Piperacillin/Tazobactam Mylan 4 g/0,5 g - súhrnné informácie

Piperacillin/Ta­zobactam Mylan 4 g/0,5 g

prášok na infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 g piperacilínu (vo forme sodnej soli) a 0,5 g tazobaktámu (vo forme sodnej soli).

Jedna injekčná liekovka obsahuje 9,4 mmol (216 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.

Biely až takmer biely prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Piperacilín/ta­zobaktám je indikovaný dospelým a deťom starším ako 2 roky na liečbu nasledovných infekcií (pozri časti 4.2 a 5.1):

• – Ťažká pneumónia, vrátane v nemocnici získanej pneumónie a ventilátorovej pneumónie

• – Komplikované infekcie močového traktu (vrátane pyelonefritídy)

• – Komplikované intraabdominálne infekcie

• – Komplikované infekcie kože a mäkkých tkanív (vrátane infekcií diabetickej nohy)

Liečba pacientov s bakteriémiou, ktorá sa vyskytuje alebo sa predpokladá v súvislosti s akýmikoľvek infekciami uvedenými vyššie.

Piperacilín/ta­zobaktám sa môže použiť pri liečbe neutropénických pacientov s horúčkou s podozrením na bakteriálnu infekciu.

• – Komplikované intraabdominálne infekcie

Piperacilín/ta­zobaktám sa môže používať pri liečbe neutropenických detí s horúčkou s podozrením na bakteriálnu infekciu.

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne odporúčania týkajúce sa vhodného použitia antibakteriálnych liečiv.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka a frekvencia podávania piperacilínu/ta­zobaktámu závisia od závažnosti a lokalizácie infekcie a očakávaných patogénov.

Dospelí a dospievajúci pacienti

Infekcie

Zvyčajná dávka je 4 g piperacilínu/0,5 g tazobaktámu podávaná každých 8 hodín.

Odporúčaná dávka pre neutropénických pacientov s nozokomiálnou pneumóniou a bakteriálnymi infekciami je 4 g piperacilínu/0,5 g tazobaktámu podávaná každých 6 hodín. Táto schéma sa môže tiež použiť pri liečbe pacientov s inými indikovanými infekciami, ak sú obzvlášť závažné.

Nasledovná tabuľka zhrňuje frekvenciu liečby a odporúčanú dávku pre dospelých a dospievajúcich pacientov podľa indikácie alebo stavu:

Porucha funkcie obličiek

Intravenózna dávka sa má upraviť podľa stupňa aktuálnej renálnej poruchy nasledovne (každý pacient sa musí dôkladne monitorovať na príznaky látkovej toxicity; dávka lieku a interval je potrebné tomu primerane upraviť):

Hemodialyzovaným pacientom sa má pridať navyše jedna dávka 2 g piperacilínu/0,25 g tazobaktámu, ktorá má nasledovať po každom dialyzačnom intervale, pretože hemodialýzou sa odstráni 30 %-50 % piperacilínu počas 4 hodín. Liek Piperacillin/Ta­zobactam Mylan má v Slovenskej republike registrovanú iba silu 4 g/0,5 g, preto v prípade potreby použitia nižšej sily (2 g/0,25 g) je potrebné použiť iné dostupné lieky s obsahom piperacilínu/ta­zobaktámu.

Porucha funkcie pečene

Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Starší ľudia

Nie je potrebná úprava dávky u starších pacientov s normálnou renálnou funkciou alebo hladinami klírensu kreatinínu nad 40 ml/min.

Pediatrická populácia (vo veku 2–12 rokov)

Infekcie

Nasledovná tabuľka zhrňuje frekvenciu liečby a dávku na základe telesnej hmotnosti pre pediatrických pacientov vo veku 2–12 rokov podľa indikácie a stavu:

Nesmie presiahnuť maximum 4 g/0,5 g na dávku, podávanú počas 30minút.

