Apaurin - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

APAURIN

5 mg/ml injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá ampulka (2 ml roztoku) obsahuje 10 mg diazepamu.

Pomocné látky so známym účinkom: etanol, benzylalkohol, kyselina benzoová.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.

Číry slabožltý alebo zelenkavožltý injekčný roztok.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

APAURIN je indikovaný na:

Akútna anxieta a agitovanosť, syndrómy akútneho vynechania alkoholu (delírium tremens), epilepsia, tetanus, akútny centrálny a periférny svalový spazmus.

Anestézia: premedikácia, indukcia anestézy, kardioverzia, malé operačné zákroky, endoskopia. Pôrodníctvo: zmiernenie pôrodných bolestí, pri placenta previa, eklampsia a preeklamsia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka sa musí prispôsobiť individuálne. Pri akútnych stavov sa môže dávka opakovať po 1 hodine, ale zvyčajný interval medzi dávkami je 4 hodiny. U starších a oslabených pacientov sa odporúča nižšia dávka (2 mg až 5 mg), ktorá sa môže pomaly zvyšovať pri súbežnom podávaní iných sedatív.

Akútna anxieta alebo agitovanosť

Dávka 10 – 20 mg diazepamu sa podáva intramuskulárne, v závažných prípadoch veľmi pomaly intravenózne. V niektorých prípadoch, na základe závažnosti príznakov, sa môže intramuskulárna alebo intravenózna dávka zvýšiť až na 30 mg. V liečbe možno pokračovať s 10 mg dávkou podávanou 3–4 krát denne.

Delírium tremens

Podáva sa intramuskulárne 10 mg 3 – 4 krát denne. V prípade potreby možno dávku aplikovať veľmi pomaly intravenózne.

Epilepsia

Počiatočná dávka u dospelých je 10 – 30 mg a u detí 2 – 10 mg, ktorá sa podáva pomaly intravenózne. Ak je to potrebné, dávka sa opakuje po 30 až 60 minútach a potom po 4 hodinách. Maximálna denná dávka by nemala prekročiť 80 – 100 mg. Ak kŕče prestanú alebo sú slabšie, injekcie sa môžu podávať intramuskulárne v 4 – 6 hodinových intervaloch počas niekoľkých dní. Po skončení ataku sa môže intramuskulárne dospelým podať 10 mg a deťom 5 mg diazepamu, aby sa zabránilo ďalším záchvatom.

Akútny svalový spazmus, tetanus

Podáva sa 10 mg intramuskulárne alebo na úvod intravenózne 3 – 4krát denne. Liečba tetanu môže, v závislosti na závažnosti, vyžadovať vyššie dávky.

Pôrodníctvo

Preeklampsia:

Na začiatku sa podáva 10 až 20 mg pomaly intravenózne, následne 5 mg až 10 mg perorálne 3 krát denne.

Eklampsia:

Na začiatku sa podáva 10 mg pomaly intravenózne, následne infúziou až do 100 mg počas 24 hodín.

Placenta previa:

Podáva sa 10 až 20 mg pomaly intrmuskulárne alebo intravenózne. V prípade potreby sa dávka môže opakovať.

Pôrodné bolesti:

Podáva sa 10 až 20 mg intravenózne alebo intramuskulárne, ak je cervix dilatovaný na dva alebo tri prsty.

Anestézia, diagnostika, premedikácia

Podáva sa 10 až 20 mg intramuskulárne (deti 2 – 10 mg) hodinu pred plánovaným výkonom.

Indukcia anestézy

Podáva sa pomaly intravenózne 0,2 mg až 0,5 mg/kg telesnej váhy.

Kardioverzia, endoskopia, radiologické vyšetrenie a malé chirurgické výkony

Podáva sa 10 až 30 mg pomaly intravenózne (deti 0,1 mg až 0,2 mg/kg telesnej váhy).

Pediatrická populácia:

Pri všetkých indikáciách u detí sa dávky musia stanoviť, pričom treba vziať do úvahy telesnú hmotnosť, vek, celkový stav a individuálnu odpoveď.

Deti od 6 do 12 mesiacov: 1,5 – 2,5 mg (0,3 –0,5 ml)

Deti od 1 do 6 rokov: 2,5 – 5 mg (0,5 – 1 ml)

Deti od 7 do 13 rokov: 5 – 10 mg (1 – 2ml)

Spôsob podávania

Intramuskulárne podávanie: Injekcia lieku sa podá hlboko do svalu.

Intravenózne podávanie: Liek sa podáva prísne intravenózne, veľmi pomaly, do veľkých žíl, maximálne 5 mg (1ml) za 1 minútu.

