ANAMED 0,5 mg - súhrnné informácie

ANAMED 0,5 mg tvrdé kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 0,5 mg anagrelidu (vo forme anagrelídiumchlo­ridu).

Pomocné látka so známym účinkom:

Každá tvrdá kapsula obsahuje monohydrát laktózy (50,0 mg) a bezvodú laktózu (37,14 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Tvrdá kapsula bielej farby, veľkosť č.4, obsahujúca biely alebo takmer biely jemný prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

ANAMED je indikovaný na redukciu zvýšeného počtu krvných doštičiek u rizikových pacientov s esenciálnou trombocytémiou (essential thrombocythaemia – ET), ktorí netolerujú súčasnú liečbu, alebo u ktorých sa zvýšený počet krvných doštičiek nepodarilo znížiť bežnou liečbou na prijateľnú úroveň.

Rizikový pacient

Rizikový pacient s esenciálnou trombocytémiou je charakterizovaný jedným alebo viacerými z nasledovných znakov:

• – vek nad 60 rokov alebo

• – počet trombocytov väčší ako 1000 × 109/l alebo

• – výskyt trombo-hemoragických príhod v anamnéze.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu ANAMEDOM má začať lekár so skúsenosťami v liečbe esenciálnej trombocytémie.

Dávkovanie

Odporúčaná počiatočná dávka anagrelidu je 1 mg/deň, ktorá by sa mala podávať perorálne v dvoch rozdelených dávkach (0,5 mg/dávku).

Počiatočná dávka by sa mala udržať najmenej jeden týždeň. Po týždni sa môže dávka individuálne titrovať, aby sa dosiahla najnižšia účinná dávka potrebná na zníženie a/alebo udržanie počtu krvných doštičiek pod hladinou 600 × 109/l a v ideálnom prípade na úrovni medzi 150 až 400 × 109/l. Zvýšenie dávok nesmie v akomkoľvek týždni prekročiť hladinu 0,5 mg/deň a maximálna odporúčaná jednorazová dávka by nemala prekročiť 2,5 mg (pozri časť 4.9). Počas klinického vývoja boli použité dávky 10 mg/deň.

Účinky liečby anagrelidom je potrebné pravidelne monitorovať (pozri časť 4.4). Ak je počiatočná dávka vyššia ako 1 mg za deň, počet trombocytov by sa mal sledovať každé dva dni počas prvého týždňa liečby a potom minimálne raz do týždňa, až kým sa nedosiahne stabilná udržiavacia dávka. Charakteristické je zaznamenanie poklesu počtu krvných doštičiek do 14 až 21 dní od začatia liečby a u väčšiny pacientov sa pozoruje adekvátna odpoveď na liečbu, ktorá sa udržiava pri dávkach od 1 do 3 mg/deň (ďalšie informácie o klinických účinkoch nájdete v časti 5.1).

Osobitné populácie

Starší ľudia

Zistené farmakokinetické rozdiely medzi staršími a mladými pacientami s esenciálnou trombocytémiou (pozri časť 5.2) neoprávňujú použitie rozdielneho začiatočného režimu alebo rôzneho stupňa titrácie dávkovania na dosiahnutie individuálneho režimu liečby anagrelidom optimalizovaného pre každého pacienta.

Počas klinického vývoja bolo približne 50% pacientov liečených anagrelidom vo veku nad 60 rokov a nevyžadovali si žiadne zvláštne úpravy dávok. Ako sa však očakávalo, u pacientov z tejto vekovej kategórie sa vyskytli závažné nežiaduce účinky (najmä srdcové) v dvojnásobnej mi­ere.

Porucha funkcie obličiek

Pre túto skupinu pacientov sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje. Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

Pre túto skupinu pacientov sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje. Avšak metabolizmus v pečeni predstavuje hlavnú cestu vylučovania anagrelidu, preto sa dá predpokladať, že funkcia pečene ovplyvní tento proces. Preto sa neodporúča liečiť anagrelidom pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene. Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť anagrelidu u detí neboli doteraz stanovené. Skúsenosti s použitím u detí a dospievajúcich sú veľmi obmedzené, anagrelid sa má u tejto skupiny pacientov používať s opatrnosťou. Pri absencii osobitných pediatrických pokynov sa za relevantné pre pediatrickú populáciu považujú diagnostické kritéria WHO pre diagnózu ET u dospelých.