Porucha funkcie obličiek

Intravenózna dávka sa má upraviť podľa stupňa aktuálnej renálnej poruchy nasledovne (každý pacient sa musí dôkladne monitorovať na príznaky látkovej toxicity; dávka lieku a interval sa majú podľa toho upraviť):

Hemodialyzovaným deťom sa má pridať navyše jedna dávka 40 mg piperacilínu/5 mg tazobaktámu/kg, ktorá má nasledovať po každom dialyzačnom intervale.

Použitie u detí mladších ako 2 roky

Bezpečnosť a účinnosť piperacilínu/ta­zobaktámu u detí vo veku 0–2 roky neboli stanovené.

K dispozícii nie sú žiadne údaje z kontrolovaných klinických štúdií.

Trvanie liečby

Zvyčajná dĺžka liečby pre väčšinu indikácií je v rozmedzí 5–14 dní. Avšak trvanie liečby má závisieť od závažnosti infekcie, patogénu (patogénov) a klinického a bakteriologického napredovania pacienta.

Spôsob podávania

Piperacilín/ta­zobaktám 4 g/0,5 g sa podáva intravenóznou infúziou (počas 30 minút).

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo iné penicilínové antibiotiká.

Anamnéza závažnej akútnej alergickej reakcie na iné betalaktámové liečivá (napr. cefalosporíny, monobaktám alebo karbapeném).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri výbere piperacilínu/ta­zobaktámu na liečbu jednotlivých pacientov sa má vziať do úvahy vhodnosť použitia širokospektrálneho semisyntetického penicilínu v závislosti na faktoroch, ako sú závažnosť infekcie a prevalencia rezistencie na iné vhodné antibakteriál­ne lieky.

Pred začatím liečby piperacilínom/ta­zobaktámom je potrebné starostlivo zistiť predchádzajúce hypersenzitívne reakcie na penicilíny, iné betalaktámové lieky (napr. cefalosporíny, monobaktámy alebo karbapenémy) alebo iné alergény. U pacientov liečených penicilínmi vrátane piperacilínu/ta­zobaktámu sa pozorovali vážne a ojedinele fatálne hypersenzitívne anafylaktické/a­nafylaktoidné reakcie (vrátane šoku). Tieto reakcie sa s väčšou pravdepodobnosťou vyskytnú u osôb s predchádzajúcou citlivosťou na viaceré alergény. Závažné hypersenzitívne reakcie si vyžadujú vysadenie antibiotika a môže byť potrebné podanie adrenalínu a prijatie iných urgentných opatrení.

Liečba piperacilínom/ta­zobaktámom môže spôsobiť závažné kožné reakcie ako Stevensov-Johnsonov syndróm, toxickú epidermálnu nekrolýzu, liekovú reakciu s eozinofíliou a systémovými príznakmi, a akútnu generalizovanú exantematóznu pustulózu (pozri časť 4.8). Ak sa u pacientov vyskytnú kožné vyrážky, majú sa dôkladne sledovať a ak lézie progredujú, liečba piperacilínom/ta­zobaktámom sa má ukončiť.

Pseudomembranózna kolitída indukovaná antibiotikami sa môže prejaviť závažnou pretrvávajúcou hnačkou, ktorá môže byť život ohrozujúca. Symptómy pseudomembranóznej kolitídy sa môžu vyskytnúť počas antibiotickej liečby alebo po nej. V týchto prípadoch je nevyhnutné prerušiť podávanie piperacilínu/ta­zobaktámu.

Liečba piperacilínom/ta­zobaktámom môže spôsobiť výskyt rezistentných organizmov, ktoré môžu spôsobiť superinfekcie.

U niektorých pacientov liečených betalaktámovými antibiotikami sa vyskytli krvácavé prejavy. Tieto reakcie niekedy môžu súvisieť s abnormalitami koagulačných parametrov, ako sú čas zrážania, agregácia trombocytov a protrombínový čas, a sú častejšie prítomné u pacientov so zlyhávaním obličiek. Ak sa vyskytnú krvácavé prejavy, terapia antibiotikom sa má prerušiť a má sa začať vhodná liečba.

Môže sa vyskytnúť leukopénia a neutropénia hlavne počas dlhodobej liečby, preto sa majú pravidelne sledovať hodnoty hematopoetických funkcií.