Infúzia: Roztok pre infúziu (5 až 10% roztok glukózy alebo 0,9% roztok NaCl) pripravte bezprostredne pred podaním. Pridajte obsah ampúl (nie viac ako 2 ampuly naraz) do infúzneho roztoku (nie menej ako 250 ml), dôkladne premiešajte a bezprostredne podajte.

APAURIN injekcie sa nesmú riediť alebo miešať s inými roztokmi liekov v rovnakej striekačke alebo infúznej fľaši.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na iné benzodiazepíny, akútny glaukóm s ostrým uhlom, akútna respiračná nedostatočnosť, myastenia gravis, akútna intoxikácia alkoholom, hypnotikami, analgetikami a inými psychotropnými látkami, kóma, prvý trimester gravidity a laktácia.

Relatívne kontraindikácie:

So zvýšenou opatrnosťou podávajte v prípade spánkom indukovaného apnoe, kardiorespiračnej insuficiencie.

Prvý a druhý trimester gravidity.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba APAURINOM sa má začať opatrne a postupne u starších pacientov, detí a pacientov s organickými zmenami centrálneho nervového systému, nakoľko existujú veľké rozdiely v individuálnej tolerancii.

Pri chronických pľúcnych ochoreniach je potrebná opatrnosť, pretože tieto ochorenia môžu exacerbovať.

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a pečene, s ťažkým srdcovým zlyhaním, psychózami, u pacientov závislých na alkohole, psychotropných látkach alebo na nelegálnych psychoaktívnych látkach sa odporúča prísne sledovanie.

Deťom do 6 mesiacov sa môže podávať tento liek iba v urgentných prípadoch.

Intramuskulárne podávanie diazepamu (ale nie perorálne alebo intravenózne) môže, tak, ako intramuskulárne podávanie množstva iných liekov, vyvolať vzostup sérovej kreatinínfosfo­kinázy, s maximom medzi 12 a 24 hodín po podaní. Toto je potrebné mať na mysli pri diferenciálnej diagnostike infarktu myokardu.

Intraarteriálnemu podávaniu je potrebné sa vyhnúť pre nebezpečenstvo nekrózy.

Po intravenóznom podaní sa môže vyskytnúť predĺžená sedácia a anterográdna amnézia. Preto ambulantní pacienti, ktorí dostali APAURIN parenterálne (predovšetkým intravenózne) by mali zostať pod dohľadom najmenej do hodiny a ambulanciu by mali opustiť v doprovode zodpovednej osoby.

V priebehu liečby benzodiazepínmi sa môže vyvinúť závislosť. Riziko je väčšie u pacientov liečených dlhodobo a/alebo vysokými dávkami a najmä u predisponovaných pacientov s alkoholovou a drogovou závislosťou v anamnéze. Ak sa vyvinie fyzická závislosť na benzodiazepínoch, ukončenie liečby bude spojené s abstinenčnými príznakmi. Tieto môžu byť bolesť hlavy, bolesť svalov, extrémna úzkosť, napätie, nepokoj, zmätenosť a podráždenosť. Pri ťažkých stavoch sa môže objaviť nasledovné príznaky: derealizácia, depersonalizácia, hyperakúzia, znecitlivenie a tŕpnutie končatín, precitlivenosť na svetlo, zvuky a fyzický kontakt, halucinácie alebo epileptické záchvaty. Po dlhšom užívaní môže byť náhle prerušenie liečby spojené s abstinenčnými príznakmi a preto sa odporúča postupné znižovanie dávky.

Tento liek obsahuje 10,6 % etanolu (alkohol), to znamená, že každá ampulka obsahuje 170,75 mg alkoholu a preto môže poškodiť pacientov, ktorí trpia alkoholizmom. Toto treba tiež brať do úvahy u gravidných a dojčiacich žien, detí a vysokorizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

Každá ampulka (2 ml) obsahuje 31,40 mg benzylalkoholu a preto sa liek nemá podávať predčasne narodeným deťom a novorodencom. Taktiež môže vyvolať toxickú a alergickú reakciu u dojčiat a detí do 3 rokov.

Kyselina benzoová môže zvýšiť riziko výskytu žltačky u novorodencov.

4.5 Liekové a iné interakcie

V priebehu liečby diazepamom pacienti nesmú piť alkoholické nápoje, pretože sa vzájomne zosilňuje ich účinok.

Keď sa Apaurin podáva súbežne so sedatívami, antidepresívami, antipsychotikami, barbiturátmi, opioidmi, anestetikami, MAO inhibítormi, antiepleptikami a antihistaminikami, jeho inhibičný účinok na centrálnu nervovú sústavu je väčší.

