavulánová je betalaktámové antibiotikum štruktúrou podobné penicilínom. Inaktivuje niektoré enzýmy betalaktamázy, čím chráni amoxicilín pred inaktiváciou. Kyselina klavulánová nemá samostatne klinicky použiteľný antibakteriálny účinok.
Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
Čas nad minimálnou inhibičnou koncentráciou (T > MIC) sa považuje za hlavný determinant účinnosti amoxicilínu.
Mechanizmus rezistencie
Existujú dva hlavné mechanizmy rezistencie na amoxicilín/kyselinu klavulánovú:
- inaktivácia bakteriálnymi betalaktamázami, ktoré nie sú inhibované kyselinou klavulánovou, vrátane triedy B, C a D.
- zmena PBP, ktoré redukujú afinitu antibakteriálnej látky k cieľovému miestu.
Nepriepustnosť baktérií alebo mechanizmy efluxnej pumpy môžu spôsobiť alebo prispieť k bakteriálnej rezistencii, najmä gramnegatívnych baktérií.
Hraničné hodnoty
Hraničné hodnoty MIC amoxicilínu/kyseliny klavulánovej podľa Európskej komisie pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
| Mikroorganizmus | Hraničné hodnoty citlivosti (μg/ml) | ||||||||||
| Citlivé | Stredne citlivé | Rezistentné | |||||||||
| Haemophilus influenzae1 | ≤ 1 | - | > 1 | ||||||||
| Moraxella catarrhalis1 | ≤ 1 | - | > 1 | ||||||||
| Staphylococcus aureus 2 | ≤ 2 | - | > 2 | ||||||||
| Koaguláza negatívne stafylokoky2 | ≤ 0,25 | > 0,25 | |||||||||
| Enterococcus1 | ≤ 4 | 8 | > 8 | ||||||||
| Streptococcus A, B, C, G5 | ≤ 0,25 | - | > 0,25 | ||||||||
| Streptococcus pneumoniae3 | ≤ 0,5 | 1-2 | > 2 | ||||||||
| Enterobaktérie1,4 | - | - | > 8 | ||||||||
| Gramnegatívne anaeróby1 | ≤ 4 | 8 | > 8 | ||||||||
| Grampozitívne anaeróby1 | ≤ 4 | 8 | > 8 | ||||||||
| Hraničné hodnoty nezávislé od bakteriálnych druhov1 | ≤ 2 | 4-8 | > 8 | ||||||||
1 Hlásené hodnoty sa týkajú koncentrácií amoxicilínu. Pre účely testovania citlivosti je koncentrácia kyseliny klavulánovej pevne stanovená na 2 mg/l. 2 Hlásené hodnoty sa týkajú koncentrácií oxacilínu. 3 Hraničné hodnoty v tabuľke vychádzajú z hraničných hodnôt ampicilínu. 4 Hraničná hodnota rezistencie R > 8 mg/l zaisťuje, že všetky izoláty s mechanizmom rezistencie sú hlásené ako rezistentné.
| |||||||||||
Prevalencia rezistencie sa môže pri vybraných druhoch geograficky a časovo meniť a je potrebné získať lokálne informácie o rezistencii, najmä pri liečbe závažných infekcií. V prípade potreby sa má vyhľadať rada odborníka, keď je lokálna prevalencia rezistencie taká, že užitočnosť liečiva je minimálne pri niektorých typoch infekcie sporná.
Obvykle citlivé druhy
Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (citlivé na meticilín) £
Koaguláza negatívne stafylokoky (citlivé na meticilín)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes a iné betahemolytické streptokoky skupina Streptococcus viridans
Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy
Actinobacillus actinomycetemcomitans
Capnocytophaga sp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae§
Pasteurella multocida
Anaeróbne mikroorganizmy
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella sp.