Podobne ako pri liečbe inými penicilínmi sa pri podaní vysokých dávok môžu vyskytnúť neurologické komplikácie vo forme kŕčov, predovšetkým u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Jedna injekčná liekovka Piperacillin/Ta­zobactamu Mylan 4 g/0,5 g obsahuje 9,4 mmol (216 mg) sodíka. Toto je potrebné vziať do úvahy u pacientov na diéte regulujúcej príjem sodíka.

Hypokaliémia sa môže vyskytnúť u pacientov s nízkou rezervou draslíka alebo u tých, ktorí súbežne užívajú lieky, ktoré spôsobujú zníženie hladiny draslíka; u týchto pacientov sa odporúča pravidelné sledovanie hladín elektrolytov.

Vzhľadom na potenciálnu nefrotoxicitu (pozri časť 4.8) sa má piperacilín/ta­zobaktám používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo u hemodialyzovaných pacientov. Intravenózne dávky a intervaly podávania sa majú upraviť podľa stupňa poškodenia funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

V sekundárnej analýze s použitím údajov z veľkej multicentrickej randomizovanej kontrolovanej štúdie, keď bola skúmaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) po podaní často používaných antibiotík u ťažko chorých pacientov, bolo použitie piperacilínu/ta­zobaktámu spojené s nižšou rýchlosťou reverzibilného GFR zlepšenia v porovnaní s inými antibiotikami. Táto sekundárna analýza dospela k záveru, že piperacilín/ta­zobaktám bol u týchto pacientov príčinou oneskoreného zotavenia obličiek.

4.5 Liekové a iné interakcieKeď sa piperacilín používa súbežne s vekuróniom, dochádza k predĺženiu neuromuskulárnej blokády spôsobenej vekuróniom. Vzhľadom na ich podobný mechanizmus účinku sa očakáva, že neuromuskulárna blokáda spôsobená nedepolarizujúcim myorelaxanciom sa v prítomnosti piperacilínu môže predĺžiť.

Pri súčasnom podávaní heparínu, perorálnych antikoagulancií a iných látok, ktoré môžu mať vplyv na koagulačný systém krvi, vrátane funkcie trombocytov, je potrebné vykonávať vhodné koagulačné testy častejšie a pravidelne ich kontrolovať.

Piperacilín môže znížiť vylučovanie metotrexátu; preto, aby sa predišlo látkovej toxicite, majú sa monitorovať sérové hladiny metotrexátu.

Ako aj u iných penicilínov, súčasné podávanie probenecidu a piperacilínu/ta­zobaktámu spôsobuje dlhší polčas a nižší renálny klírens pre piperacilín a tazobaktám, napriek tomu vrcholové plazmatické koncentrácie oboch liečiv nie sú ovplyvnené.

Piperacilín, podaný buď samostatne alebo s tazobaktámom, signifikantne neovplyvňuje farmakokinetiku tobramycínu u subjektov s normálnou renálnou funkciou a s ľahkou alebo stredne ťažkou renálnou poruchou. Farmakokinetika piperacilínu, tazobaktámu a M1 metabolitu taktiež nebola signifikantne ovplyvnená podávaním tobramycínu.

Inaktivácia tobramycínu a gentamicínu piperacilínom bola preukázaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

Informácie týkajúce sa podania piperacilínu/ta­zobaktámu s aminoglykozidmi, pozri časti 6.2 a 6.6.

Medzi piperacilínom/ta­zobaktámom a vankomycínom sa nezaznamenali žiadne farmakokinetické interakcie.

Avšak, v obmedzenom počte retrospektívnych štúdií bol zistený zvýšený výskyt akútneho poškodenia obličiek u pacientov, ktorým boli súbežne podávané piperacilín/ta­zobaktám a vankomycín v porovnaní s pacientami, ktorým bol podávaný samotný vankomycín.

Ako aj u ostatných penicilínov, neenzymatické metódy merania glukózy v moči môžu viesť k falošne pozitívnym výsledkom. Preto sa počas liečby piperacilínom/ta­zobaktámom vyžaduje enzymatický spôsob merania glukózy v moči.

Mnoho chemických metód merania bielkovín v moči môžu viesť k falošne pozitívnym výsledkom.