Je potrebné dôsledne dodržiavať diagnostické pokyny pre esenciálnu trombocytémiu a v prípade pochybností sa má diagnóza pravidelne prehodnocovať so snahou odlíšiť ju od hereditárnej alebo sekundárnej trombocytózy, čo môže vyžadovať genetickú analýzu a biopsiu kostnej drene.

Typicky cytoreduktívna terapia sa zvažuje u vysoko rizikových pediatrických pacientov.

Liečba anagrelidom sa má začať len pokiaľ pacient vykazuje prejavy progresie ochorenia alebo trpí trombózou. Ak sa liečba začne, prínosy a riziká liečby anagrelidom musia byť pravidelne sledované a potreba pokračovať v liečbe pravidelne vyhodnocovaná.

Cieľové hodnoty počtu doštičiek určí individuálne každému pacientovi ošetrujúci lekár.

Prerušenie liečby sa má zvážiť u pediatrických pacientov, ktorí nemajú uspokojivé odpovede na liečbu po približne 3 mesiacoch.

V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie. Kapsuly sa musia prehltnúť celé. Nedrvte, ani ich obsah nerozpúšťajte v kvapaline.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na anagrelid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa majú pred začatím liečby najskôr vyhodnotiť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom. Neodporúča sa u pacientov so zvýšenou hladinou transamináz (viac ako 5-násobné množstvo hornej hranice normálnych hodnôt) (pozri časti 4.2 a 4.3).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa majú pred začatím liečby najskôr vyhodnotiť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom (pozri časti 4.2 a 4.3).

Sledovanie

Liečba vyžaduje starostlivé klinické sledovanie pacienta, ktoré zahŕňa úplné vyšetrenie krvného obrazu (hemoglobín a počet leukocytov a krvných doštičiek), zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie pečene (ALT a AST), funkcie obličiek (sérový kreatinín a močovina) a elektrolytov (draslík, horčík a vápnik).

Krvné doštičky

Počet krvných doštičiek sa do 4 dní po zastavení liečby anagrelidom zvýši a do 10 až 14 dní sa vráti na úroveň spred začatia liečby, pričom je možné, že dôjde k zvýšeniu nad úroveň východiskových hodnôt. Preto sa má počet krvných doštičiek často monitorovať.

Kardiovaskulárne

Zaznamenali sa závažné kardiovaskulárne nežiaduce vrátane prípadov torsade de pointes, ventrikulárnej tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegálie a kongestívneho zlyhania srdca (pozri časť 4.8).

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi rizikovými faktormi, ktoré môžu predlžovať QT interval, ako napríklad kongenitálny syndróm dlhého intervalu QT, pozitívna anamnéza získaného dlhého QTc intervalu, lieky, ktoré môžu predĺžiť QTc interval a hypokaliémia.

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou aj u pacientov, ktorí môžu mať vyššiu maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) anagrelidu alebo jeho aktívneho metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, napr. pri poruche funkcie pečene alebo pri použití s CYP1A2 inhibítormi (pozri časť 4.5).

Je vhodné dôkladné monitorovanie efektu na QTc interval.

Pred začiatkom liečby anagrelidom sa u všetkých pacientov odporúča vykonať predliečebné kardiovaskulárne vyšetrenie vrátane základného EKG a echokardiografie. Všetci pacienti sa majú počas liečby pravidelne monitorovať (napr. EKG alebo echokardiografia) kvôli možným účinkom na kardiovaskulárny systém, ktoré môžu vyžadovať ďalšie kardiovaskulárne vyšetrenie. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa musia pred podaním anagrelidu korigovať a v priebehu terapie pravidelne monitorovať.

