Ampril 10 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Ampril 1,25 mg

Ampril 2,5 mg

Ampril 5 mg

Ampril 10 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 1,25 mg ramiprilu.

Každá tableta obsahuje 2,5 mg ramiprilu.

Každá tableta obsahuje 5 mg ramiprilu.

Každá tableta obsahuje 10 mg ramiprilu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Ampril 1,25 mg: biele až takmer biele podlhovasté ploché tablety s rozmermi 8,0 × 4,0 mm.

Ampril 2,5 mg: žlté podlhovasté ploché tablety s rozmermi 10,0 × 5,0 mm.

Ampril 5 mg: ružové podlhovasté ploché tablety s rozmermi 8,8 × 4,4 mm.

Ampril 10 mg: biele až takmer biele podlhovasté ploché tablety s rozmermi 11,0 × 5,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba hypertenzie.

Kardiovaskulárna prevencia: redukcia kardiovaskulárnej morbidity a mortality u pacientov:

• – s preukázaným aterotrombotickým kardiovaskulárnym ochorením (s anamnézou koronárneho srdcového ochorenia alebo mozgovej príhody, či ochorenia periférnych ciev) alebo

• – s diabetom a ešte aspoň jedným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom.

Liečba poruchy obličiek:

• – Incipientná glomerulárna diabetická nefropatia definovaná prítomnosťou

mikroalbuminúrie,

• – Preukázaná glomerulárna diabetická nefropatia definovaná makroproteinúriou u pacientov s ešte aspoň jedným kardiovaskulárnym faktorom (pozri časť 5.1),

• – Preukázaná glomerulárna nediabetická nefropatia definovaná makroproteinúriou >3g/deň) (pozri časť 5.1).

Liečba symptomatického srdcového zlyhania.

Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu: redukcia mortality od akútnej fázy infarktu myokardu u pacientov s klinickými príznakmi srdcového zlyhania so začiatkom liečby >48 hodín po akútnom infarkte myokardu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí pacienti

Pacienti liečení diuretikami

Po začatí liečby Amprilom sa môže vyskytnúť hypotenzia. Je to pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí sú súčasne liečení diuretikami. Odporúča sa opatrnosť, keďže títo pacienti môžu mať depléciu objemu a/alebo soli v organizme.

Ak je to možné, je potrebné ukončiť liečbu diuretikom 2 až 3 dni pred začiatkom liečby Amprilom (pozri časť 4.4).

U pacientov s hypertenziou, u ktorých sa liečba diuretikom neukončí, sa musí liečba Amprilom začať dávkou 1,25 mg. Je potrebné sledovať renálnu funkciu a sérový draslík. Následne sa musí dávkovanie Amprilu upraviť podľa cieľového krvného tlaku.

Hypertenzia

Dávku je potrebné prispôsobiť individuálne podľa profilu pacienta (pozri časť 4.4) a na základe kontroly krvného tlaku.

Ampril sa môže použiť v monoterapii alebo v kombinácii s inými skupinami antihypertenzív.

Počiatočná dávka

Liečba Amprilom sa má začínať postupne s odporúčanou počiatočnou dávkou 2,5 mg denne.

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom sa po úvodnej dávke môže vyskytnúť nadmerný pokles krvného tlaku. U týchto pacientov sa odporúča počiatočná dávka 1,25 mg a počiatočná liečba musí prebiehať pod dohľadom lekára (pozri časť 4.4).

Titrácia a udržiavanie dávky

Dávka sa môže zdvojnásobiť v časovom intervale od 2 do 4 týždňov s cieľom postupne dosiahnuť požadovaný krvný tlak. Maximálna povolená dávka Amprilu je 10 mg denne. Obvykle sa dávka podáva jedenkrát denne.

Kardiovaskulárna prevencia

Počiatočná dávka

Odporúčaná úvodná dávka je 2,5 mg Amprilu jedenkrát denne.

Titrácia a udržiavanie dávky

Dávka sa má postupne zvyšovať v závislosti od toho, ako pacient liečivo toleruje. Odporúča sa po jednom alebo dvoch týždňoch liečby dávku zdvojnásobiť a po ďalších dvoch až troch týždňoch ju zvýšiť na cieľovú udržiavaciu dávku 10 mg Amprilu jedenkrát denne.

Pozri taktiež vyššie uvedené dávkovanie pre pacientov liečených diuretikami.

Liečba poruchy obličiek

Pacienti s diabetom a mikroalbuminúriou

Počiatočná dávka

Odporúčaná úvodná dávka je 1,25 mg Amprilu jedenkrát denne.