Druhy, pre ktoré môže byť problémom získaná rezistencia
Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy
Enterococcus faecium $
Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Inherentne citlivé mikroorganizmy
Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia sp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Iné mikroorganizmy
Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Prirodzená intermediárna citlivosť bez prítomnosti získaného mechanizmu rezistencie.
£ Všetky stafylokoky rezistentné na meticilín sú rezistentné na amoxicilín/kyselinu klavulánovú.
§ Všetky kmene rezistentné na amoxicilín, ktorých rezistencia nie je sprostredkovaná betalaktamázami, sú rezistentné na amoxicilín/kyselinu klavulánovú.
1 Streptococcus pneumoniae, ktorý je rezistentný na penicilín, sa nemá liečiť touto liekovou formou amoxicilínu/kyseliny klavulánovej (pozri časti 4.2 a 4.4).
2 Kmene so zníženou citlivosťou boli hlásené v niektorých krajinách EÚ s frekvenciou vyššou ako 10 %.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Výsledky farmakokinetických štúdií, v ktorých sa amoxicilín/kyselina klavulánová (500 mg/100 mg alebo 1 000 mg/200 mg) podávali vo forme intravenóznej bolusovej injekcie skupinám zdravých dobrovoľníkov, sú uvedené nižšie.
Stredné (± SD) farmakokinetické parametre Intravenózna bolusová injekcia | |||||||||||
| Podaná dávka | Dávka | Priemerná maximálna koncentrácia v sére (μg/ml) | T1/2 (h) | AUC (h.mg/l) | Množstvo zistené v moči (%, 0 až 6 hodín) | ||||||
| Amoxicilín | |||||||||||
AMX/CA 500 mg/100 mg | 500 mg | 32,2 | 1,07 | 25,5 | 66,5 | ||||||
AMX/CA 1 000 mg/200 mg | 1 000 mg | 105,4 | 0,9 | 76,3 | 77,4 | ||||||
| Kyselina klavulánová | |||||||||||
AMX/CA 500 mg/100 mg | 100 mg | 10,5 | 1,12 | 9,2 | 46,0 | ||||||
AMX/CA 1 000 mg/200 mg | 200 mg | 28,5 | 0,9 | 27,9 | 63,8 | ||||||
| AMX – amoxicilín, CA – kyselina klavulánová | |||||||||||
Distribúcia
Približne 25 % celkovej dávky kyseliny klavulánovej v plazme a 18 % celkovej dávky amoxicilínu v plazme sa viaže na bielkoviny. Zdanlivý distribučný objem je približne 0,3-0,4 l/kg pre amoxicilín a približne 0,2 l/kg pre kyselinu klavulánovú.
Po intravenóznom podaní sa amoxicilín a kyselina klavulánová zistili v žlčníku, abdominálnom tkanive, koži, tuku, svalových tkanivách, synoviálnej a peritoneálnej tekutine, žlči a hnise. Amoxicilín sa neadekvátne distribuuje do cerebrospinálnej tekutiny.
Štúdie na zvieratách nepreukázali signifikantnú retenciu žiadneho metabolitu do tkanív. Amoxicilín, tak ako väčšina penicilínov, môže byť detegovaný v materskom mlieku. Stopové množstvo kyseliny klavulánovej môže byť tiež detegované v materskom mlieku (pozri časť 4.6).
Preukázalo sa, že amoxicilín aj kyselina klavulánová prechádzajú placentárnou bariérou (pozri časť 4.6).
Biotransformácia
Amoxicilín sa čiastočne vylučuje močom ako neaktívna kyselina penicilínová v množstve ekvivalentnom 10 - 25 % pôvodnej dávky. Kyselina klavulánová sa rozsiahle metabolizuje u ľudí a eliminuje močom a stolicou a vydýchnutým vzduchom ako oxid uhličitý.
Eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie amoxicilínu sú obličky, zatiaľ čo kyselina klavulánová sa vylučuje renálnym aj nerenálnym mechanizmom.
