Anagrelid STADA - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Anagrelid STADA

0,5 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg anagrelidu (vo forme monohydrátu anagrelídiumchlo­ridu).

Pomocné látky so známym účinkom

Každá tvrdá kapsula obsahuje laktózu, monohydrát (28,0 mg) a laktózu (32,9 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tvrdá kapsula (veľkosť 4; 14,3 × 5,3 mm) s matným bielym telom a uzáverom. Kapsula je naplnená bielym až takmer bielym práškom.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Anagrelid je indikovaný na redukciu zvýšeného počtu krvných doštičiek rizikovým pacientom s esenciálnou trombocytémiou (ET), ktorí netolerujú svoju súčasnú liečbu alebo u ktorých sa zvýšený počet krvných doštičiek sa nepodarilo znížiť súčasnou liečbou na prijateľnú úroveň.

Rizikový pacient

Rizikový pacient s esenciálnou trombocytémiou je charakterizovaný jedným alebo viacerými z nasledovných znakov:

• vek nad 60 rokov alebo
• počet trombocytov väčší ako 1 000 × 109/l alebo
• výskyt trombo-hemoragických príhod v anamnéze.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu anagrelidom má začať lekár so skúsenosťami v liečbe esenciálnej trombocytémie.

Dávkovanie

Odporúčaná začiatočná dávka anagrelidu je 1 mg/deň, ktorá by sa mala podávať perorálne v dvoch rozdelených dávkach (0,5 mg/dávka).

Začiatočná dávka by sa mala udržať najmenej jeden týždeň. Po týždni sa môže dávka individuálne titrovať, aby sa dosiahla najnižšia účinná dávka potrebná na zníženie a/alebo udržanie počtu krvných doštičiek pod hladinou 600 × 10⁹/l a v ideálnom prípade na úrovni medzi 150 × 10⁹/l až 400 × 10⁹/l. Dávka sa nesmie zvýšiť o viac ako 0,5 mg/deň v priebehu akéhokoľvek týždňa a maximálna odporúčaná jednorazová dávka by nemala prekročiť 2,5 mg (pozri časť 4.9). Počas klinického vývoja boli použité dávky 10 mg/deň.

Účinky liečby anagrelidom je potrebné pravidelne monitorovať (pozri časť 4.4). Ak je začiatočná dávka vyššia ako 1 mg za deň, počet trombocytov by sa mal sledovať každé dva dni počas prvého týždňa liečby a potom minimálne raz do týždňa, až kým sa nedosiahne stabilná udržiavacia dávka. Charakteristické je zaznamenanie poklesu počtu krvných doštičiek do 14 až 21 dní od začatia liečby a u väčšiny pacientov sa pozoruje adekvátna odpoveď na liečbu, ktorá sa udržiava pri dávkach od 1 do 3 mg/deň (ďalšie informácie o klinických účinkoch nájdete v časti 5.1).

Starší

Pozorované rozdiely vo farmakokinetike medzi staršími a mladšími pacientami s ET (pozri časť 5.2) nevyžadujú použitie odlišnej úvodnej dávkovacej schémy ani odlišný spôsob titrácie dávky na optimálne nastavenie liečby anagrelidom u jednotlivých pacientov.

Počas klinického vývoja bolo približne 50 % pacientov liečených anagrelidom vo veku nad 60 rokov a nevyžadovali si žiadne zvláštne úpravy dávok. Ako sa však očakávalo, u pacientov z tejto vekovej kategórie sa vyskytli závažné nežiaduce účinky (najmä srdcové) v dvojnásobnej mi­ere.