Meranie proteínov močovými tyčinkami nie je ovplyvnené.

Priamy Coombsov test môže byť pozitívny.

U pacientov liečených piperacilínom/ta­zobaktámom môžu Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testy viesť k falošne pozitívnym výsledkom. Boli hlásené skrížené reakcie u non-Aspergillus polysacharidov a polyfuranóz s Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testom.

U pacientov liečených piperacilínom/ta­zobaktámom sa majú pozitívne výsledky z analytických testov uvedených vyššie potvrdiť inými diagnostickými metódami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití piperacilínu/ta­zobaktámu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali vývojovú toxicitu, ale nepreukázali teratogenitu pri dávkach toxických pre matku (pozri časť 5.3).

Piperacilín a tazobaktám prechádzajú placentou. Piperacilín/ta­zobaktám sa má používať počas gravidity, iba ak je jednoznačne indikovaný, t.j., iba ak očakávaný prínos prevýši možné riziká pre gravidnú ženu a plod.

Dojčenie

Piperacilín sa v nízkych koncentráciách vylučuje do materského mlieka; koncentrácie tazobaktámu sa v materskom mlieku nesledovali. Ženy, ktoré dojčia, sa majú liečiť iba vtedy, keď očakávaný prínos prevýši možné riziká pre ženu a dieťa.

Fertilita

Štúdia fertility na potkanoch nepreukázala účinok na fertilitu a párenie po intraperitoneálnom podaní tazobaktámu alebo kombinácie piperacilínu/ta­zobaktámu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia je hnačka (vyskytujúce sa u 1 z 10 paci­entov).

Spomedzi najzávažnejších nežiaducich reakcií sa pseudo-membránozná kolitída a toxická epidermálna nekrolýza vyskytujú u 1 až 10 pacientov z 10 000. Frek­vencie výskytu pancytopénie, anafylaktického šoku a Stevensovho-Johnsonovho syndrómu sa nedajú z dostupných údajov odhadnúť.

V nasledovnej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a podľa databázy MedDRA. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané podľa klesajúcej závažnosti.

* nežiaduce účinky identifikované po uvedení lieku na trh

Liečba piperacilínom bola spájaná so zvýšeným výskytom horúčky a vyrážky u pacientov s cystickou fibrózou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady predávkovania piperacilínom/ta­zobaktámom. Väčšina týchto zaznamenaných udalostí, vrátane nauzey, vracania a hnačky, bola tiež hlásená pri bežnej odporúčanej dávke. Pacienti môžu mať neuromuskulárnu dráždivosť alebo kŕče, ak je podávaná intravenózna dávka vyššia ako odporúčaná (najmä pri výskyte renálneho zlyhania).

Liečba

V prípade predávkovania piperacilínom/ta­zobaktámom sa má liečba prerušiť. Nie je známe špecifické antidotum.

Liečba má byť podporná a symptomatická vzhľadom na klinický obraz pacienta.

Nadmerné sérové koncentrácie piperacilínu alebo tazobaktámu sa môžu redukovať hemodialýzou (pozri časť 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, kombinácie penicilínov vrátane inhibítorov betalaktamáz, ATC kód: J01CR05

Mechanizmus účinku

Piperacilín, širokospektrálny semisyntetický penicilín, vykonáva baktericídnu aktivitu prostredníctvom inhibície syntézy septa a bunkovej steny.

Tazobaktám, betalaktám štrukturálne podobný penicilínom, je inhibítorom viacerých betalaktamáz, ktoré zvyčajne spôsobujú rezistenciu na penicilíny a cefalosporíny, ale neinhibuje AmpC enzýmy alebo metalobetalak­tamázu. Tazobaktám rozširuje antibiotické spektrum piperacilínu vrátane mnohých betalaktamázu produkujúcich baktérií, ktoré získali rezistenciu na samotný piperacilín.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

Hlavným farmakodynamickým rozhodujúcim činiteľom účinnosti piperacilínu je čas nad minimálnou inhibičnou koncentráciou (T>MIC).