Priemerný polčas eliminácie amoxicilínu/kyseliny klavulánovej je približne jedna hodina a priemerný celkový klírens je približne 25 l/h u zdravých jedincov. Približne 60 až 70 % amoxicilínu a približne 40 až 65 % kyseliny klavulánovej sa eliminuje v nezmenenej forme močom v priebehu prvých 6 hodín po podaní jednorazovej dávky amoxicilínu/kyseliny klavulánovej 500 mg/100 mg alebo 1 000 mg/200 mg ako bolusovej intravenóznej injekcie. Rôzne štúdie preukázali, že močom sa vylúči 50-85 % amoxicilínu a 27-60 % kyseliny klavulánovej v priebehu 24 hodín. V prípade kyseliny klavulánovej sa najväčšie množstvo liečiva vylúči počas prvých 2 hodín po podaní.
Súbežné použitie probenecidu spomalí vylučovanie amoxicilínu, ale neovplyvní renálnu exkréciu kyseliny klavulánovej (pozri časť 4.5).
Vek
Eliminačný polčas amoxicilínu u detí vo veku okolo 3 mesiacov až 2 rokov a u starších detí a dospelých je podobný. U veľmi malých detí (vrátane predčasne narodených novorodencov) v prvom týždni života nemá interval podávania prekročiť podávanie dvakrát denne, vzhľadom na nezrelosť renálnej cesty vylučovania. Keďže u starších pacientov existuje vyššia pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek, dávka sa má zvoliť opatrne a môže byť užitočné sledovať funkciu obličiek.
Porucha funkcie obličiek
Celkový sérový klírens amoxicilínu/kyseliny klavulánovej klesá proporcionálne znižujúcej sa renálnej funkcii. Pokles klírensu je výraznejší pri amoxicilíne ako pri kyseline klavulánovej, pretože vyšší podiel amoxicilínu sa vylučuje obličkami. Dávky pri poruche funkcie obličiek preto musia zabrániť nadmernej kumulácii amoxicilínu, pričom sa musia zachovať adekvátne hladiny kyseliny klavulánovej (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebné zvoliť dávku s opatrnosťou a funkciu pečene pravidelne sledovať.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie toxicity po opakovanom podávaní amoxicilínu/kyseliny klavulánovej uskutočnené na psoch preukázali podráždenie žalúdka a vracanie a zafarbenie jazyka.
Štúdie karcinogenity s amoxicilínom/kyselinou klavulánovou alebo jednotlivými zložkami sa nevykonali.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Žiadne.
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma sa nesmie miešať s krvnými derivátmi, inými proteínovými tekutinami, ako sú proteínové hydrolyzáty alebo s intravenóznymi lipidovými emulziami. Ak je Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma predpísaný súbežne s aminoglykozidmi, antibiotiká sa nesmú miešať v jednej injekčnej striekačke, v obale pre intravenózne tekutiny alebo v dodávaných súpravách, pretože za týchto podmienok by mohlo dôjsť k strate účinnosti aminoglykozidov.
Roztoky Amoxicilínu/Kyseliny klavulánovej AptaPharma sa nesmú miešať s infúziami s obsahom glukózy, dextránu alebo hydrogenuhličitanu.
6.3 Čas použiteľnosti
Prášok v injekčnej liekovke.
3 roky
Rekonštituované injekčné liekovky (na intravenóznu injekciu alebo pred zriedením na infúziu)
Rekonštituovaný roztok (1 injekčná liekovka s 20 ml vody na injekcie Ph. Eur.) sa má použiť do 20 minút alebo zriediť okamžite.
Zriedený na intravenóznu infúziu
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná na 2-3 hodiny pri 25 °C alebo 6 hodín pri 5 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný a zriedený roztok (1 rekonštituovaná injekčná liekovka v minimálnom objeme 100 ml infúzneho roztoku) použiť okamžite.