Porucha funkcie obličiek

Pre túto skupinu pacientov sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje. Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Pre túto skupinu pacientov sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje. Avšak pečeňový metabolizmus predstavuje hlavnú cestu vylučovania anagrelidu, a preto sa môže predpokladať, že funkcia pečene ovplyvní tento proces. Preto sa neodporúča liečiť anagrelidom pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene. Pred začatím liečby sa majú u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom (pozri časti

• 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť anagrelidu u detí neboli doteraz stanovené. Skúsenosti s použitím u detí a dospievajúcich sú veľmi obmedzené, anagrelid sa má u tejto skupiny pacientov používať s opatrnosťou. V prípade chýbania osobitných pediatrických pokynov sú diagnostické kritéria WHO pre diagnózu ET u dospelých považované za relevantné pre pediatrickú populáciu. Diagnostické pokyny pre esenciálnu trombocytémiu majú byť dôsledne dodržiavané a v prípade neistoty sa má diagnóza pravidelne prehodnocovať, so snahou o jej odlíšenie od hereditárnej alebo sekundárnej trombocytózy, čo môže zahŕňať genetickú analýzu a biopsiu kostnej drene.

Cytoreduktívna terapia sa zvyčajne zvažuje u vysoko rizikových pediatrických pacientov.

Liečba anagrelidom sa má začať len pokiaľ pacient vykazuje prejavy progresie ochorenia alebo trpí trombózou. Ak sa liečba začne, prínosy a riziká liečby anagrelidom musia byť pravidelne sledované a potreba pokračovania liečby pravidelne vyhodnocovaná.

Cieľové hodnoty počtu doštičiek stanoví individuálne každému pacientovi ošetrujúci lekár.

Prerušenie liečby sa má zvážiť u pediatrických pacientov, ktorí nemajú uspokojivé odpovede na liečbu po približne 3 mesiacoch.

V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Kapsuly sa musia prehltnúť celé. Nedrvte ani nerieďte obsah v kvapaline.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na anagrelid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene. Liečba sa neodporúča sa u pacientov so zvýšenou hladinou transamináz (viac ako 5-násobné množstvo hornej hranice normálnych hodnôt) (pozri časti 4.2 a 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

Sledovanie

Liečba si vyžaduje prísny klinický dozor nad pacientom, ktorý zahŕňa úplné vyšetrenie krvného obrazu (hemoglobín a počet leukocytov a krvných doštičiek), zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie pečene (ALT a AST), funkcie obličiek (sérový kreatinín a močovina) a elektrolytov (draslík, horčík a vápnik).

Krvné doštičky

Počet krvných doštičiek sa do 4 dní po ukončení liečby anagrelidom zvýši a vráti na úroveň pred začatím liečby do 10 až 14 dní, pričom je možné, že dôjde k zvýšeniu nad hodnoty pred začatím liečby. Preto sa má počet krvných doštičiek často monitorovať.

Kardiovaskulárne

Zaznamenali sa závažné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti vrátane prípadov torsade de pointes, ventrikulárnej tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegálie a kongestívneho zlyhania srdca (pozri časť 4.8).

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi rizikovými faktormi, ktoré môžu predlžovať QT interval, ako napríklad kongenitálny syndróm dlhého intervalu QT, získané predĺženie QTc intervalu v anamnéze, lieky, ktoré môžu predĺžiť QTc interval a hypokaliémia.

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou tiež u pacientov, ktorí môžu mať vyššiu maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) anagrelidu alebo jeho aktívneho metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, napr. pri poruche funkcie pečene alebo pri použití s CYP1A2 inhibítormi (pozri časť 4.5).

Odporúča sa dôkladné monitorovanie účinku na QTc interval.

Pred začiatkom liečby anagrelidom sa u všetkých pacientov odporúča vykonať kardiovaskulárne vyšetrenie vrátane východiskového vyšetrenia EKG a echokardiografie. Všetci pacienti sa majú počas liečby pravidelne monitorovať (napr. pomocou EKG alebo echokardiografie) kvôli možným účinkom na kardiovaskulárny systém, ktoré môžu vyžadovať ďalšie kardiovaskulárne vyšetrenie. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa musia pred podaním anagrelidu korigovať a v priebehu terapie pravidelne monitorovať.