Titrácia a udržiavanie dávky

Dávka sa postupne zvyšuje v závislosti od toho, ako pacient liečivo toleruje. Odporúča sa zdvojnásobenie dávky na 2,5 mg jedenkrát denne po dvoch týždňoch a potom po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg jedenkrát denne.

Pacienti s diabetom a ešte aspoň jedným kardiovaskulárnym rizikom

Počiatočná dávka

Odporúčaná úvodná dávka je 2,5 mg Amprilu jedenkrát denne.

Titrácia a udržiavanie dávky

Dávka sa postupne zvyšuje v závislosti od toho, ako pacient liečivo toleruje. Odporúča sa zdvojnásobenie dávky po jednom až dvoch týždňoch na 5 mg Amprilu jedenkrát denne a potom po ďalších dvoch až troch týždňoch na 10 mg Amprilu jedenkrát denne. Cieľová denná dávka je 10 mg.

Pacienti s nediabetickou nefropatiou definovanou makroproteinúriou >3 g/deň

Počiatočná dávka

Odporúčaná dávka je 1,25 mg Amprilu jedenkrát denne.

Titrácia a udržiavanie dávky

Dávka sa postupne zvyšuje v závislosti od toho, ako pacient liečivo toleruje. Odporúča sa zdvojnásobenie dávky po dvoch týždňoch na 2,5 mg jedenkrát denne a potom po ďalších dvoch týždňoch na 5 mg jedenkrát denne.

Symptomatické zlyhanie srdca

Počiatočná dávka

U pacientov stabilizovaných na liečbe diuretikami sa odporúča úvodná dávka 1,25 mg denne.

Titrácia a udržiavanie dávky

Dávka Amprilu sa má titrovať zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týždne do dosiahnutia maximálnej dennej dávky 10 mg. Výhodnejšie je podať dennú dávku v dvoch podaniach.

Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu a so srdcovým zlyhaním

Počiatočná dávka

Po 48 hodinách po infarkte myokardu u klinicky a hemodynamicky stabilných pacientov je počiatočná dávka 2,5 mg dvakrát denne počas troch dní. Ak pacient netoleruje úvodnú dávku 2,5 mg, má sa mu podať dávka 1,25 mg dvakrát denne počas 2 dní a potom zvýšiť dávku na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denne. Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne liečbu je potrebné ukončiť. Pozri taktiež vyššie uvedené dávkovanie pre pacientov liečených diuretikami.

Titrácia a udržiavanie dávky

Denná dávka sa postupne zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervaloch jedného až troch dní až po dosiahnutie cieľovej udržiavacej dávky 5 mg dvakrát denne.

Ak je to možné, udržiavacia dávka sa rozdelí do dvoch podaní za deň.

Ak nie je možné dávku zvýšiť na 2,5 mg dvakrát denne, liečbu je potrebné ukončiť. Stále nie je dostatok skúseností s liečbou pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (NYHA IV) bezprostredne po infarkte myokardu. Ak sa prijme rozhodnutie liečiť takýchto pacientov, odporúča sa začať liečbu dávkou 1,25 mg jedenkrát denne a pri každom zvýšení dávky sa vyžaduje špeciálna opatrnosť.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Denná dávka u pacientov s poškodením funkcie obličiek vychádza z klírensu kreatinínu (pozri časť

• 5.2) :

• - ak je klírens kreatinínu >60 ml/min, nie je potrebná úprava úvodnej dávky (2,5 mg/deň);

maximálna denná dávka je 10 mg;

• – akje klírens kreatinínu v rozmedzí 30–60 ml/min, nie je potrebná úprava úvodnej dávky

(2,5 mg/deň); maximálna denná dávka je 5 mg;

• – akje klírens kreatinínu v rozmedzí 10–30 ml/min, úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg;

• – u hemodialyzovaných pacientov s hypertenziou: ramipril je mierne dialyzovateľný; úvodná dávka je 1,25 mg/deň a maximálna denná dávka je 5 mg; liek sa má podať niekoľko hodín po uskutočnení dialýzy.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2)

U pacientov s poškodením funkcie pečene sa musí liečba Amprilom začať iba pod dôsledným lekárskym dohľadom a maximálna denná dávka je 2,5 mg Amprilu.

Starší pacienti

Úvodná dávka musí byť nízka a následná titrácia dávky musí byť pozvoľnejšia pre väčšiu pravdepodobnosť výskytu nežiaducich účinkov ato najmä u veľmi starých a telesne slabých pacientov. Je potrebné zvážiť zníženú úvodnú dávku 1,25 mg ramiprilu.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť u detí neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje pre Ampril sú opísané v častiach 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3, ale neumožňujú uviesť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Odporúča sa, aby sa Ampril užíval každý deň v rovnakom čase.