Mechanizmus rezistencie

Známe sú dva hlavné mechanizmy rezistencie na piperacilín/ta­zobaktám:

• Inaktivácia súčastí piperacilínu tými betalaktamázami, ktoré nie sú inhibované tazobaktámom: betalaktamázy molekulovej triedy B,C a D. Okrem toho, tazobaktám neposkytuje ochranu proti rozšírenému spektru betalaktamáz (ESBL) v molekulovej triede A a v skupinách enzýmu D.
• Zmena penicilín viažucich proteínov (PBP), ktorých výsledkom je zníženie afinity piperacilínu pre molekulárne terče baktérie.

Okrem toho, zmeny v permeabilite bakteriálnej membrány, ako aj zvýraznenie efluxných púmp pre mnohé lieky, môže viesť alebo prispieť k bakteriálnej rezistencii na piperacilín/ta­zobaktám, hlav­ne

u gramnegatívnych baktérií.

Hraničné hodnoty

Klinické EUCAST MIC hraničné hodnoty pre piperacilín/ta­zobaktám (2009–12–02, v 1). Pre účely skúšania citlivosti je 4 mg/l fixná koncentrácia tazobaktámu

Citlivosť streptokokov vyplýva z citlivosti na penicilín.

Citlivosť stafylokokov vyplýva z citlivosti na oxacilín.

Citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie sa môže líšiť geograficky a s časom pre vybrané druhy, vhodné sú lokálne informácie o výskyte rezistencie, najmä pri liečbe ťažkých infekcií. Ak je to nevyhnutné, je potrebná odborná pomoc, ak je lokálna prevalencia rezistencie taká, že je prospešnosť lieku aspoň u niektorých typov infekcií sporná.

Zoskupenie významných druhov baktérií podľa citlivosti na piperacilín/ta­zobaktám

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus, citlivý na meticilín£

Rod Staphylococcus, koaguláza negatívny, citlivý na meticilín

Streptococcus pyogenes

Skupina B streptokokov

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Citrobacter koseri

Haemophilus influenza

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Anaeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Rod Clostridium

Rod Eubacterium

Rod Peptostreptococ­cus

Anaeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Skupina Bacteroides fragilis

Rod Fusobacterium

Rod Porphyromonas

Rod Prevotella

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Enterococcus faecium $,+

Streptoccoccus pneumonia

Skupina Streptococcus viridans

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Acinetobacter baumannii$

Burkholderia cepacia

Citrobacter freundii

Rod Enterobacter

Escherichia coli

Klebsiella pneumonia

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providentia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Rod Serratia

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Corynebacterium jeikeium

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Rod Legionella

Stenotrophomonas maltophilia+,$

Iné mikroorganizmy

Chlamydophilia pneumonia

Mycoplasma pneumonia

$ Druhy vykazujúce prirodzene strednú citlivosť.

+Druhy, u ktorých bol zaznamenaný vysoký podiel rezistencie (viac ako 50 %) v jednej alebo viacerých oblastiach/kra­jinách/regiónoch E­U.

£ Všetky stafylokoky rezistentné na meticilín sú rezistentné na piperacilín/ta­zobaktám.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Vrcholové koncentrácie piperacilínu/ta­zobaktámu 4 g/0,5 g podaných intravenóznou infúzou počas 30 minút sú 298 pg/ml a 34 pg/ml, v uvedenom poradí.

Distribúcia

Väzba oboch liečiv, piperacilínu a tazobaktámu, na plazmatické proteíny je približne 30%. Väzba na proteín, či už piperacilínu alebo tazobaktámu, nie je ovplyvnená prítomnosťou inej zlúčeniny. Väzba metabolitov tazobaktámu na proteín je zanedbateľná.

Piperacilín/ta­zobaktám sa široko distribuuje v tkanivách a telových tekutinách vrátane sliznice čreva, žlčníka, pľúc, žlče a kostí. Priemerné tkanivové koncentrácie sú spravidla 50% až 100% z tých, ktoré sú v plazme. U subjektov bez meningitídy je distribúcia do cerebrospinálnej tekutiny, podobne ako u iných penicilínov, nízka.