Anagrelid je inhibítorom fosfodiesterázy III cyklického AMP a pre jeho pozitívne inotropné a chronotropné účinky sa anagrelid má používať opatrne u pacientov v akomkoľvek veku s diagnostikovaným ochorením srdca alebo s podozrením na toto ochorenie. Navyše sa vyskytli závažné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti aj u pacientov bez podozrenia na ochorenie srdca a s normálnymi výsledkami kardiovaskulárneho vyšetrenia pred liečbou.

Anagrelid sa má používať len ak potenciálne prínosy liečby prevýšia potenciálne riziká.

Pulmonálna hypertenzia

U pacientov liečených anagrelidom boli hlásené prípady pulmonálnej hypertenzie. Pred začatím liečby a počas liečby anagrelidom majú byť pacienti sledovaní kvôli výskytu prejavov a príznakov základného kardiopulmonálneho ochorenia.

Pediatrická populácia

Dostupné sú len veľmi limitované údaje o používaní anagrelidu u pediatrickej populácie a anagrelid by sa mal používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou (pozri časti 4.2, 4.8., 5.1 a 5.2).

Rovnako ako u dospelej populácie sa má byť pred liečbou a pravidelne počas liečby vykonať úplné vyšetrenie krvného obrazu a zhodnotiť funkcia srdca, pečene a obličiek. Ochorenie môže progredovať do myelofibrózy alebo akútnej myeloblastovej leukémie (AML). Hoci miera takejto progresie nie je známa, u detí je priebeh ochorenia dlhší a preto je u nich zvýšené riziko malígnej transformácie v porovnaní s dospelými. Deti majú byť pravidelne monitorované kvôli progresii ochorenia v súlade so štandardnými klinickými postupmi ako sú fyzikálne vyšetrenie, zhodnotenie relevantných markerov ochorenia a biopsia kostnej drene.

Akékoľvek abnormality majú byť okamžite vyhodnotené a je potrebné urobiť vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať zníženie dávky, prerušenie alebo ukončenie liečby.

Klinicky relevantné interakcie

Anagrelid je inhibítorom fosfodiesterázy III (PDE III) cyklického AMP. Súbežné používanie anagrelidu s inými inhibítormi PDE III ako napríklad s milrinónom, amrinónom, enoximónom, olprinónom a cilostazolom sa neodporúča.

Súbežné používanie anagrelidu a kyseliny acetylsalicylovej je spojené so závažnými hemoragickými príhodami (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

Anagrelid STADA obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby anagrelidom.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití anagrelidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa neodporúča užívať anagrelid počas gravidity.

Ak sa anagrelid užíva počas gravidity alebo pacientka počas užívania lieku otehotnie, má byť upozornená na potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa anagrelid/meta­bolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie anagrelidu/me­tabolitov do mlieka. Riziko u novorodencov/doj­čiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby anagrelidom ukončené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve anagrelidu na fertilitu u ľudí. U samcov potkanov sa nepozoroval žiadny vplyv anagrelidu na fertilitu alebo reprodukčné schopnosti. U samíc potkanov pri použití dávok prevyšujúcich terapeutické rozmedzie narušil anagrelid implantáciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas klinického vývoja boli často hlásené závraty. Pacientom sa neodporúča sa viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, ak sa u nich počas liečby anagrelidom vyskytnú závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť anagrelidu sa skúmala v 4 otvorených klinických štúdiách. V troch z týchto štúdií u 942 pacientov, ktorí dostávali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň, sa zhodnotila bezpečnosť.

• V týchto štúdiách užívalo 22 pacientov anagrelid až po dobu 4 rokov.

• V neskoršej štúdii sa hodnotila bezpečnosť u 3 660 pacientov, ktorí užívali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň. V tejto štúdii dostávalo 34 pacientov anagrelid až po dobu 5 rokov.

4.9 Predávkovanie

Po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady úmyselného predávkovania anagrelidom. Medzi hlásené príznaky patrili sínusová tachykardia a zvracanie. Príznaky odzneli po zavedení konzervatívnych opatrení.