Ampril možno užívať pred jedlom alebo po jedle, pretože príjem potravy neovplyvňuje jeho biologickú dostupnosť (pozri časť 5.2).

Ampril sa musí prehltnúť s tekutinou. Nesmie sa žuť ani drviť.

4.3 Kontraindikácie

• – Hypersenzitivita na liečivo, na ktorúkoľvek pomocnú látku alebo na ktorýkoľvek iný ACE (enzým konvertujúci angiotenzín) inhibítor (pozri časť 6.1).

• – Angioedém v anamnéze (hereditárny, idiopatický alebo angioedém pri predošlom užití ACE inhibítora alebo antagonistov receptoru angiotenzínu II (AIIRA).

• – Extrakorporálna liečba umožňujúca kontakt krvi s negatívne nabitým povrchom (pozri časť 4.5).

• – Významná bilaterálna renálna arteriálna stenóza alebo renálna arteriálna stenóza v jedinej funkčnej obličke.

• – Druhý alebo tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

• – Ramipril sa nesmie používať u pacientov s hypotenziou alebo v hemodynamicky nestabilnom stave.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Špeciálne skupiny pacientov

Gravidita

Počas gravidity sa nesmie začať liečba ACE inhibítormi. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje vyslovene za nevyhnutné, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak je gravidita diagnostikovaná, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimoriadnym rizikom hypotenzie

• - Pacienti s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom

U pacientov s výrazne aktivovaným renín-angiotenzín-aldosterónovým systémom existuje riziko akútneho výrazného poklesu krvného tlaku a zhoršenia renálnej funkcie v dôsledku ACE inhibície, najmä ak sa ACE inhibítor alebo diuretikum ako sprievodná liečba podáva prvýkrát alebo ak sa podáva prvýkrát zvýšená dávka.

Predpokladať významnú aktiváciu renín-angiotenzín-aldosterónového systému a počítať s lekárskym dohľadom a v prípade potreby aj so sledovaním krvného tlaku je potrebné napríklad u týchto pacientov:

• – pacienti s ťažkou hypertenziou,

• – pacienti s dekompenzovaným kongestívnym zlyhaním srdca,

• – pacienti s hemodynamicky relevantnou prekážkou v prítoku alebo odtoku krvi v ľavej komore (napr. stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne),

• – pacienti s unilaterálnou renálnou arteriálnou stenózou, pričom druhá oblička je funkčná,

• – pacienti, ktorí majú alebo u ktorých môže vzniknúť nedostatok tekutín a solí (vrátane pacientov užívajúcich diuretiká),

• – pacienti s cirhózou pečene a/alebo s ascitom,

• - pacienti podrobujúci sa veľkej operácii alebo počas anestézie látkami spôsobujúcimi hypotenziu.

Vo všeobecnosti sa odporúča pred začatím liečby upraviť dehydratáciu, hypovolémiu alebo depléciu solí (u pacientov so srdcovým zlyhaním sa však úprava musí dôkladne zvážiť s ohľadom na riziko objemového preplnenia).

• - Prechodné alebo trvalé zlyhávanie srdca po infarkte myokardu

• - Pacienti s rizikom srdcovej alebo mozgovej ischémie v prípade akútnej hypotenzie Úvodná fáza liečby si vyžaduje špeciálny lekársky dohľad.

Starší pacienti Pozri časť 4.2.

Operácia

Odporúča sa, aby sa liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín ako napríklad ramiprilom, ukončila v prípadoch, kde je to možné, jeden deň pred operáciou.

Sledovanie renálnej funkcie

Pred začatím liečby a počas liečby najmä v počiatočných týždňoch sa musí sledovať renálna funkcia a prípadne upraviť dávkovanie. Dôkladné sledovanie je potrebné obzvlášť u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou (pozri časť 4.2). Riziko zhoršenia renálnej funkcie je najmä u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo po transplantácii obličky.

Angioedém

U pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane ramiprilu bol hlásený angioedém (pozri časť 4.8).

V prípade výskytu angioedému sa musí liečba Amprilom ukončiť.

Pacient musí byť okamžite liečený na pohotovosti. Musí zostať na pozorovaní najmenej 12 až 24 hodín a prepustený môže byť až po úplnom vymiznutí príznakov.

U pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane Amprilu (pozri časť 4.8) bol hlásený intestinálny angioedém. Prejavil sa abdominálnou bolesťou (s nauzeou alebo vracaním alebo bez týchto príznakov).