Anagrelid je inhibítorom cyklickej AMP-fosfodiesterázy III a pre jeho pozitívne inotropné a chronotropné účinky sa má anagrelid používať opatrne u pacientov s diagnostikovaným ochorením srdca alebo s podozrením na toto ochorenie v akomkoľvek veku. Navyše sa vyskytli závažné kardiovaskulárne nežiaduce účinky aj u pacientov bez podozrenia na ochorenie srdca a s normálnymi výsledkami kardiovaskulárneho vyšetrenia pred liečbou.

Anagrelid sa má používať len ak potenciálne prínosy liečby prevýšia potenciálne riziká.

Pulmonálna hypertenzia

U pacientov liečených anagrelidom boli hlásené prípady pulmonálnej hypertenzie. Pred začatím liečby a počas liečby anagrelidom majú byť pacienti sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov základného kardiopulmonálneho ochorenia.

Pediatrická populácia

Dostupné sú len veľmi limitované údaje o používaní anagrelidu v pediatrickej populácii a anagrelid by sa mal v tejto skupine pacientov používať s opatrnosťou (pozri časti 4.2, 4.8., 5.1 a 5.2).

Rovnako ako v dospelej populácii má byť pred liečbou a pravidelne počas liečby vykonané úplné vyšetrenie krvného obrazu a zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie srdca, pečene a obličiek. Ochorenie môže progredovať do myelofibrózy alebo AML. Hoci miera takejto progresie nie je známa, u detí je priebeh ochorenia dlhší, a preto je u nich zvýšené riziko malígnej transformácie v porovnaní s dospelými. Deti majú byť pravidelne monitorované kvôli progresii ochorenia v súlade so štandardnými klinickými postupmi, ako sú fyzikálne vyšetrenie, zhodnotenie relevantných markerov ochorenia a biopsia kostnej drene.

Akékoľvek abnormality majú byť okamžite vyhodnotené a je potrebné urobiť vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať zníženie dávky, prerušenie alebo ukončenie liečby.

Klinicky relevantné interakcie

Anagrelid je inhibítor cyklickej AMP-fosfodiesterázy III (PDE III). Súčasné používanie anagrelidu s inými inhibítormi PDE III, ako sú napríklad milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol, sa neodporúča.

Súčasné používanie anagrelidu a kyseliny acetylsalicylovej je spojené so závažnými hemoragickými príhodami (pozri časť 4.5).

Pomocné látky

ANAMED obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Uskutočnili sa limitované farmakokinetické a/alebo farmakodynamické štúdie, skúmajúce možné interakcie medzi anagrelidom a inými liekmi.

Účinky iných liečiv na anagrelid

Inhibítory CYP1A2

• – Anagrelid je primárne metabolizovaný CYP1A2. Je známe, že CYP1A2 je inhibovaný niekoľkými liekmi, vrátane fluvoxamínu a enoxacínu, a tieto lieky by teoreticky mohli nepriaznivo ovplyvniť klírens anagrelidu.

Induktory CYP1A2

• – Induktory CYP1A2 (ako napr. omeprazol) môžu znížiť expozíciu anagrelidu zvýšením hladiny jeho hlavného aktívneho metabolitu. Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebol stanovený. Z tohto dôvodu sa pacientom užívajúcim súbežne induktory CYP1A2 odporúča klinické a biologické sledovanie. Pokiaľ je to potrebné, môže sa upraviť dávka anagrelidu.

Účinky anagrelidu na iné liečivá

• – Anagrelid preukazuje limitovanú inhibičnú aktivitu voči CYP1A2, čo môže predstavovať teoretickú možnosť interakcie s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré zdieľajú rovnaký mechanizmus klírensu, napríklad teofylín.

• – Anagrelid je inhibítor PDE III. Účinky liekov s podobnými vlastnosťami, ako sú inotropné látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, môže anagrelid zhoršovať.

• – Štúdie interakcie in vivo u ľudí preukázali, že anagrelid neovplyvňuje farmakokinetické vlastnosti digoxínu alebo warfarínu.