Ukázalo sa, že anagrelid pri dávkach vyšších ako sa odporúča, spôsobuje zníženie krvného tlaku s príležitostnými prípadmi hypotenzie. Jediná 5 mg dávka anagrelidu môže viesť k poklesu krvného tlaku, ktorý vo väčšine prípadov sprevádzajú závraty.

Špecifická protilátka pre anagrelid nie je známa. V prípade predávkovania je potrebné pozorné sledovanie klinického stavu pacienta, ktoré zahŕňa monitorovanie počtu krvných doštičiek pre možnú trombocytopéniu. Dávkovanie by sa malo znížiť, alebo ak je potrebné aj prerušiť, až kým sa počet trombocytov nevráti do rozmedzia normálnych hodnôt.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX35.

Mechanizmus účinku

Presný mechanizmus účinku, ktorým anagrelid znižuje počet krvných doštičiek, nie je známy. V štúdiách s bunkovými kultúrami anagrelid tlmil expresiu transkripčných faktorov, vrátane GATA-1 a FOG-1 potrebných pre megakaryocytopoézu, čo nakoniec viedlo k zníženiu produkcie krvných doštičiek.

Štúdie ľudskej megakaryocytopoézy in vitro potvrdili, že inhibičné pôsobenie anagrelidu na tvorbu krvných doštičiek u človeka je sprostredkované spomalením dozrievania megakaryocytov, zmenšovaním ich veľkosti a znížením ploidity (počtu sád chromozómov v megakaryocyte). Dôkaz podobného pôsobenia in vivo sa pozoroval na bioptických vzorkách kostnej drene od liečených pacientov.

Anagrelid je inhibítorom fosfodiesterázy III cyklického AMP.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť anagrelidu ako látky znižujúcej počet krvných doštičiek sa hodnotili v štyroch otvorených, nekontrolovaných klinických štúdiách (čísla štúdií: 700–012, 700–014, 700–999 a 13970301) a zahŕňali viac ako 4 000 pacientov s myeloprolife­ratívnymi neoplazmami (MPN). U pacientov s esenciálnou trombocytémiou bola úplná odpoveď definovaná ako zníženie počtu krvných doštičiek na hladinu pod 600 × 109/l alebo viac ako 50% zníženie ich počtu v porovnaní s počiatočným stavom a udržanie tohto zníženia po dobu najmenej 4 týždňov. V štúdiách 700–012, 700–014, 700–999 a 13970301 sa doba úplnej odpovede pohybovala od 4 do12 týždňov. Klinický prospech z hľadiska trombo-hemoragických príhod nebol presvedčivo dokázaný.

Vplyv na srdcovú frekvenciu a QTc interval

Vplyv dvoch hladín dávok anagrelidu (jednorazové dávky 0,5 mg a 2,5 mg) na srdcovú frekvenciu a QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a aktívnym komparátorom kontrolovanej, skríženej štúdií u zdravých dospelých mužov a žien.

K vzostupu srdcovej frekvencie v závislosti od dávky došlo v priebehu prvých 12 hodín, pričom maximálny vzostup sa objavil v čase maximálnej koncentrácie. Maximálna zmena priemernej tepovej frekvencie nastala za 2 hodiny po podaní lieku a bola +7,8 úderov za minútu pre dávku 0,5 mg a +29,1 úderov za minútu pre dávku 2,5 mg.

Prechodné predĺženie priemerného QTc bolo pozorované u oboch dávok v čase zrýchlenia tepovej frekvencie a maximálne zmeny priemerného QTcF (QT interval korigovaný metódou podľa Fridericia) boli +5,0 ms po 2 hodinách pre dávku 0,5 mg a +10,0 ms po 1 hodine pre dávku 2,5 mg.