Anafylaktické reakcie počas desenzibilizácie

Pravdepodobnosť a závažnosť anafylaktických a anafylaktoidných reakcií na jed hmyzu a ďalšie alergény sa následkom ACE inhibície zvyšuje. Pred desenzibilizáciou je potrebné zvážiť dočasné pozastavenie liečby Amprilom.

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane Amprilu sa pozorovala hyperkaliémia.

K pacientom s rizikom výskytu hyperkaliémie patria pacienti s renálnou insuficienciou, starší pacienti (>70 rokov), pacienti s nekontrolovaným diabetom mellitus, alebo pacienti užívajúci draselné soli, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme alebo také stavy ako napríklad dehydratácia, akútna srdcová dekompenzácia, metabolická acidóza. Ak sa považuje súčasné užívanie vyššie uvedených liekov za potrebné, odporúča sa pravidelné sledovanie sérového draslíka (pozri časť 4.5).

Neutropénia/a­granulocytóza

Zriedkavo sa vyskytla neutropénia/a­granulocytóza ako aj trombocytopénia a anémia a taktiež bol hlásený útlm kostnej drene. Odporúča sa sledovať počet bielych krviniek, aby bolo možné odhaliť možnú leukopéniu. Častejšie sledovanie sa odporúča v začiatočnej fáze liečby a u pacientov so zhoršenou renálnou funkciou, u tých, ktorí majú súčasne kolagénové ochorenie (napr. lupus erythematosus alebo sklerodermia) a u pacientov liečených inými liekmi, ktoré môžu spôsobovať zmeny krvného obrazu (pozri časti 4.5 a 4.8).

Etnické rozdiely

ACE inhibítory spôsobujú vyšší výskyt angioedému u pacientov čiernej pleti v porovnaní s pacientmi inej rasy.

Podobne ako aj iné ACE inhibítory môže byť ramipril menej účinný v znižovaní krvného tlaku u pacientov čiernej pleti ako u pacientov inej rasy, možno z dôvodu vyššej prevalencie hypertenzie s nízkou hladinou renínu v černošskej populácii s hypertenziou.

Kašeľ

Pri užívaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Charakteristický je kašeľ neproduktívny, pretrvávajúci a po ukončení liečby vymizne. Kašeľ vyvolaný ACE inhibítorom je potrebné považovať ako odlišnú diagnózu kašľa.

Ampril obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou vrodenou intoleranciou galaktózy, deficitom laktázy alebo s glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Kontraindikované kombinácie

Extrakorporálne liečby umožňujúce kontakt krvi s negatívne nabitými povrchmi ako je napríklad dialýza alebo hemofiltrácia s určitými vysokoprietokovými membránami (napr. polyakrylonitrilové membrány) a nízkodenzitnou lipoproteínovou aferézou s dextránsulfátom pre zvýšené riziko ťažkých anafylaktoidných reakcií (pozri časť 4.3). Pri takejto liečbe sa vyžaduje, aby sa zvážilo použitie odlišného typu dialyzačnej membrány alebo lieku z inej skupiny antihypertenzív.

Opatrenia pri používaní

Draselné soli, heparín, draslík šetriace diuretiká a ďalšie liečivá zvyšujúce hladinu draslíka v plazme (vrátane antagonistov angiotenzínu II, trimetoprimu, takrolimu, cyklosporínu): Môže sa vyskytnúť hyperkaliémia, preto sa vyžaduje sledovanie hladiny sérového draslíka.

Antihypertenzíva (napr. diuretiká) a ďalšie lieky, ktoré môžu znižovať krvný tlak (napr. nitráty, tricyklické antidepresíva, anestetiká, akútny príjem alkoholu, baklofén, alfuzosín, doxazosín, prazosín, tamsulozín, terazosín): Predpokladá sa potenciácia rizika hypotenzie (pozri časť 4.2 o diuretikách).

Vazopresorické sympatomimetiká a ďalšie lieky (napr. izoproterenol, dobutamín, dopamín, adrenalín), ktoré môžu znižovať antihypertenzný účinok Amprilu: Odporúča sa sledovanie krvného tlaku.

Alopurinol, imunosupresíva, kortikosteroidy, prokaínamid, cytostatiká a ďalšie lieky, ktoré môžu zmeniť počet krviniek: Zvýšená pravdepodobnosť hematologických reakcií (pozri časť 4.4).

Lítiové soli: Vylučovanie lítia môže byť ACE inhibítormi znížené a preto môže byť vyššia toxicita lítia. Hladina lítia sa musí monitorovať.