• – Pri odporúčanom dávkovaní pri liečbe primárnej trombocytémie môže anagrelid zosilovať účinky iných liekov, ktoré spomaľujú alebo modifikujú funkciu krvných doštičiek, napr. kyselina acetylsalicylová.

• – V klinickej interakčnej štúdii so zdravými jedincami sa preukázalo, že súbežné podávanie opakovanej dávky anagrelidu 1 mg jedenkrát denne a kyseliny acetylsalicylovej 75 mg jedenkrát denne malo väčšie antiagregačné účinky každého liečiva na krvné doštičky ako podávanie samotnej kyseliny acetylsalicylovej. U niektorých pacientov s ET súbežne liečených kyselinou acetylsalicylovou a anagrelidom sa vyskytli závažné hemorágie. Preto sa majú predovšetkým u pacientov s vysokým rizikovým profilom pre krvácanie pred začatím liečby vyhodnotiť potenciálne riziká súbežného používania anagrelidu s kyselinou acetylsalicylovou.

• – Anagrelid môže u niektorých pacientov spôsobovať črevné poruchy a zhoršiť vstrebávanie hormonálnej perorálnej antikoncepcie.

Interakcie s jedlom

• – Jedlo spomaľuje vstrebávanie anagrelidu, ale významne nemení systémovú expozíciu.

• – Účinky jedla na biologickú dostupnosť sa nepovažujú za klinicky relevantné pre užívanie anagrelidu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby anagrelidom používať primeranú metódu antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú dostupné žiadne adekvátne údaje o používaní anagrelidu u gravidných žien. Štúdie

na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí, preto sa užívanie ANAMEDU počas gravidity neodporúča.

Ak sa anagrelid užíva počas gravidity, alebo pacientka počas užívania lieku otehotnie, má byť upozornená na potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa anagrelid/meta­bolity vylučujú do materského mlieka u ľudí. Dostupné údaje u zvierat preukázali vylučovanie anagrelidu/me­tabolitov do mlieka. Riziko u novorodencov/doj­čiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby anagrelidom prerušené.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve anagrelidu na fertilitu u ľudí. U samcov potkanov nebol pozorovaný vplyv anagrelidu na fertilitu alebo reprodukčné schopnosti. U samíc potkanov pri použití dávok prevyšujúcich terapeutické rozmedzie narušil anagrelid implantáciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas klinického vývoja boli bežne hlásené závraty. Ak majú pacienti počas užívania anagrelidu závraty, neodporúča sa viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť anagrelidu sa sledovala v 4 otvorených klinických štúdiách. V troch z týchto štúdií bola u 942 pacientov, ktorí dostávali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň, vyhodnocovaná bezpečnosť. V týchto štúdiách užívalo 22 pacientov anagrelid až po dobu 4 rokov.

V neskoršej štúdii sa hodnotila bezpečnosť u 3660 pacientov, ktorí užívali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň. V tejto štúdii dostávalo 34 pacientov anagrelid až po dobu 5 rokov.

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s anagrelidom boli bolesti hlavy, ktoré sa objavili u približne 14%, búšenie srdca u približne 9%, retencia tekutín a nevoľnosť u približne 6% a hnačky objavujúce sa u 5% pacientov. Tieto nežiaduce účinky lieku sa predpokladajú na základe farmakológie anagrelidu (inhibícia PDE III). Pozvoľná titrácia dávkovania môže pomôcť zredukovať tieto účinky (pozri časť 4.2).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky, ktoré sa objavili v klinických štúdiách, postregistračných bezpečnostných štúdiách, a ktoré sú dostupné zo spontánnych hlásení, sú uvedené v tabuľke nižšie. V rámci tried orgánových systémov sú uvedené pod nasledovnými názvami: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Pediatrická populácia

48 pacientov vo veku 6–17 rokov (19 detí a 29 dospievajúcich) dostávalo anagrelid po dobu až 6,5 roka, ato v rámci klinických štúdií alebo ako súčasť registra ochorenia (pozri časť 5.1). Väčšina pozorovaných nežiaducich účinkov je medzi tými, ktoré sú uvedené v SPC, avšak údaje o bezpečnosti sú obmedzené a neumožňujú vykonať zmysluplné porovnanie medzi dospelými a pediatrickými pacientmi (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené postmarketingové kazuistiky prípadov úmyselného predávkovania anagrelidom. Zaznamenané príznaky zahŕňali sínusovú tachykardiu a zvracanie. Príznaky boli zvládnuté konvenčnými postupmi.