Intravenózne infúzie amoxicilínu/kyseliny klavulánovej sa môžu podať v rôznych intravenóznych roztokoch. Uspokojivé koncentrácie antibiotika sa udržujú pri 5 °C a pri izbovej teplote (25 °C) v odporúčaných objemoch v nasledovných infúznych roztokoch. Ak sa rekonštituujú a udržiavajú pri izbovej teplote (25 °C), podávanie infúzií sa má ukončiť v priebehu časov uvedených v tabuľke nižšie.
| Intravenózna infúzia | Obdobie stability pri 25 °C |
| Voda na injekcie Ph. Eur. | 3 hodiny |
| 0,9 % (9 mg/ml) infúzny roztok chloridu sodného | 3 hodiny |
| Injekčný roztok chloridu sodného 1959 (Ringerov roztok) | 2 hodiny |
| Intravenózna infúzia mliečnanu sodného (Ringer-mliečnan: Hartmannov roztok) | 2 hodiny |
| 0,3 % w/v (3 mg/ml) infúzny roztok chloridu draselného a 0,9 % w/v (9 mg/ml) infúzny roztok chloridu sodného | 2 hodiny |
Na uchovávanie pri 5 °C sa môžu rekonštituované roztoky Amoxicilínu/Kyseliny klavulánovej AptaPharma pridať do vopred vychladených infúznych vakov obsahujúcich buď vodu na injekcie Ph. Eur. alebo 0,9 % w/v roztok chloridu sodného BP, ktoré sa môžu uchovávať až do 6 hodín. Potom sa má infúzia podať okamžite po dosiahnutí izbovej teploty.
Stabilita roztokov Amoxicilínu/Kyseliny klavulánovej AptaPharma závisí od koncentrácie. V prípade, že je potrebné použiť koncentrovanejšie roztoky, je potrebné zodpovedajúcim spôsobom upraviť obdobie stability.
Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma je menej stabilný v infúziách obsahujúcich glukózu, dextrán alebo hydrogenuhličitan. Rekonštituované roztoky amoxicilínu/kyseliny klavulánovej sa môžu podávať pomocou katétra počas obdobia 3 až 4 minút.
Všetok zvyšný roztok antibiotika sa musí zlikvidovať.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
20 ml injekčné liekovky z číreho skla (sklo typu II) s červenou chlórbutylovou gumovou zátkou typu I a hliníkovým viečkom s fialovým polypropylénovým krytom.
Balenia po 1, 10 a 100 injekčných liekoviek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Len na jednorazové použitie. Všetok nepoužitý roztok zlikvidujte.
Rekonštitúcia/zriedenie sa musí vykonať za aseptických podmienok. Pred podaním je potrebné roztok vizuálne skontrolovať, či neobsahuje pevné častice alebo či nedošlo k zmene farby. Roztok sa má použiť, iba ak je číry a bez častíc.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Príprava roztokov na intravenóznu injekciu
Voda na injekcie Ph. Eur. je normálne rozpúšťadlo. Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma 1 000 mg/200 mg sa má rozpustiť v 20 ml rozpúšťadla. Takto sa získa približne 20,9 ml roztoku na jednorazové použitie. Počas rekonštitúcie sa môže alebo nemusí vytvoriť prechodné ružové sfarbenie. Rekonštituované roztoky sú zvyčajne bezfarebné až žltej farby.
Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma sa má podať do 20 minút od rekonštitúcie.
Príprava roztokov na intravenóznu infúziu
Injekčné liekovky Amoxicilínu/Kyseliny klavulánovej AptaPharma nie sú vhodné na viacdávkové použitie.
Amoxicilín/Kyselina klavulánová AptaPharma sa má rekonštituovať tak, ako je opísané vyššie pri príprave injekcie. Rekonštituovaný roztok sa má okamžite pridať k 100 ml infúzneho roztoku použitím minivaku alebo in-line byrety.
Má sa použiť iba číry roztok bez častíc.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva ulica 6
1000 Ľubľana
Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
15/0117/21-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 15.5.2021
Dátum posledného predĺženia registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
02/2023