Antidiabetiká vrátane inzulínu: Môžu sa vyskytnúť hypoglykemické reakcie. Odporúča sa sledovanie hladiny glukózy v krvi.

Nesteroidné protizápalové lieky a kyselina acetylsalicylová: Predpokladá sa zníženie antihypertenzného účinku Amprilu. Navyše súčasná liečba ACE inhibítormi a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnej funkcie a k zvýšeniu hladiny draslíka.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz vzhľadom na riziko teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, hoci malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Ak sa pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje vyslovene za esenciálne, musí sa liečba pacientok plánujúcich graviditu zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre používanie počas gravidity. Ak sa zistí gravidita, liečba ACE inhibítormi sa musí okamžite ukončiť a ak je to vhodné, musí sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia liečbe ACE inhibítorom počas druhého a tretieho trimestra spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnion, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3). Ak sa vyskytne expozícia ACE inhibítorom od druhého trimestra, odporúča sa kontrola funkcie obličiek a lebky ultrazvukom. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, musia byť dôkladne sledovaní pre možnú hypotenziu, oligúriu alebo hyperkaliémiu (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

Pre nedostatok informácií o používaní ramiprilu počas dojčenia (pozri časť 5.2) sa Ampril neodporúča a uprednostňuje sa alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia a to najmä v prípade dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Niektoré nežiaduce účinky (napr. príznaky zníženého krvného tlaku ako je závrat) môžu zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať a preto predstavujú riziko v situáciách, kedy sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. vedenie vozidla alebo obsluha strojov).

Môže sato stať najmä na začiatku liečby alebo ak sa prechádza z iných liekov na ramipril. Po užití prvej dávky alebo po prvom užití zvýšenej dávky sa odporúča niekoľko hodín neviesť vozidlo ani neobsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súčasťou bezpečnostného profilu ramiprilu je výskyt pretrvávajúceho suchého kašľa a reakcií v súvislosti s hypotenziou. K závažným nežiaducim účinkom patrí angioedém, hyperkaliémia, zhoršenie funkcie obličiek alebo pečene, pankreatitída, ťažké kožné reakcie a neutropénia/a­granulocytóza.

Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná podľa týchto konvencií:

• – veľmi časté (>1/10)

• – časté (>1/100 až <1/10)

• – menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

• – veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť ramiprilu bola sledovaná v 2 klinických štúdiách u 325 detí a dospievajúcich vo veku 216 rokov. Kým nežiaduce účinky sú svojím charakterom a závažnosťou podobné tým, ktoré sa vyskytli u dospelých, u detí je vyššia frekvencia výskytu nasledujúcich nežiaducich účinkov: – Tachykardia, nazálna kongescia a rinitída, „častá“ (t.j. >1/100 až <1/10) u detí a „menej častá“ (t.j. >1/1 000 až <1/100) u dospelých.

• – Konjunktivitída „častá“ (t.j. >1/100 až <1/10) u detí, avšak "zriedkavá” (t.j. >1/10 000 až <1/1 000) u dospelých.

• – Tras a žihľavka „menej častá“ (t.j. >1/1 000 až <1/100) u detí, avšak „zriedkavá“ (t.j. >1/10 000 až <1/1 000) u dospelých.

Celkový bezpečnostný profil ramiprilu sa u detí a dospievajúcich signifikantne nelíši v porovnaní s bezpečnostným profilom u dospelých.

4.9 Predávkovanie

K príznakom spojeným s predávkovaním ACE inhibítormi môže patriť výrazná periférna vazodilatácia (s výraznou hypotenziou, šokom), bradykardia, poruchy elektrolytov a zlyhanie obličiek. Pacient musí byť dôkladne monitorovaný a liečba musí byť symptomatická a podporná. Navrhnuté opatrenia zahrňujú primárnu detoxifikáciu (výplach žalúdka, podanie adsorbentov) a opatrenia na obnovenie hemodynamickej stability, vrátane podania alfa-1 adrenergných agonistov alebo podania angiotenzínu II (angiotenzínamid). Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, sa hemodialýzou z celkového obehu odstraňuje zle.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory, priame, ATC kód: C09AA05.