Taktiež je účinok diazepamu zosilnený pri súbežnom podávaní erytromycínu alebo rifampicínu. Diazepam znižuje účinok levodopy.

Cimetidín znižuje klírens diazepamu a tým sa zvyšuje jeho účinok.

Omeprazol spomaľuje metabolizmus diazepamu a predlžuje jeho účinok a vylučovanie.

Súbežné užívanie antimykotík (itrakonazol, flukonazol a ketokonazol) môže zvýšiť koncentrácie diazepamu v krvi a zapríčiniť výskyt nežiaducich účinkov.

Perorálna antikoncepcia môže spomaliť metabolizmus diazepamu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Diazepam sa neodporúča užívať gravidným ženám. Je indikovaný iba v naliehavých prípadoch, keď očakávaný úžitok liečby prevýši riziko.

Dojčenie

Diazepam sa vylučuje do materského mlieka, preto sa nesmie podávať dojčiacim matkám, pokiaľ to nie je jednoznačne potrebné. Dojčenie sa musí počas liečby prerušiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

APAURIN má výrazný účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je zakázané viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje počas liečby.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť v priebehu liečby diazepamom sú klasifikované podľa frekvencie výskytu do nasledovných skupín:

• – veľmi časté (>1/10);

• – časté (>1/100, <1/10);

• – menej časté (>1/1 000, <1/100);

• – zriedkavé (>1/10 000, <1/1 000);

• – veľmi zriedkavé (<1/10 000);

• – Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

• – veľmi zriedkavé: neutropénia (pri dlhodobej liečbe sa odporúča pravidelná kontrola krvného obrazu).

• – menej časté: zmätenosť, depresia, dysartria, zlá artikulácia, hypoaktivita, znížené libido.

• – veľmi časté: ospanlivosť;

• – časté: ataxia;

• – menej časté: bolesť hlavy, závrat, triaška, poruchy pamäti;

• – zriedkavé: vertigo.

• – menej časté: bradykardia.

• – menej časté: mdloby, kardiovaskulárny kolaps, hypotenzia.

• – menej časté: rozmazané videnie, dvojité videnie, nystagmus.

• – menej časté: zápcha, nevoľnosť, poruchy slinenia.

• – veľmi zriedkavé: žltačka (pri dlhodobej liečbe sa odporúča pravidelná kontrola pečeňových funkcií).

• – zriedkavé: žihľavka a vyrážka.

• – menej časté: svalová slabosť.

• – menej časté: inkontinencia, zadržiavanie moču.

• – veľmi časté: únava.

• – menej časté: poruchy menštruačného cyklu.

Pri intravenóznom podaní

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

• – veľmi zriedkavé: poruchy vedenia srdcového vzruchu.

• – zriedkavé: čkanie;

• – veľmi zriedkavé: apnoe.

• – veľmi zriedkavé: tromboflebitída v mieste podania injekcie a alergická reakcia.

Pri intramuskulárnom podaní

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

• – menej časté: bolesť v mieste podania injekcie;

• – zriedkavé: erytém, bolesť pri potlačení.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Pri predávkovaní sa vyskytuje somnolencia, závrat, únava, dysartria a respiračná nedostatočnosť. Výnimočne sa môže vyskytnúť kóma, hyporeflexia alebo areflexia, alebo dokonca utlmenie dýchania, najmä pri súbežnom užití alkoholu alebo iných depresantov CNS.

Liečba

Špecifickým antidotom v prípade ohrozenia je intravenózny flumazenyl. Nakoľko je účinnosť flumazenylu výrazne kratšia ako účinnosť diazepamu, pacient má byť niekoľko hodín po prebudení sledovaný a v prípade potreby symptomaticky liečený.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anxiolytikum, deriváty bendodiazepínu, ATC kód: N05BA01.

Mechanizmus účinku

Diazepam je benzodiazepín so širokou škálou účinku. Vykazuje anxiolytický, hypnosedatívny, svalovo-relaxačný a antikonvulzívny účinok cez špecifické benzodiazepínové receptory, ktoré sa nachádzajú najmä v limbickom systéme, hypotalame, mozočku a corpus striatum. Tieto receptory a GABA receptory tvoria anatomickú a funkčnú jednotku. Po naviazaní diazepamu na receptor sa zvýši GABA-ergický prenos a inhibícia centrálneho nervového systému. To má za následok antikonvulzívny a svalovo-relaxačný účinok. Zvýšením GABA účinku sa zníži účinok excitačných neurotransmiterov sérotonínu, noradrenalínu a acetylchlolínu, čím sa zvýši anxiolytický a hypnosedatívny účinok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia diazepamu z gastrointes­tinálneho traktu je rýchla a úplná. Priemerný biologický polčas je od 15 do 90 minút u dospelých a 15 až 30 minút u detí, čo sa zhoduje s nástupom účinku.