Biotransformácia

Piperacilín sa metabolizuje na málo mikrobiologicko aktívny desetyl-metabolit. Tazobaktám sa metabolizuje na samostatný metabolit, ktorý je mikrobiologicky inaktívny.

Eliminácia

Piperacilín a tazobaktám sa vylučujú obličkami glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou.

Piperacilín sa rýchlo vylučuje v nezmenenej forme, 68% z podanej dávky sa vylúči močom. Tazobaktám a jeho metabolity sa primárne vylučujú renálnou exkréciou, pričom 80% z podanej dávky sa vylúči v nezmenenej podobe a zvyšok ako samostatný metabolit. Piperacilín, tazobaktám a desetyl-piperacilín sa tiež vylučujú do žlče.

Po jednorazovej alebo opakovanej dávke piperacilínu/ta­zobaktámu podanej zdravým subjektom sa plazmatický polčas piperacilínu/ta­zobaktámu pohyboval od 0,7 hodiny do 1,2 hodiny a nebol ovplyvnený dávkou alebo trvaním infúzie.

Polčasy eliminácie oboch liečiv, piperacilínu a tazobaktámu, rastú so znížením renálneho klírensu.

Nie sú známe signifikantné zmeny farmakokinetiky piperacilínu spôsobené tazobaktámom. Zdá sa, že piperacilín mierne znižuje klírens tazobaktámu.

Osobitné skupiny pacientov

Biologický polčas piperacilínu a tazobaktámu sa zvyšuje približne o 25% a 18%, v uvedenom poradí, u pacientov s hepatálnou cirhózou v porovnaní so zdravými subjektami.

Biologický polčas piperacilínu a tazobaktámu sa zvyšuje s poklesom klírensu kreatinínu. Vzostup biologického polčasu je 2-násobný pre piperacilín a 4-násobný pre tazobaktám pri poklese klírensu pod 20 ml/min v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou.

Hemodialýzou sa odstráni 30% až 50% piperacilínu/ta­zobaktámu s dodatočnými 5% dávkami tazobaktámu odstránenými ako metabolit tazobaktámu. Peritoneálnou dialýzou sa odstráni 6% a 21% podaných dávok piperacilínu a tazobaktámu, v uvedenom poradí, pričom až 18% podanej dávky tazobaktámu sa odstráni ako metabolit tazobaktámu.

Pediatrická populácia

Podľa populačnej farmakokinetickej (PK) analýzy bol odhadovaný klírens v populácii 9 mesačných až 12 ročných pacientov porovnateľný ako u dospelých s priemernou populačnou hodnotou (SE) 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhadovaný klírens piperacilínu je 80% z tejto hodnoty pre pediatrických pacientov vo veku 2 až 9 mesiacov. Priemerná populačná hodnota (SE) distribučného objemu piperacilínu je 0,243 (0,011) l/kg a je nezávislá od veku.

Starší ľudia

Priemerné biologické polčasy piperacilínu a tazobaktámu boli u starších pacientov dlhšie o 32% a 55%, v uvedenom poradí, v porovnaní s mladšími subjektmi. Tento rozdiel môže byť spôsobený vekovo podmienenými zmenami v klírense kreatinínu.

Rasa

Nepozoroval sa rozdiel vo farmakokinetike piperacilínu a tazobaktámu medzi ázijskými (n=9) a bielymi (n=9) zdravými dobrovoľníkmi, ktorí dostali jednu dávku 4 g/0,5 g.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdie karcinogénneho potenciálu sa s piperacilínom/ta­zobaktámom nevykonali.

V štúdiách fertility a v štúdiách všeobecnej reprodukcie u potkanov po intraperitoneálnom podaní tazobaktámu alebo kombinácie piperacilínu/ta­zobaktámu bolo hlásené zmenšenie veľkosti vrhu, zvýšený výskyt oneskorenej osifikácie plodu a zmeny rebier súbežne s dávkou toxickou pre matku. Fertilita F1 generácie a embryonálny vývoj F2 generácie neboli zhoršené.

V štúdiách teratogenity intravenózne podanie tazobaktámu alebo kombinácie piperacilínu/ta­zobaktámu potkanom alebo myšiam viedlo k miernej redukcii fetálnej hmotnosti potkanov pri dávkach toxických pre

matku, ale nepreukázalo teratogénne účinky.