Mechanizmus účinku

Ramiprilát, aktívny metabolit ramiprilu, inhibuje enzým dipeptidylkar­boxypeptidázu I (synonymá: enzým konvertujúci angiotenzín, kinináza II). V plazme a v tkanivách tento enzým katalyzuje premenu angiotenzínu I na aktívnu vazokonstrikčnú látku angiotenzín II a štiepi aktívny vazodilatátor bradykinín. Znížená tvorba angiotenzínu II a inhibícia štiepenia bradykinínu vedie k vazodilatácii. Keďže angiotenzín II stimuluje tiež uvoľňovanie aldosterónu, ramiprilát vyvoláva zníženie sekrécie aldosterónu. Priemerná odpoveď na monoterapiu ACE inhibítorom bola nižšia u pacientov čiernej pleti (afro-karibská populácia) s hypertenziou (obvykle ide o populáciu s nízko-renínovou hypertenziou) ako u pacientov inej farby pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzné vlastnosti:

Užívanie ramiprilu spôsobuje výraznú redukciu periférnej artériovej rezistencie. Veľké zmeny prietoku plazmy obličkami a rýchlosti glomerulárnej filtrácie obvykle nenastávajú. Podanie ramiprilu pacientom s hypertenziou vedie k zníženiu krvného tlaku vo vodorovnej polohe a v stoji bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie.

U väčšiny pacientov sa nástup antihypertenzného účinku jednorazovej dávky prejaví 1 až 2 hodiny po perorálnom podaní. Maximum účinku jednorazovej dávky sa obvykle dosiahne 3 až 6 hodín po perorálnom podaní. Antihypertenzný účinok jednorazovej dávky obvykle trvá 24 hodín.

Maximum antihypertenzného účinku pokračujúcej liečby ramiprilom sa vo všeobecnosti prejaví po 3 až 4 týždňoch. Preukázalo sa, že antihypertenzný účinok sa udržuje dlhodobou liečbou trvajúcou 2 roky.

Náhle ukončenie liečby ramiprilom nemá za následok rýchle a nadmerné zvýšenie krvného tlaku.

Zlyhanie srdca:

Okrem konvenčnej liečby diuretikami a voliteľnými srdcovými glykozidmi sa ramipril preukázal ako účinný u pacientov s funkčnými triedami II-IV New York Heart Association.

Liek mal prospešné účinky na hemodynamiku srdca (znížený plniaci tlak ľavej a pravej komory, znížená celková periférna vaskulárna rezistencia, zvýšený srdcový výdaj a zlepšený srdcový index). Taktiež znižoval neuroendokrinnú aktiváciu.

Klinická bezpečnosť a účinnosť

Kardiovaskulárna prevencia/Nefro­protekcia:

Uskutočnila sa preventívna placebom kontrolovaná štúdia (štúdia HOPE), kde sa pridával ramipril k štandardnej liečbe u viac ako 9 200 pacientov. Do štúdie boli zaradení pacienti so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia buď po aterotrombotickom kardiovaskulárnom ochorení (koronárne ochorenie srdca v anamnéze, mozgová príhoda alebo periférne vaskulárne ochorenie) alebo s diabetom mellitus a aspoň ešte jedným prídavným rizikovým faktorom (preukázaná mikroalbuminúria, hypertenzia, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízka hladina vysokodenzitného lipoproteínového cholesterolu alebo fajčenie cigariet).

Štúdia preukázala, že ramipril štatisticky významne znižuje výskyt infarktu myokardu, smrti z kardiovaskulárnej príčiny a mozgovej príhody, samotných a kombinovaných (primárne kombinované udalosti).

Štúdia MICRO-HOPE, preddefinovaná podštúdia štúdie HOPE, skúmala účinok pridania 10 mg ramiprilu k súčasnému liečebnému režimu v porovnaní s placebom u 3 577 pacientov vo veku >55 rokov (bez limitácie hornej hranice veku) s prevahou pacientov s diabetom 2. typu (a aspoň jedným ďalším CV rizikovým faktorom), s normálnym tlakom alebo s vysokým tlakom.

Primárna analýza ukázala, že u 117 pacientov (6,5 %) v štúdii užívajúcich ramipril a u 149 pacientov (8,4 %) užívajúcich placebo sa rozvinula zjavná nefropatia, čo zodpovedalo RRR 24 %; 95 % CI [340], p = 0,027.

Štúdia REIN, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, s paralelnými skupinami, placebom kontrolovaná, zameraná na vyhodnotenie účinku liečby ramiprilom na rýchlosť poklesu glomerulárnej filtrácie (GFR) u 352 normotenzných alebo hypertenzných pacientov (vo veku 18–70 rokov), ktorí mali miernu (t.j. priemernú urinárnu proteínovú exkréciu >1 a <3 g/24 h) alebo ťažkú proteinúriu (>3 g/24 h) zapríčinenú chronickou nediabetickou nefropatiou. Obidve skupiny pacientov boli prospektívne stratifikované.