Po intramuskulárnej aplikácii je absorpcia u niektorých pacientov slabšia a účinok sa prejaví neskôr ako po perorálnej aplikácii.

Distribúcia

Diazepam je vysoko lipofilná látka a rýchlo sa distribuuje v organizme. Zdanlivý distribučný objem je asi 1,1 l/kg, ktorý vykazuje výraznú väzbu na proteíny. Na plazmatické bielkoviny sa viaže v 98 % až 99 %.

Biotransformácia

Diazepam sa metabolizuje v pečeni. Vznikajú tri metabolity. Hlavný metabolit je N-desmetyldiazepam, ktorý je biologicky aktívny a má dlhší biologický polčas ako diazepam. Ostatné dva metabolity sú oxazepam a temazepam. Obidva sú biologicky aktívne ale neprispievajú väčšou mierou k farmakodynamickým účinkom diazepamu, pretože majú kratší biologický polčas ako materská látka.

Eleminácia

Koncentrácia diazepamu v plazme sa znižuje v dvoch fázach, s polčasom 30 minút (distribučná fáza) a 30 hodín (vylučovacia fáza).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ťažkou cirhózou pečene, akútnou vírusovou hepatitídou alebo aktívnou chronickou hepatitídou je biologický polčas dvojnásobný. Pomalšia biotransformácia v pečeni nepredstavuje vážny problém, pretože diazepam má vysoký terapeutický index a N-desmetyldiazepam, jeden z aktívnych metabolitov má výrazne dlhší polčas eliminácie ako samotný diazepam.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity u laboratórnych zvierat ukázali široký rozsah hladín LD50 v závislosti od vehikula/rozpúš­ťadla, ktoré sa použilo na prípravu individuálnej farmaceutickej formy diazepamu. Hladiny LD50 u myší boli 48–720 mg/kg po perorálnej, a 37–220 mg/kg po intraperitoneálnej, 300800 mg/kg a viac po subkutánnej a 25–257 mg/kg po intravenóznej aplikácii diazepamu. U potkanov boli hladiny LD50 352–1180 po perorálnej, 46,5 po peritoneálnej, 6,35 mg/kg po subkutánnej a 32 mg/kg po intravenóznom podaní diazepamu.

6 -týždňov trvajúce štúdie chronickej toxicity ukázali, že po perorálnej aplikácii diazepamu sa u potkanov znížila konzumácia potravy a pomalšie rástli. Iné zmeny neboli pozorované. Na druhej strane, u potkanov, ktorým sa podával diazepam intravenózne vzrástla konzumácia potravy a tým sa aj zvýšila ich váha. Tolerancia sa nevyvinula. U potkanov, psov a opíc sa nepozorovali žiadne zmeny v súvislosti s podávaním diazepamu perorálne po dobu 1 – 6 mesiacov. U králikov, ktorým bol 1 mesiac intravenózne podávaný diazepam, sa prejavilo poškodenie pečene.

Po intravenóznej aplikácii emulzie diazepamu myšiam a králikom neboli pozorované žiadne známky bolesti, dráždenia alebo nekrózy. Tieto príznaky sa však prejavili po aplikácii vodného roztoku diazepamu. Histologicky sa nepotvrdili žiadne poškodenia ciev a orgánov u psov po intraarteriálnej aplikácii diazepamu.

Výsledky o účinku diazepamu na reprodukciu sú kontroverzné. U myší, ktorým bol diazepam podávaný perorálne alebo u morčiat ktorým bol podávaný perorálne a intravenózne sa pozoroval teratogénny účinok, ktorý ale nebol pozorovaný u potkanov a králikov po perorálnej aplikácii. Podávanie diazepamu v poslednom trimestri gravidity a počas laktácie malo vplyv na zmeny v správaní zvierat.

In vitro testy nedokázali mutagenitu diazepamu.

Potvrdilo sa, že diazepam nie je karcinogénny, hoci niektoré štúdie ukázali, že môže vyvolať alebo spomaliť vytvorenie niektorých druhov tumorov.

Preukázalo sa , že diazepam má imunotoxické vlastnosti.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

benzylalkohol

etanol propylénglykol kyselina benzoová nátriumbenzoát voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 10 – 25 °C.

Chránte pred svetlom, mrazom a teplom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulky z tmavého skla: 10 ampuliek po 2 ml, papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko.

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

70/0099/91-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13. november 1991

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. november 2006