Pediatrická populácia

V otvorenej klinickej štúdii u 8 detí a 10 dospievajúcich (vrátane pacientov, ktorí predtým neboli liečení anagrelidom alebo boli pred štúdiou liečení anagrelidom po dobu až 5 rokov) sa medián počtu krvných doštičiek znížil na kontrolované hladiny po 12 týždňoch liečby. Priemerná denná dávka mala tendenciu byť vyššia u dospievajúcich.

V štúdii pediatrického registra bol medián počtu krvných doštičiek v porovnaní s hodnotou zistenou v čase diagnózy znížený a bol udržiavaný až do 18 mesiacov u 14 pediatrických pacientov s ET liečených anagrelidom (4 deti, 10 dospievajúcich). V skorších otvorených štúdiách bolo pozorované zníženie mediánu počtu krvných doštičiek u 7 detí a 9 dospievajúcich liečených od 3 mesiacov do 6,5 roka.

Priemerná celková denná dávka anagrelidu zo všetkých štúdií u pediatrických pacientov s ET bola značne variabilná, ale celkové údaje naznačujú, že dospievajúcim by sa mohli podávať podobné úvodné a udržiavacie dávky ako dospelým a nižšie úvodné dávky 0,5 mg/deň by boli vhodnejšie pre deti vo veku viac ako 6 rokov (pozri časti 4.2., 4.4., 4.8 a 5.2). U všetkých pediatrických pacientov je potrebná opatrná titrácia dennej špecifickej dávky pacienta.

Referenčný liek obsahujúci anagrelid bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní anagrelidu u človeka sa minimálne 70 % vstrebáva z gastrointes­tinálneho traktu. U jedincov, ktorým sa podá nalačno sa maximálna plazmatická koncentrácia dosiahne približne po 1 hodine od podania. Farmakokinetické údaje od zdravých jedincov ukazujú, že jedlo znižuje Cmax anagrelidu o 14 %, ale zvyšuje hodnoty AUC o 20 %. Jedlo tiež znížilo Cmax aktívneho metabolitu 3-hydroxyanagrelidu o 29 %, hoci nemalo žiadny účinok na hodnoty AUC.

Biotransformácia

Anagrelid je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, ktorý je ďalej metabolizovaný prostredníctvom CYP1A2 na neaktívny metabolit 2-amino-5,6-dichlór-3,4-dihydrochinazolín.

Eliminácia

Plazmatický polčas anagrelidu je krátky, približne 1,3 hodiny a ako sa predpokladalo na základe tohto polčasu, kumulácia anagrelidu v plazme sa nepreukázala. Menej ako 1 % sa vyskytuje v moči vo forme anagrelidu. Priemerné množstvo 2-amino-5,6 dichlór-3,4-dihydrochinazolínu vylúčené močom zodpovedá približne 18–35 % podanej dávky.

Navyše tieto výsledky nevykazujú známky samoindukcie klírensu anagrelidu.

Linearita

Proporcionalita dávky sa prejavuje v rozmedzí dávok 0,5 mg až 2 mg.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich, ktorým sa podal anagrelid nalačno (vekový rozsah 7 –16 rokov) s esenciálnou trombocytémiou ukazujú, že normalizovaná expozícia vzhľadom k dávke, Cmax a AUC anagrelidu mala tendenciu byť vyššia u detí/dospie­vajúcich v porovnaní s dospelými. Taktiež sa pozorovala tendencia k zvýšenej expozícii normalizovanej dávky aktívneho metabolitu.