Základná analýza pacientov s najťažšou proteinúriou (u tejto skupiny pacientov bola štúdia predčasne ukončená kvôli benefitu v skupine s ramiprilom) ukázala, že priemerná rýchlosť poklesu GFR za mesiac bola nižšia s ramiprilom v porovnaní s placebom; –0,54 (0,66) oproti –0,88

(1,03) ml/min/mesiac, p = 0,038. Rozdiel medzi skupinami bol teda 0,34 [0,03–0,65] za mesiac a okolo 4 ml/min/rok; 23,1% pacientov v skupine s ramiprilom dosiahlo kombinovaný sekundárny koncový ukazovateľ zdvojnásobenie východiskovej koncentrácie kreatinínu v sére a/alebo posledný stupeň ochorenia obličiek (“end-stage of renal disease” – ESRD) (potreba dialýzy alebo transplantácie obličiek), kým v skupine s placebom to bolo 45,5 % pacientov (p = 0,02).

Sekundárna prevencia po akútnom infarkte myokardu

Do štúdie AIRE bolo zaradených viac ako 2 000 pacientov s prechodnými/pre­trvávajúcimi klinickými príznakmi srdcového zlyhania po zistenom infarkte myokardu. Liečba ramiprilom sa začala v niektorý deň časového intervalu od 3 do 10 dní po akútnom infarkte myokardu. Štúdia ukázala, že po uplynutí času sledovania v priemere 15 mesiacov bola mortalita u pacientov liečených ramiprilom 16,9 % a u pacientov liečených placebom 22,6 %. Znamená to, že absolútna redukcia mortality bola 5,7 % a redukcia relatívneho rizika 27 % (95 % CI [11–40 %]).

Deti a dospievajúci

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 244 pediatrických pacientov s hypertenziou (73 % primárna hypertenzia) vo veku 616 rokov, pacienti dostávali buď nízku dávku, strednú dávku alebo vysokú dávku ramiprilu na dosiahnutie plazmatickej koncentrácie ramiprilátu zodpovedajúcej rozsahu dávok u dospelých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg na základe telesnej hmotnosti. Na konci štvrtého týždňa bol ramipril pri najvyššej dávke neúčinný, pokiaľ ide o ukazovateľ zníženia systolického krvného tlaku, ale diastolický krvný tlak sa pri najvyššej dávke znížil. Stredné aj vysoké dávky ramiprilu ukázali signifikantnú redukciu systolického aj diastolického krvného tlaku u detí s potvrdenou hypertenziou. Tento účinok nebol pozorovaný v randomizovanej, dvojito zaslepenej, vyraďovacej štúdii s eskaláciou dávky v trvaní 4 týždňov s 218 pediatrickými pacientmi vo veku 6–16 rokov (75 % primárna hypertenzia), kde sa u diastolického aj u systolického tlaku preukázala mierna odozva, ale nie štatisticky významný návrat na základnú hodnotu, vo všetkých troch skúšaných hladinách dávok [nízka dávka (0,625 mg-2,5 mg), stredná dávka (2,5 mg-10 mg) alebo vysoká dávka (5 mg-20 mg)] ramiprilu v závislosti od telesnej hmotnosti. V skúmanej pediatrickej populácii ramipril nemal lineárnu odpoveď na dávku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolizmus

Absorpcia

Ramipril sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva z gastrointes­tinálneho traktu: maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilu sa dosahuje v priebehu jednej hodiny. Z dôvodu urinárnej regenerácie je rozsah absorpcie najmenej 56 % a absorpcia nie je významne ovplyvnená prítomnosťou potravy v gastrointes­tinálnom trakte. Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu ramiprilátu je po perorálnom podaní 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.

Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu, jediného aktívneho metabolitu ramiprilu, sa dosahuje 2–4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie ramiprilátu po užití obvyklých dávok ramiprilu raz denne sa dosahuje približne na štvrtý deň liečby.

Distribúcia

Väzbovosť ramiprilu na bielkoviny v sére je približne 73 % a v prípade ramiprilátu je to približne 56 %.

Metabolizmus

Ramipril sa takmer úplne metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazínu, kyselinu diketopiperazínovú a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminácia

Metabolity sa primárne vylučujú obličkami.

Pokles plazmatickej koncentrácie ramiprilátu je viacfázový. Pre svoj silný účinok, nasýtiteľnú väzbu na ACE a slabú disociáciu z enzýmu má ramiprilát predĺženú terminálnu eliminačnú fázu s veľmi nízkou plazmatickou koncentráciou.

Po viacnásobných dávkach ramiprilu podávaných raz za deň bol účinný polčas koncentrácie ramiprilátu 13–17 hodín po dávkach 5–10 mg a dlhší po nižších dávkach 1,25–2,5 mg. Tento rozdiel súvisí so saturovateľnou kapacitou enzýmu viazať ramiprilát.