Ukázalo sa, že anagrelid pri vyšších ako odporúčaných dávkach spôsobuje zníženie krvného tlaku s príležitostnými prípadmi hypotenzie. Jediná 5 mg dávka anagrelidu môže viesť k poklesu krvného tlaku, ktorý vo väčšine prípadov sprevádzajú závraty.

Špecifická protilátka pre anagrelid nebola určená. V prípade predávkovania je potrebný prísny lekársky dohľad, ktorý zahŕňa monitorovanie počtu krvných doštičiek pre možnú trombocytopéniu. Dávkovanie by sa malo znížiť, alebo ak je potrebné aj prerušiť, až kým sa počet trombocytov nevráti do normálnych hodnôt.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX35.

Mechanizmus účinku

Špecifický mechanizmus účinku, ktorým anagrelid znižuje počet krvných doštičiek, ešte nie je zatiaľ úplne známy. V štúdiách s bunkovými kultúrami anagrelid tlmil expresiu transkripčných faktorov, vrátane GATA-1 a FOG-1 potrebných pre megakaryocytopoézu, čo nakoniec viedlo k zníženiu produkcie krvných doštičiek.

Štúdie ľudskej megakaryocytopoézy in vitro potvrdili, že inhibičné pôsobenie anagrelidu na tvorbu krvných doštičiek u človeka je sprostredkované brzdením dozrievania megakaryocytov

a zmenšovaním ich veľkosti a počtu chromozómov. Dôkaz podobného pôsobenia in vivo sa pozoroval v bioptických vzorkách kostnej drene od liečených pacientov.

Anagrelid je inhibítor cyklickej AMP-fosfodiesterá­zy III.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť anagrelidu ako látky znižujúcej krvné doštičky sa hodnotili v štyroch otvorených, neriadených klinických štúdiách (čísla štúdií: 700–012, 700–014, 700–999 a 13970–301) a zahŕňali viac ako 4000 pacientov s myeloprolife­ratívnymi neoplazmami (MPN – myeloproliferative neoplasms). U pacientov s esenciálna trombocytémiou bola úplná odpoveď definovaná ako zníženie počtu krvných doštičiek na hladinu pod 600 × 109/l alebo viac ako 50%-né zníženie počiatočného stavu a udržanie tohto zníženia po dobu najmenej 4 týždňov. V štúdiách 700–012, 700–014, 700–999 a 13970–301 sa doba úplnej odpovede pohybovala od 4 do 12 týždňov. Klinický prospech z hľadiska trombo-hemoragických príhod nebol presvedčivo dokázaný.

Efekt na srdcovú frekvenciu a QTc interval

Efekt dvoch dávok anagrelidu (0,5 mg a 2,5 mg jednorázová dávka) na srdcovú frekvenciu a QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a účinnou látkou kontrolovanej, skríženej štúdií u zdravých dospelých mužov a žien.

K vzostupu srdcovej frekvencie v závislosti na dávke došlo v priebehu prvých 12 hodín, pričom maximálny vzostup sa objavil v čase maximálnej koncentrácie. Maximálna zmena priemernej tepovej frekvencie nastala za 2 hodiny po podaní lieku a bola +7,8 tepov za minútu pre dávku 0,5 mg a +29,1 tepov za minútu pre dávku 2,5 mg.

Prechodné predĺženie priemerného QTc bolo pozorované pri obidvoch dávkach v čase zrýchlenia tepovej frekvencie a maximálne zmeny priemerného QTcF (Fridericia correction) boli +5,0 ms po 2 hodinách pre dávku 0,5 mg a +10,0 ms po 1 hodine pre dávku 2,5 mg.

Pediatrická populácia

V otvorenej klinickej štúdii u 8 detí a 10 dospievajúcich (vrátane pacientov, ktorí nemali skúsenosti s liečbou anagrelidom alebo boli predtým liečení anagrelidom po dobu až 5 rokov) sa medián počtu krvných doštičiek znížil na kontrolované hladiny po 12 týždňoch liečby. Priemerná denná dávka mala tendenciu byť vyššia u dospievajúcich.

V štúdii pediatrického registra bol medián počtu krvných doštičiek od diagnózy znížený a bol udržiavaný až do 18 mesiacov u 14 pediatrických pacientov s ET liečených anagrelidom (4 deti, 10 dospievajúcich). V skorších otvorených štúdiách bolo pozorované zníženie mediánu počtu krvných doštičiek u 7 detí a 9 dospievajúcich liečených od 3 mesiacov do 6,5 roka.

Priemerná celková denná dávka anagrelidu zo všetkých štúdií u pediatrických pacientov s ET bola značne variabilná, ale celkovo údaje naznačujú, že dospievajúci by mohli sledovať podobné úvodné a udržiavacie dávky ako dospelí a nižšie úvodné dávky 0,5 mg/deň by boli vhodnejšie pre deti vo veku

viac ako 6 rokov (pozri časti 4.2., 4.4., 4.8 a 5.2). U všetkých pediatrických pacientov je potrebná opatrná titrácia dennej špecifickej dávky pacienta.

Referenčný liek s obsahom anagrelidu, bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovaný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní anagrelidu u človeka sa minimálne 70 % vstrebáva z gastrointes­tinálneho traktu. U jedincov nalačno sa vrcholové hladiny v plazme dosiahnu o 1 hodinu po podaní.

Farmakokinetické údaje zdravých jedincov ukazujú, že jedlo znižuje Cmax anagrelidu o 14 %, ale zvyšuje hodnoty AUC o 20 %. Jedlo tiež znížilo Cmax aktívneho metabolitu 3-hydroxyanagrelidu o 29 %, hoci nemalo žiadny účinok na hodnoty AUC.

Biotransformácia

Anagrelid je primárne metabolizovaný CYP1A2 na 3-hydroxyanagrelid, ktorý je ďalej metabolizovaný CYP1A2 na neaktívny metabolit 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolín.

Eliminácia

Plazmatický polčas anagrelidu je krátky, približne 1,3 hodiny, a ako sa dá predpokladať z jeho polčasu, neboli zaznamenané žiadne príznaky akumulácie anagrelidu v plazme. Menej ako 1 % sa potvrdilo v moči vo forme anagrelidu. V priemere sa v moči nachádza približne 18–35 % 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolínu z podanej dávky.

Navyše tieto výsledky nevykazujú známky samoindukcie klírensu anagrelidu.

Linearita

Proporcionalita dávky bola zistená v rozmedzí dávok 0,5 mg až 2 mg.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich exponovaných nalačno (vekový rozsah 7 – 16 rokov) s esenciálnou trombocytémiou ukazujú, že normalizovaná expozícia vzhľadom k dávke, Cmax a AUC anagrelidu, mala tendenciu byť vyššia u detí/dospie­vajúcich v porovnaní s dospelými. Taktiež tu bola tendencia k zvýšenej expozícii normalizovanej dávky aktívnym metabolitom.

Starší ľudia

Farmakokinetické údaje u starších pacientov nalačno s ET (vekový rozsah 65 – 75 rokov) v porovnaní s dospelými pacientami nalačno (vekový rozsah 22 – 50 rokov) ukazujú, že Cmax a AUC anagrelidu boli o 36% a 61% vyššie u starších pacientov v uvedenom poradí, ale Cmax a AUC aktívneho metabolitu 3-hydoxyanagrelidu boli o 42% a 37% nižšie u starších pacientov v uvedenom poradí. Tieto rozdiely pravdepodobne spôsobil nižší presystémový metabolizmus anagrelidu na 3-hydroxyanagrelid u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podaní

Po opakovanom perorálnom podaní anagrelidu psom sa pri dávke 1 mg/kg/deň alebo vyššej pozorovali subendokardiálne krvácanie a fokálna nekróza myokardu u samcov a samíc, pričom samce boli senzitívnejšie. Dávka nevyvolávajúca žiadny efekt (NOEL – no observed effect level) u samcov psov (0,3 mg/kg/deň) zodpovedá 0,1-, 0,1– a 1,6-násobku AUC u ľudí pre dávku anagrelidu 2 mg/deň a metabolity BCH24426 a RL603, v uvedenom poradí.