Starší

Farmakokinetické údaje u starších pacientov nalačno s ET (vekový rozsah 65 – 75 rokov) v porovnaní s dospelými pacientami nalačno (vekový rozsah 22 – 50 rokov) ukazujú, že Cmax a AUC anagrelidu boli o 36 % a 61 % vyššie u starších pacientov v uvedenom poradí, ale Cmax a AUC aktívneho metabolitu 3-hydoxyanagrelidu boli o 42 % a 37 % nižšie u starších pacientov v uvedenom poradí. Tieto rozdiely pravdepodobne spôsobil nižší presystémový metabolizmus anagrelidu na 3-hydroxyanagrelid u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podaní

Po opakovanom perorálnom podaní anagrelidu psom, sa pri dávke 1 mg/kg/deň alebo vyššej pozorovali subendokardiálne krvácanie a fokálna nekróza myokardu u samcov a samíc, pričom samci boli senzitívnejší. Dávka, pri ktorej nebol pozorovaný účinok (NOEL – no observed effect level) u samcov psov (0,3 mg/kg/deň) zodpovedá 0,1; 0,1 a 1,6-násobku AUC u ľudí pre dávku anagrelidu 2 mg/deň, a metabolity BCH24426 a RL603, v uvedenom poradí.

Reprodukčná toxikológia

Fertilita

U samcov potkanov bolo zistené, že anagrelid pri perorálnych dávkach až do 240 mg/kg/deň (>1 000-násobok dávky 2 mg/deň, na základe plochy povrchu tela), nemá žiadny vplyv na fertilitu a reprodukčné schopnosti. U samíc potkanov bolo pri dávke 30 mg/kg/deň pozorované zvýšenie pred a poimplantačných strát a pokles priemerného počtu živých embryí. NOEL (10 mg/kg/deň) pre tento účinok bola 143, 12 a 11-násobne vyššia ako AUC u ľudí po podaní dávky anagrelidu 2 mg/deň, a metabolitov BCH24426 a RL603, v uvedenom poradí.

Štúdie embryofetálneho vývoja

U potkanov a králikov boli toxické dávky anagrelidu pre matku spojené so zvýšenou resorpciou embrya a úmrtnosťou plodu.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u samíc potkanov vyvolával anagrelid pri perorálnych dávkach >10 mg/kg iný ako nežiaduci účinok v podobe predĺženia doby gravidity. Pri dávke NOEL (3 mg/kg/deň), AUC pre anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 bola 14-, 2– a 2-násobne vyššia ako AUC u ľudí po podaní perorálnej dávky anagrelidu 2 mg/deň.

Anagrelid pri dávke > 60 mg/kg zvýšil dobu trvania pôrodov u samíc a mortalitu plodov. Pri dávke NOEL (30 mg/kg/deň), AUC pre anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 bola 425-, 31– a 13-násobne vyššia ako AUC u ľudí po podaní perorálnej dávky anagrelidu 2 mg/deň, v uvedenom poradí.

Mutagénny a karcinogénny potenciál

Štúdie genotoxického potenciálu anagrelidu nezistili žiadne mutagénne alebo klastogénne účinky.

Počas dvojročnej štúdie karcinogenity na potkanoch boli pozorované neneoplastické a neoplastické nálezy, ktoré súviseli alebo sa pripisovali prehnanému zvýšenému farmakologickému účinku. V rámci nich sa výskyt adrenálnych feochromocytómov zvýšil v porovnaní s kontrolnými zvieratami u samčekov pri všetkých úrovniach dávok (> 3 mg/kg/deň) a u samičiek pri dávke 10 mg/kg/deň a vyššej. Najnižšia dávka u samčekov (3 mg/kg/deň) zodpovedá 37-násobku expozície (AUC) u človeka po podaní dávky 1 mg dvakrát denne. Adenokarcinómy maternice epigenetického pôvodu mohli súvisieť s enzýmovou indukciou rodiny enzýmov CYP1. Boli pozorované u samičiek prijímajúcich 30 mg/kg/deň, čo zodpovedá 572-násobku expozície (AUC) u človeka po podaní dávky 1 mg dvakrát denne.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly laktóza, monohydrát kroskarmelóza, sodná soľ povidón (K29/32) laktóza

mikrokryštalická celulóza stearan horečnatý

Obal kapsuly

želatína

oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyetylénové fľaše s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovými (PP) detskými bezpečnostnými uzávermi a s vysúšadlom obsahujúce 42 alebo100 kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0384/17-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: