ARTHROTEC FORTE - súhrnné informácie

1.

2.

3.

Filmom obalená tableta

Biele okrúhle bikonvexné tablety s vyrytým označením „SEARLE 1421“ na jednej strane a „AA75AA“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikácie

ARTHROTEC FORTE je indikovaný na akútnu i dlhodobú liečbu prejavov a príznakov reumatoidnej artritídy, osteoartrózy, ankylozujúcej spondylitídy a akútnych muskuloskeletálnych porúch.

Diklofenaková zložka je účinná v liečbe prejavov a príznakov artritíd.

Misoprostolová zložka je indikovaná na profylaxiu žalúdočných a duodenálnych vredov indukovaných nesteroidovými antiflogistikami (NSAID).

4.2Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Vedľajšie účinky môžu byť minimalizované použitím najnižšej účinnej dávky v najkratšom čase potrebnom na kontrolu symptómov (pozri časť 4.4).

Dospelí

Pri reumatoidnej artritíde, osteoartróze, pri ankylozujúcej spondylitíde a pri akútnych muskuloskeletálnych poruchách sa užíva 1 tableta dvakrát denne.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je nutná úprava dávkovania.

Porucha funkcie obličiek, srdca a pečene

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, srdca alebo pečene sa odporúča opatrnosť, pretože používanie nesteroidných antiflogistík, vrátane ARTHROTECU FORTE, môže mať za následok zhoršenie funkcie obličiek (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ARTHROTECU FORTE u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov sa nestanovila.

Spôsob podávania

ARTHROTEC FORTE sa má užívať spolu s jedlom, tablety sa užívajú celé, nerozhryzené, nerozdrvené alebo nerozpustené.

4.3Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Existuje možnosť skríženej citlivosti na kyselinu acetylsalicylovú a iné NSAID. ARTHROTEC FORTE sa nemá podávať pacientom, u ktorých kyselina acetylsalicylová alebo iné NSAID vyvolávajú príznaky astmy, nosové polypy, angioedém alebo urtikáriu.
• ženy vo fertilnom veku nepoužívajúce účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4, 4.6 a 4.8);
• gravidné ženy a ženy, u ktorých nemožno vylúčiť graviditu (pozri časti 4.6 a 4.8);
• pacienti s aktívnym gastrointestinálnym krvácaním;
• liečba perioperačnej bolesti u pacientov po chirurgickom zákroku – koronárny bypass (CABG);
• pacienti so závažným renálnym a hepatálnym zlyhávaním;
• preukázané kongestívne zlyhávanie srdca (NYHA II-IV), ischemická choroba srdca, periférne arteriálne ochorenie a/alebo cerebrovaskulárne ochorenie.

4.4Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu diklofenaku/mi­soprostolu s inými systémovými NSAID okrem kyseliny acetylsalicylovej vrátane COX-2 inhibítorov. Súbežné podávanie systémového NSAID a iných systémových NSAID môže zvyšovať frekvenciu výskytu gastrointesti­nálnych vredov a krvácania.

Kardiovaskulárne účinky

NSAID môžu spôsobiť zvýšené riziko závažných kardiovaskulárnych (KV) trombotických príhod, infarktu myokardu a mozgovej mŕtvice, ktoré môžu byť fatálne. Toto riziko sa môže zvyšovať s dĺžkou užívania. Relatívne zvýšenie rizika sa zdá byť podobné u pacientov s alebo bez známeho KV ochorenia alebo KV rizikových faktorov. Pacienti so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo KV rizikovými faktormi však môžu byť vo väčšom riziku v zmysle absolútneho výskytu kvôli zvýšenej východiskovej miere. Na minimalizáciu rizika nežiaducich kardiovaskulárnych príhod u pacientov liečených diklofenakom/mi­soprostolom sa má používať najnižšia účinná dávka čo najkratší čas. Lekári a pacienti majú pozorne sledovať rozvoj týchto udalostí, a to aj v prípade neprítomnosti predchádzajúcich kardiovaskulárnych príznakov. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a/alebo príznakoch závažnej kardiovaskulárnej toxicity a o postupe, ktorý treba dodržať v prípade ich výskytu (pozri časť 4.3).

Hypertenzia

Rovnako ako všetky NSAID, diklofenak/mi­soprostol môže viesť k vzniku novej hypertenzie alebo k zhoršeniu existujúcej hypertenzie, pričom každý z nich môže prispieť k zvýšenému výskytu kardiovaskulárnych príhod. NSAID, vrátane diklofenaku/mi­soprostolu, sa má používať opatrne u pacientov s hypertenziou. Krvný tlak sa má starostlivo sledovať na začiatku liečby diklofenakom/mi­soprostolom a v priebehu liečby.

Pacienti so signifikantnými rizikovými faktormi kardiovaskulárnych príhod (napr. hypertenzia, hyperlipidémia, diabetes mellitus, fajčenie) musia byť liečení diklofenakom len po starostlivom zvážení. Keďže kardiovaskulárne riziká diklofenaku sa zvyšujú s dávkou a trvaním expozície, trvanie liečby má byť čo najkratšie a účinná denná dávka čo najnižšia. Pacientova potreba úľavy od symptómov a odpoveď na liečbu sa musí periodicky prehodnocovať.

Retencia tekutín a edém

Rovnako ako u iných liekov, o ktorých je známe, že inhibujú syntézu prostaglandínov, retencia tekutín a edém boli pozorované u niektorých pacientov užívajúcich NSAID, vrátane diklofenaku/mi­soprostolu. Preto sa má diklofenak/mi­soprostol používať s opatrnosťou u pacientov so zníženou funkciou srdca a inými ochoreniami s predispozíciou k zhoršeniu retencie tekutín alebo ktoré môže zhoršiť retencia tekutín. Pacienti s už existujúcim kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo hypertenziou sa majú starostlivo monitorovať.

Účinky na gastrointestinálny trakt

NSAID vrátane diklofenaku/mi­soprostolu môžu vyvolávať závažné gastrointestinálne nežiaduce udalosti vrátane zápalu, krvácania, ulcerácie a perforácie žalúdka, tenkého čreva alebo hrubého čreva, ktoré môžu byť smrteľné. Ak sa objaví gastrointestinálne krvácanie alebo ulcerácia u pacientov užívajúcich diklofenak/mi­soprostol, liečba sa má vysadiť. Najväčšie riziko rozvoja týchto typov gastrointesti­nálnych komplikácií pri užívaní NSAID majú starší pacienti, pacienti s kardiovaskulárnym ochorením, pacienti užívajúci súbežne kyselinu acetylsalicylovú, kortikosteroidy, selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, pacienti užívajúci alkohol alebo pacienti s aktívnym ochorením alebo predchádzajúcou anamnézou gastrointestinálnej choroby ako ulcerácia, gastrointestinálne krvácanie alebo zápalové stavy. Diklofenak/mi­soprostol sa preto má používať s opatrnosťou u týchto pacientov (pozri časť 4.3).

Renálne účinky

V zriedkavých prípadoch môžu NSAID, vrátane diklofenaku/mi­soprostolu, spôsobiť intersticiálnu nefritídu, glomerulitídu, papilárnu nekrózu a nefrotický syndróm. NSAID inhibujú syntézu renálnych prostaglandínov, ktoré zohrávajú podpornú úlohu v udržiavaní perfúzie obličiek u pacientov, ktorých renálny prietok krvi a krvný objem sú znížené. U týchto pacientov môže podávanie NSAID vyvolať zreteľnú renálnu dekompenzáciu, po ktorej zvyčajne nasleduje zotavenie na stav pred liečbou po prerušení liečby NSAID. Pacienti s najväčším rizikom takýchto reakcií sú pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhaním, cirhózou pečene, nefrotickým syndrómom, zreteľným ochorením obličiek a starší pacienti. Títo pacienti sa majú starostlivo sledovať počas liečby NSAID.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, srdca alebo pečene je potrebná opatrnosť, pretože použitie NSAID, vrátane diklofenaku/mi­soprostolu môže viesť k zhoršeniu funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná na začiatku liečby diklofenakom/mi­soprostolom u pacientov s ťažkou dehydratáciou. Opatrnosť sa odporúča aj u pacientov s ochorením obličiek (pozri časť 4.3). Musí sa udržovať čo najnižšia dávka a sledovať funkcia obličiek.

Metabolity diklofenaku sa primárne vylučujú obličkami (pozri časť 5.2). Neskúmalo sa do akej miery sa metabolity môžu kumulovať u pacientov so zlyhaním obličiek. Rovnako ako u iných NSAID, ktorých metabolity sa vylučujú obličkami, pacienti s výrazne zhoršenou funkciou obličiek sa majú starostlivo sledovať.

Kožné reakcie

Pri používaní NSAID vrátane diklofenaku/mi­soprostolu boli pozorované veľmi zriedkavo závažné kožné reakcie, niektoré z nich smrteľné, zahŕňajúce exfoliatívnu dermatitídu, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxickú epidermálnu nekrolýzu. Zdá sa, že najväčšie riziko týchto udalostí pre pacientov je na začiatku liečby, nástup udalosti je vo väčšine prípadov v prvom mesiaci liečby. Liečba diklofenakom/mi­soprostolom má byť prerušená pri prvom prejave kožnej vyrážky, mukóznych lézií alebo akéhokoľvek iného prejavu hypersenzitivity.

Alergické reakcie, vrátane anafylaxie, boli hlásené u NSAID, vrátane diklofenaku/mi­soprostolu a vyskytovali sa bez predchádzajúceho vystavenia NSAID.

Účinky na pečeň

V klinických štúdiách s trvaním 4 – 12 týždňov sa pozorovali klinicky významné (> 3-násobok hornej hranice normálu) zvýšenia hladiny SGPT (ALT) a/alebo SGOT (AST) u 1,6 % alebo menej pacientov, ktorí dostávali diklofenak/mi­soprostol alebo diklofenak/placebo. Vo veľkej štúdii, v ktorej pacienti dostávali diklofenak v priemere počas 18 mesiacov sa zvýšenie ALT/AST pozorovalo u 3,1 % pacientov. Zvýšenie ALT/AST sa zvyčajne vyskytuje počas 1 – 6 mesiacov. V klinických štúdiách sa hepatitída pozorovala u pacientov, ktorí dostávali diklofenak, a po uvedení lieku na trh sa zaznamenali ďalšie hepatálne reakcie, vrátane žltačky a zlyhania pečene. Počas liečby diklofenakom/mi­soprostolom sa má pravidelne sledovať funkcia pečene. Ak sa diklofenak/mi­soprostol používa za prítomnosti poruchy funkcie pečene, je nevyhnutné starostlivé sledovanie. Ak abnormálne pečeňové testy pretrvávajú alebo sa zhoršujú, ak sa vyvíjajú klinické prejavy a symptómy zhodné s ochorením pečene alebo ak sa vyskytnú systémové prejavy, liečba diklofenakom sa má prerušiť (pozri časť 4.3).

Hematologické účinky

NSAID, vrátane diklofenaku, zvyšujú čas agregácie trombocytov. Misoprostol nezhoršuje účinky diklofenaku na aktivitu trombocytov.

Použitie s perorálnymi antikoagulanciami

Súbežné podávanie NSAID, vrátane diklofenaku/mi­soprostolu, s perorálnymi antikoagulanciami zvyšuje riziko gastrointesti­nálneho a iného krvácania a majú sa podávať opatrne. Perorálne antikoagulanciá zahŕňajú warfarín/kumarínové a nové perorálne antikoagulanciá (napr. apixaban, dabigatran, rivaroxaban). U pacientov užívajúcich warfarín/kumarínové antikoagulanciá je potrebné monitorovať antikoaguláciu/INR (pozri časť 4.5).

Ženy vo fertilnom veku

U žien vo fertilnom veku (pozri aj časť 4.3) sa ARTHROTEC FORTE nesmie používať, pokiaľ nepoužívajú účinnú antikoncepciu a neboli informované o rizikách užívania lieku v prípade gravidity (pozri časť 4.6).

Celkové

Zmiernením zápalu môže diklofenak zhoršiť využitie diagnostických prejavov, ako je horúčka, na diagnostiku infekcií.

Pomocné látky

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej tablete. Táto informácia sa týka hraničného množstva a zakladá sa na celkovom množstve sodíka v lieku. Táto informácia je zvlášť dôležitá pre lieky podávané pacientom na diéte s nízkym obsahom sodíka na ubezpečenie o nízkej hladine sodíka v lieku.

4.5Liekové a iné interakcie

Antacidá: antacidá môžu spomaliť absorpciu diklofenaku. Preukázalo sa, že antacidá obsahujúce horčík zhoršujú hnačku súvisiacu s misoprostolom.

Antidiabetiká: diklofenak neovplyvňuje metabolizmus glukózy u zdravých jedincov ani súbežné podávanie diklofenaku neovplyvnilo účinky perorálnych antidiabetík. Boli však hlásené zmeny účinkov perorálnych antidiabetík za prítomnosti NSAID. Preto sa má diklofenak/mi­soprostol podávať opatrne u pacientov liečených inzulínom alebo perorálnymi antidiabetikami.

Antihypertenzíva zahŕňajúce diuretiká, inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) a antagonisty angiotenzínu II (AIIA) a beta blokátory: NSAID môžu znižovať účinnosť diuretík a iných antihypertenzív vrátane ACE inhibítorov, AIIA a beta blokátorov.

Antikoagulanciá: ukázalo sa, že niektoré NSAID interagujú s perorálnymi antikoagulanciami, aj keď sa nepreukázalo, že diklofenak interaguje s antikoagulanciami warfarínového typu. Preto sa majú pacienti užívajúci súbežnú liečbu diklofenakom/mi­soprostolom sledovať, aby sa zabezpečilo, že nie je nutná žiadna zmena dávkovania antikoagulancií.

Cyklosporín: NSAID ako diklofenak, môžu zvyšovať riziko nefrotoxicity cyklosporínu kvôli svojmu účinku na renálne prostaglandíny.

Pri súbežnom podávaní s cyklosporínom dochádza k dvojnásobnému nárastu systémovej expozície diklofenaku. Liečbu je vhodné začať najnižšou dávkou diklofenaku/mi­soprostolu a starostlivo sledovať prípadný rozvoj známok toxicity.

Digoxín: u pacientov užívajúcich digoxín a diklofenak sa zaznamenali zvýšené hladiny digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín a diklofenak/mi­soprostol sa majú sledovať kvôli možnej toxicite digoxínu.

Kortikosteroidy: súbežné podávanie s kortikosteroidmi môže zvýšiť riziko gastrointestinálnej ulcerácie alebo krvácania.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek (t.j. dehydratovaní pacienti alebo starší pacienti s oslabenou funkciou obličiek) môže súbežné podávanie ACE inhibítora alebo AIIA a/alebo diuretík s inhibítorom cyklooxygenázy spôsobiť ďalšie zhoršenie renálnej funkcie vrátane možnosti akútneho zlyhania obličiek, ktoré je zvyčajne reverzibilné. U pacientov užívajúcich diklofenak/mi­soprostol s ACE inhibítorom alebo AIIA a/alebo diuretikami treba vziať do úvahy výskyt týchto interakcií.

Preto pri súbežnom podávaní týchto liekov je potrebná opatrnosť, najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť adekvátne hydratovaní a je potrebné zvážiť sledovanie funkcie obličiek a to na začiatku súbežnej liečby a pravidelne počas liečby.

Kyselina acetylsalicylová: kyselina acetylsalicylová vytesňuje diklofenak z jeho väzbových miest, čo vedie k zníženiu plazmatických koncentrácií, maximálnych plazmatických hladín a hodnôt AUC. Preto sa súbežné podávanie diklofenaku/mi­soprostolu a kyseliny acetylsalicylovej neodporúča.

Lítium: diklofenak znižuje renálny klírens lítia a zvyšuje plazmatické hladiny lítia. Preto sa má diklofenak/mi­soprostol podávať opatrne u pacientov užívajúcich lítium.

Metotrexát: opatrnosť sa odporúča pri podávaní metotrexátu súbežne s NSAID, vrátane diklofenaku/mi­soprostolu, kvôli možnému zvýšeniu plazmatických hladín metotrexátu pôsobením NSAID, hlavne u pacientov užívajúcich vysoké dávky metotrexátu.

Silné inhibítory CYP2C9: opatrnosť sa odporúča pri predpisovaní diklofenaku súbežne so silnými inhibítormi CYP2C9 (ako je sulfinpyrazón a vorikonazol), čo môže mať za následok významné zvýšenie maximálnych plazmatických koncentrácií a expozície diklofenaku z dôvodu inhibície metabolizmu diklofenaku.

Takrolimus: existuje možné zvýšené riziko nefrotoxicity pri podávaní NSAID s takrolimom.

Vorikonazol: vorikonazol zvyšuje Cmax diklofenaku o 114 % a AUC o 78 % (pri jednorazovej dávke 50 mg).

4.6Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

ARTHROTEC FORTE je kontraindikovaný u gravidných žien a u žien, ktoré plánujú otehotnieť (pozri časť 4.3).

Misoprostol:

Misoprostol indukuje kontrakcie maternice a spája sa s potratom, predčasným pôrodom, úmrtím plodu a fetálnymi malformáciami. Približne 3-násobne zvýšené riziko malformácií bolo hlásené pri graviditách, ktoré boli vystavené misoprostolu počas prvého trimestra, v porovnaní s 2 % incidenciou v kontrolnej skupine. Prenatálna expozícia misoprostolu sa spájala najmä s Moebiusovým syndrómom (vrodenou faciálnou paralýzou vedúcou k hypomímii, problematickému satiu a prehĺtaniu a očným pohybom, s alebo bez postihnutia končatín), syndrómom amniotického pásu (okrem iného deformity/amputácie končatín, najmä konská noha, acheiria, olygodaktýlia, rázštep podnebia) a anomáliami centrálneho nervového systému (cerebrálne a kraniálne anomálie, ako anencefália, hydrocefália, cerebelárna hypoplázia, poruchy nervovej trubice). Pozorovali sa aj ďalšie poruchy vrátane artrogrypózy (pozri časť 4.8).

Preto:

• – Ženy sa majú informovať o riziku teratogenity.

• – Ak si pacientka praje pokračovať v gravidite, potom ako došlo k vystaveniu misoprostolu in utero, musí sa realizovať dôkladné ultrazvukové monitorovanie gravidity, pričom špeciálna pozornosť sa musí venovať končatinám a hlave.

• – kardiopulmonálnej toxicite (s predčasným uzavretím ductus arteriosus a pľúcnou hypertenziou),

• – renálnej dysfunkcii, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek s oligo-hydroamniózou.

• – možnému predĺženiu času krvácania, antiagregačnému účinku, ku ktorým môže dochádzať aj pri veľmi nízkych dávkach,

• – inhibícii kontrakcií maternice, čo môže oddialiť alebo predĺžiť pôrod.

4.7Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vplyv diklofenaku/mi­soprostolu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje sa systematicky nehodnotil.

4.8Nežiaduce účinky

Nežiaduce liekové reakcie hlásené z klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení lieku na trh zahŕňajú:

^*Nežiaduce reakcie identifikované zo skúseností po uvedení lieku na trh.

¹Tieto výrazy nežiaducich reakcií nie sú podľa MedDRA 17.1.

Klinické štúdie

Nežiaduce reakcie hlásené z kontrolovaných klinických štúdií trvajúcich až 24 mesiacov postihovali predovšetkým gastrointestinálny systém. Bolesť brucha a hnačka boli zvyčajne prechodné a mierne až stredne závažné a vyskytovali sa na začiatku liečby a pretrvávali niekoľko dní. Bolesti brucha a hnačka zvyčajne spontánne ustúpili počas pokračujúcej liečby diklofenakom/mi­soprostolom. Celkovo bol profil nežiaducich účinkov diklofenaku/mi­soprostolu u pacientov vo veku 65 rokov a starších podobný ako u mladších pacientov. Jediný klinicky významný rozdiel bol, že pacienti vo veku 65 rokov a starší horšie znášali gastrointestinálne účinky diklofenaku/mi­soprostolu podávaného trikrát denne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9Predávkovanie

Toxická dávka ARTHROTECU FORTE nebola stanovená. Avšak prejavy predávkovania zložkami lieku boli popísané. Klinické príznaky, ktoré môžu naznačovať predávkovanie diklofenakom, zahŕňajú gastrointestinálne ťažkosti, zmätenosť, ospalosť alebo celkovú hypotóniu. Klinické prejavy, ktoré môžu naznačovať predávkovanie misoprostolom, sú sedácia, triaška, kŕče, dýchavičnosť, bolesť brucha, hnačka, horúčka, búšenie srdca, hypotenzia alebo bradykardia.

V prípade akútneho predávkovania sa odporúča výplach žalúdka. Indukovaná diuréza môže byť prospešná, pretože metabolity diklofenaku a misoprostolu sú vylučované močom. Vplyv dialýzy na elimináciu diklofenaku (99 % sa viaže na bielkoviny) a kyseliny misoprostolu (menej než 90 % sa viaže na bielkoviny) sa dosiaľ nezistil. Použitie perorálneho aktívneho uhlia môže prispieť k zníženiu absorpcie diklofenaku/mi­soprostolu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiflogistiká a antireumatiká, deriváty kyseliny octovej a príbuzné liečivá, ATC kód: M01AB55

Mechanizmus účinku

ARTHROTEC FORTE je fixná kombinácia nesteroidného protizápalového liečiva s analgetickými vlastnosťami a analógu prostaglandínu E1, ktorý chráni gastroduodenálnu sliznicu.

Preukázalo sa, že diklofenak má protizápalové a analgetické vlastnosti. Predpokladá sa, že mechanizmus účinku súvisí s inhibíciou syntézy prostaglandínov.

Misoprostol je syntetický analóg prostaglandínu E1, ktorý podporuje rad faktorov udržiavajúcich celistvosť gastroduodenálnej sliznice. Inhibuje stimulovanú aj nestimulovanú sekréciu žalúdočnej kyseliny. Misoprostol tiež udržuje prietok krvi v žalúdočnej sliznici a zvyšuje sekréciu bikarbonátu v duodéne a sekréciu žalúdočného hlienu.

Misoprostol znižuje výdaj pepsínu, výdaj žalúdočnej kyseliny a objem žalúdočnej šťavy za normálnych podmienok a pri stimulácii.

5.2Farmakokinetické vlastnosti

ARTHROTEC FORTE

Farmakokinetické profily diklofenaku a misoprostolu podaných v kombinácii ako ARTHROTECU FORTE sú rovnaké ako profily pri podaní oboch látok v samostatných tabletách. Medzi týmito dvoma látkami sa nepozorovala žiadna farmakokinetická interakcia po podaní viacnásobných dávok. Po opakovaných dávkach diklofenaku/mi­soprostolu sa nepozorovala žiadna kumulácia diklofenaku ani kyseliny misoprostolu v plazme.

Diklofenak

U človeka sa perorálne podaný diklofenak rýchlo a takmer úplne absorbuje a distribuuje do krvi, pečene a obličiek a vo veľkej miere sa viaže na bielkoviny v plazme. Plazmatické koncentrácie vykazujú lineárny vzťah k množstvu podaného liečiva a nedochádza ku kumulácii za predpokladu používania odporúčaných dávkovacích intervalov. Eliminačný polčas (t/) je 1 až 2 hodiny. Metabolizmus diklofenaku je sprostredkovaný predovšetkým prostredníctvom cytochrómu P450 CYP 2C9 v pečeni. Pacienti, o ktorých je známe alebo u ktorých existuje podozrenie, že sú slabými metabolizérmi CYP2C9 na základe predchádzajúcej anamnézy/skúsenosti s inými substrátmi CYP2C9, majú dostávať diklofenak s opatrnosťou, pretože môžu mať abnormálne vysoké plazmatické hladiny v dôsledku zníženého metabolického klírensu. Štyridsať percent (40 %) až 60 % liečiva a jeho metabolitov (konjugáty 3N-, 4N a 5N-hydroxyderiváty diklofenaku) sa vylučuje močom a zvyšok do žlče (pozri časti 4.2 a 4.3).

Misoprostol

Perorálne podaný misoprostol sa rýchle a extenzívne metabolizuje na voľnú kyselinu, ktorá je hlavným farmakologicky aktívnym metabolitom v krvi. Polčas eliminácie t1/2 je približne 20 – 30 minút. Jednotlivé dávky vykazujú lineárny vzťah s dávkou v rozsahu 200 až 400 mikrogramov. Plazmatický rovnovážny stav sa dosiahol v priebehu dvoch dní. Približne 73 % podanej dávky sa vylučuje močom, hlavne ako biologicky neaktívne metabolity. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek boli t1/2, Cmax a AUC zvýšené v porovnaní s kontrolami, ale nebol zistený žiadny jednoznačný vzťah medzi stupňom poškodenia obličiek a AUC. U pacientov s úplným zlyhaním obličiek bola AUC približne dvojnásobná u štyroch zo šiestich pacientov (pozri časti 4.2 a 4.3).

Väzba kyseliny misoprostolu na sérové bielkoviny je menej ako 90 % a nezávisí od koncentrácie v terapeutickom rozsahu.

5.3Predklinické údaje o bezpečnosti

Diklofenak nijako významne nezvyšuje výskyt nádorov u potkanov a bol negatívny v in vivo a in vitro testoch na mutagénny potenciál. Diklofenak neovplyvňoval ani fertilitu u potkanov, hoci toxicita u matky bola zistená pri 4 mg/kg. V teratologických štúdiách sa nezistili žiadne teratogénne účinky u myší, potkanov ani králikov, avšak v niektorých štúdiách sa zistila toxicita u matky a embryotoxicita. Preukázalo sa, že diklofenak prechádza placentárnu bariéru u myší a potkanov.

Misoprostol neovplyvnil výskyt tumorov ani výskyt u myší alebo potkanov a nepreukázal mutagénny potenciál v in vitro a in vivo testoch. Nezistil sa žiadny dôkaz teratogenity u králikov pri dávkach misoprostolu až 1 000 mikrogra­mov/kg ani u potkanov pri dávkach až 10 000 mikrogra­mov/kg, čo bolo najvyššie možné dávkovanie na testovanie kvôli materskej toxicite. U králikov, ktoré dostávali 1 000 mikrogra­mov/kg, bol zvýšený výskyt embryonálnych úmrtí. U králikov, ktoré dostávali 1 600 mikrogra­mov/kg, bola znížená implantácia v porovnaní s kontrolnou skupinou, ale hodnoty zostali v kontrolnom rozsahu pre druh. U potkanov, ktoré dostávali 1 000 mikrogra­mov/kg sa pozorovala postimplantačná strata.

Perorálna teratologická štúdia sa uskutočnila s králikmi, ktoré dostávali diklofenak a misoprostol v pomere 250:1. Dávky sa pohybovali až do 10 mg/kg diklofenaku a 40 mikrogramov/kg misoprostolu. Embryotoxicita sa pozorovala len pri podávaní vysokej dávky; avšak, nezistil sa žiadny dôkaz o fetotoxicite alebo teratogenite pri akejkoľvek dávke.

Žiadne štúdie karcinogenity diklofenaku/mi­soprostolu sa neuskutočnili.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza kukuričný škrob povidón 40 hypromelóza krospovidón stearan horečnatý hydrogenovaný ricínový olej

Schválený text k rozhodnutiu o zmene, ev. č.: 2017/00524-ZME

Príloha č. 2 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/03782-Z1A

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2018/04245-Z1A

koloidný oxid kremičitý

mastenec

metakrylátový kopolymér typu C

hydroxid sodný

trietylcitrát

6.2Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5Druh obalu a obsah balenia

Chladom tvarovaný hliníkový blister, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Veľkosť balenia: 10, 30, 60, 100 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

7.

8.

9.