Peri/postnatálný vývoj bol poškodený (zníženie hmotnosti mláďat, zvýšenie mortality mláďat, zvýšenie narodenia mŕtvych plodov) súbežne s dávkou toxickou pre matku po intraperitoneálnom podaní tazobaktámu alebo kombinácie piperacilínu/ta­zobaktámu potkanom.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Ak sa piperacilín/ta­zobaktám používa súčasne s iným antibiotikom (napr. aminoglykozidmi), lieky sa musia podávať oddelene. Miešanie piperacilínu/ta­zobaktámu s aminoglykozidom in vitro môže spôsobiť významnú inaktiváciu aminoglykozidu.

Piperacilín/ta­zobaktám sa nemá miešať s inými liekmi v injekčnej striekačke alebo infúznej fľaši, keďže kompatibilita nebola stanovená.

Piperacillin/Ta­zobactam Mylan sa má podávať infúznym setom oddelene od ostatných liekov, pokiaľ nie je dokázaná kompatibilita.

Z dôvodu chemickej nestability sa Piperacillin/Ta­zobactam Mylan nemá používať s roztokmi, ktoré obsahujú hydrogénuhliči­tan sodný.

Ringerov roztok s laktátom (Hartmannov roztok) nie je kompatibilný s Piperacillin/Ta­zobactamom My­lan.

Piperacillin/Ta­zobactam Mylan sa nemá pridávať ku krvným produktom alebo hydrolyzátom albumínu.

6.3 Čas použiteľnosti30 mesiacov.

Na zníženie rizika mikrobiálnej kontaminácie treba rekonštituovaný a/alebo zriedený piperacilín/ta­zobaktám použiť ihneď.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania pred podaním nesie zodpovednosť používateľ.

Nepoužitý roztok treba zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z bezfarebného skla (typu II) s objemom 50 ml s chlorobutylovou gumovou zátkou (typu I), uzavretá hliníkovým vyklápacím viečkom v škatuli po 1, 5, 10 alebo 12 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia a riedenie sa má uskutočniť za aseptických podmienok. Roztok sa má pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či nezmenil farbu. Roztok sa má použiť len v prípade, že je číry a neobsahuje častice.

Jedna injekčná liekovka Piperacillin/Ta­zobactamu Mylan sa má rekonštituovať pridaním 50 ml až 150 ml jedného z nasledovných roztokov:

• sterilná voda na inj ekciu
• 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného na injekciu
• 5% glukóza

V prvom kroku pridajte do jednej injekčnej liekovky požadovaný objem roztoku, ktorý je uvedený

v tabuľke nižšie:

Dôkladne pretrepte po dobu 1 až 2 minút. Rekonštituované roztoky môžu byť ďalej riedené na požadovaný objem (napr. 50 ml až 150 ml) rovnakými rozpúšťadlami.

Znovu dôkladne pretrepte, kým sa liek úplne nerozpustí.

Pripravený rekonštituovaný roztok sa musí natiahnuť z injekčnej liekovky pomocou injekčnej striekačky. Po rekonštitúcii podľa návodu poskytne obsah injekčnej liekovky natiahnutý injekčnou striekačkou požadované množstvo piperacilínu a tazobaktámu.

Z dôvodu in vitro inaktivácie aminoglykozidov beta-laktámovými antibiotikami, piperacilín/ta­zobaktám a aminoglykozid sa odporúčajú podávať osobitne. Akje potrebná súbežná liečba s aminoglykozidmi, piperacilín/ta­zobaktám a aminoglykozid sa majú rekonštituovať a riediť osobitne.

Piperacillin/Ta­zobactam Mylan sa má podávať pomocou infúzneho setu oddelene od akýchkoľvek iných liekov.

Inkompatibility, pozri časť 6.2.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Len na jednorazové použitie. Nepoužitý roztok zlikvidujte.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs

69800 Saint Priest

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0594/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 12. októbra 2009

Dátum posledného predĺženia registrácie: 04. júla 2014