Jednorazová perorálna dávka ramiprilu má za následok, že hladina ramiprilu a jeho metabolitu je v materskom mlieku takmer nemerateľná. Avšak účinok viacerých dávok nie je známy.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2)

U pacientov so zhoršenou funkciou obličiek je renálna exkrécia ramiprilátu znížená a renálny klírens ramiprilátu proporčne súvisí s klírensom kreatinínu. Toto má za následok zvýšenú plazmatickú koncentráciu ramiprilátu, ktorá klesá pomalšie ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Pacienti s poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.2)

U pacientov s poškodením funkcie pečene je metabolizovanie ramiprilu na ramiprilát oneskorené kvôli zníženej aktivite pečeňových esteráz a plazmatická hladina ramiprilu u týchto pacientov je zvýšená. Maximálna koncentrácia ramiprilátu u týchto pacientov však nie je odlišná v porovnaní s pacientami s normálnou funkciou pečene.

Laktácia

Jediná 10 mg perorálna dávka ramiprilu je v materskom mlieku nedetekovateľná. Avšak účinok niekoľkých dávok nie je známy.

Deti a dospievajúci

Farmakokinetický profil ramiprilu sa skúmal u 30 pediatrických hypertenzných pacientov vo veku 216 rokov vážiacich >10 kg. Po dávkach od 0,05 až 0,2 mg/kg sa ramipril rýchlo a extenzívne metabolizoval na ramiprilát. Maximálna plazmatická koncentrácia ramiprilátu sa dosiahla v intervale 2–3 hodín. Klírens ramiprilátu vysoko koreloval s protokolom o telesnej hmotnosti (p<0,01) ako aj s dávkou (p<0,001). Klírens a distribučný objem narastal so stúpajúcim vekom detí vo všetkých skúšaných hladinách dávok. Dávka 0,05 mg /kg u detí dosiahla hladinu expozície porovnateľnú s tou, ktorá sa dosiahla u dospelých liečených ramiprilom 5 mg. Dávka 0,2 mg/kg u detí mala za následok hladinu expozície vyššiu ako maximálna odporúčaná dávka 10 mg za deň u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na akútnu toxicitu u hlodavcov a psov sa perorálne podanie ramiprilu preukázalo ako nepostačujúce. Štúdie s chronickým perorálnym podávaním sa robili na potkanoch, psoch a opiciach.

U troch druhov sa zistili zmeny hodnôt plazmatických elektrolytov a zmeny krvného obrazu.

V dôsledku farmakodynamickej aktivity ramiprilu sa zaznamenalo výrazné rozšírenie juxtaglomerulárneho aparátu u psa a opice od denných dávok 250 mg/kg/deň.

Potkany tolerovali denné dávky 2 mg/kg/deň, psy 2,5 mg/kg/deň a opice 8 mg/kg/deň bez škodlivých účinkov.

Toxikologické štúdie reprodukcie u potkana, králika a opice nepreukázali žiadne teratogénne vlastnosti.

Fertilita u potkanov nebola zhoršená ani u jedincov samčieho ani samičieho pohlavia.

Podanie ramiprilu potkanom samičieho pohlavia vo fetálnom období a počas laktácie spôsobilo nevratné poškodenie obličiek (dilatácia obličkovej panvičky) u mláďat pri denných dávkach 50 mg/kg telesnej hmotnosti alebo vyšších.

Extenzívne testovanie mutagenity s použitím niekoľkých testovacích systémov nepreukázalo, že by mal ramipril mutagénne alebo genotoxické vlastnosti.

U veľmi mladých potkanov, ktorým sa podávala jednotlivá dávka ramiprilu, sa pozorovalo ireverzibilné poškodenie obličiek.

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogenuhličitan sodný (E500)

Monohydrát laktózy

Sodná soľ kroskarmelózy

Predželatinovaný kukuričný škrob

Nátriumstearyl­fumarát

Žltý oxid železitý (E172) - len Ampril 2,5 mg a Ampril 5 mg tablety

Červený oxid železitý (E172) - len Ampril 5 mg tablety

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

Ampril 1,25 mg: 2 roky

Ampril 2,5 mg, 5 mg, 10 mg: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte do 25° C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 tabliet v škatuľke.

Nie všetky balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo Mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Ampril 1,25 mg:58/0013/06-S

Ampril 2,5 mg:58/0014/06-S

Ampril 5 mg:58/0015/06-S

Ampril 10 mg:58/0016/06-S