Reprodukčná toxikológia

Fertilita

U samcov potkanov bolo zistené, že anagrelid pri perorálnych dávkach až do 240 mg/kg/deň (>1000 násobok dávky 2 mg/deň, na základe plochy povrchu tela), nemá žiadny vplyv na fertilitu a reprodukčné schopnosti. U samíc potkanov bolo pri dávke 30 mg/kg/deň pozorované zvýšenie pred a poimplantačných strát a pokles priemerného počtu živých embryí. NOEL (10 mg/kg/deň) pre tento účinok bola 143-, 12– a 11-násobne vyššia ako AUC u ľudí pre dávku anagrelidu 2 mg/deň a metabolity BCH24426 a RL603, v uvedenom poradí.

Štúdie embryofetálneho vývoja

Materské toxické dávky anagrelidu u potkanov a králikov boli spojené so zvýšenou resorpciou embrya a úmrtnosťou plodu.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u samíc potkanov vyvolával anagrelid pri perorálnych dávkach >10 mg/kg nie nežiaduci nárast trvania gravidity. Pri dávke NOEL (3 mg/kg/deň) bola AUC pre anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 14-, 2– a 2-násobne vyššia ako AUC u ľudí pre podávanú perorálnu dávku anagrelidu 2 mg/deň.

Anagrelid pri dávke > 60 mg/kg zvýšil dobu trvania pôrodov u chovných samíc a mortalitu plodov. Pri dávke NOEL (30 mg/kg/deň) bola AUC pre anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 425-, 31-a 13-násobne vyššia ako AUC u ľudí pre podávanú perorálnu dávku anagrelidu 2 mg/deň, v uvedenom poradí.

Mutagénny a karcinogénny potenciál

Štúdie genotoxického potenciálu anagrelidu nezistili žiadne mutagénne alebo klastogénne účinky.

Počas dvojročnej štúdie karcinogenity na potkanoch boli pozorované neneoplastické a neoplastické výsledky skúmania, ktoré súviseli alebo sa pripisovali prehnanému zvýšenému farmakologickému účinku. V rámci nich sa výskyt adrenálneho (nadobličkového) feochromocytómu zvýšil podľa regulácie u samcov pri všetkých úrovniach dávok (> 3 mg/kg/deň) a u samíc pri dávke 10 mg/kg/deň a vyššej. Najnižšia dávka u samcov (3 mg/kg/deň) zodpovedá 37-násobku účinku AUC u človeka pri 1 mg dávke užitej dvakrát denne. Adenokarcinómy maternice epigenetického pôvodu mohli súvisieť s enzýmovou indukciou rodiny enzýmov CYP1. Boli pozorované u samíc prijímajúcich 30 mg/kg/deň, čo zodpovedá 572-násobku účinku AUC u človeka pri 1 mg dávke užitej dvakrát denne.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

Laktóza, monohydrát

Mikrokryštalická celulóza (E-460)

Povidón K-30 (E-1201)

Krospovidón, Typ A (E-1202)

Bezvodá laktóza

Stearan horečnatý

Obal kapsuly

Želatína (E-441)

Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Po prvom otvorení použite v priebehu 100 dní, fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú a uchovávajte na suchom mieste.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným polypropylénovým (PP) uzáverom obsahujúca 0,5 g silikagélu (vysúšadlo). Balenie obsahujúce 100 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CANDE s.r.o.

E. Belluša 6752/4

921 01 Piešťany

Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0072/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: