Arulatan - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Arulatan

50 mikrogramov/ml, očná roztoková instilácia

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 ml očnej roztokovej instilácie obsahuje 50 mikrogramov latanoprostu. Jedna kvapka obsahuje približne 1,5 mikrogramov latanoprostu.

Pomocné látky so známym účinkom: benzalkóniumchlorid 0,2 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Očná roztoková instilácia

Bezfarebný alebo slabožltý, číry roztok.

pH je medzi 6,6 a 6,9.

Osmolalita je medzi 250a 330 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Zníženie zvýšeného intraokulárneho tlaku u pacientov, ktorí trpia glaukómom s otvoreným uhlom a okulárnou hypertenziou.

Zníženie zvýšeného intraokulárneho tlaku u pediatrických pacientov so zvýšeným intraokulárnym tlakom a pediatrickým glaukómom,

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na očné použitie

Dávkovanie

Odporúčané dávkovanie pre dospelých (vrátane starších pacientov):

Odporúčaná liečba je jedna kvapka raz denne do postihnutého oka (očí). Optimálny účinok sa dosiahne, ak sa Arulatan aplikuje večer.

Pri liečbe sa nemá prekročiť jedna dávka denne, pretože bolo zistené, že častejšou aplikáciou slabne účinok znižujúci intraokulárny tlak.

Ak bude jedna dávka vynechaná, v liečbe sa pokračuje aplikovaním nasledujúcej dávky.

Tak, ako v prípade aplikovania akýchkoľvek iných očných instilácii, sa aj v tomto prípade odporúča stlačiť na jednu minútu časť spojovkového vaku v oblasti vnútorného kútika oka (punktuálna oklúzia), aby sa znížila možná systémová absorpcia. To je potrebné urobiť ihneď po aplikácii každej kvapky.

Kontaktné šošovky je potrebné pred aplikovaním očnej instilácie vybrať. Môžu sa opäť nasadiť po 15 minútach.

V prípade používania viac ako jedného topického očného lieku je medzi aplikáciami jednotlivých liekov potrebné dodržať najmenej päťminútový interval.

Pediatrická populácia

Arulatan sa môže používať u pediatrických pacientov v rovnakom dávkovaní ako u dospelých. K dispozícii nie sú žiadne údaje pre predčasne narodené dojčatá (mladšie ako 36 týždňov gestačného veku) . Údaje vo vekovej skupine < 1 rok (4 pacienti) sú obmedzené (pozri časť 5.1).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na benzalkóniumchlorid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Latanoprost môže postupne meniť farbu oka, pretože zvyšuje množstvo hnedého pigmentu v dúhovke. Pred začatím liečby je potrebné pacientov informovať o tom, že môže dôjsť k trvalej zmene farby oka. Jednostranná liečba môže mať za následok trvalú heterochrómiu.

Táto zmena farby oka bola pozorovaná prevažne u pacientov, ktorí majú zmiešanú farbu dúhovky, t. j. modrohnedú, sivohnedú, žltohnedú a zelenohnedú. V štúdiách skúmajúcich látku latanoprost bol začiatok zmeny pozorovaný zvyčajne počas prvých 8 mesiacov liečby, zriedka počas druhého alebo tretieho roka liečby, a zmena nebola zaznamenaná po štvrtom roku liečby. Miera progresie pigmentácie dúhovky sa časom znižuje a počas piatich rokov je stabilná. Účinok zvýšenej pigmentácie v čase dlhšom než päť rokov nebol hodnotený. V otvorenej štúdii skúmajúcej bezpečnosť latanoprostu v období piatich rokov bola pigmentácia dúhovky zaznamenaná u 33% pacientov (pozri časť 4.8). Vo väčšine prípadov je zmena farby dúhovky nepatrná a často nie je klinicky pozorovaná. Miera výskytu u pacientov so zmiešanou farbou dúhovky sa pohybuje od 7 do 85 %, pričom najvyšší výskyt je u pacientov so žltohnedou dúhovkou. U pacientov s homogénnou modrou farbou očí neboli pozorované žiadne zmeny a u pacientov s homogénnou sivou, zelenou alebo hnedou farbou dúhovky došlo k zmene iba zriedka.

K zmene farby dochádza z dôvodu vyššieho obsahu melanínu v stromálnych melanocytoch dúhovky a nie z dôvodu zvýšenia množstva melanocytov. Zvyčajne sa hnedá pigmentácia okolo zornice v postihnutom oku koncentricky rozptýli smerom k okraju, ale viac zhnednúť môže celá dúhovka alebo iba jej časť. Po ukončení liečby nebolo pozorované ďalšie zvýšenie pigmentácie hnedej dúhovky. Doteraz nebolo v klinických štúdiách spojené so žiadnym symptómom, ani patologickými zmenami.

Liečba nemá vplyv na névy, ani na škvrny dúhovky. V klinických štúdiách nebolo pozorované nahromadenie pigmentu v trabekulárnej sieti, ani inde v prednej komore. Na základe päťročných klinických skúseností nebolo preukázané, že by zvýšená pigmentácia dúhovky mala nejaký negatívny následok a Arulatan je možné používať aj pri ďalšej pigmentácii dúhovky. Pacientov je však nutné pravidelne monitorovať a ak to bude vyžadovať klinická situácia, liečbu Arulatanom ukončiť.

Pri chronickom glaukóme so zúženým uhlom, glaukóme s otvoreným uhlom u pseudofakických pacientov a pigmentovom glaukóme sú skúsenosti s latanoprostom iba obmedzené. Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou latanoprostom pri zápalovom a neovaskulárnom glaukóme, zápalových očných ochoreniach a pri kongenitálnom glaukóme. Latanoprost nemá žiadny alebo iba veľmi slabý vplyv na zornicu, ale s jeho liečbou nie sú žiadne skúsenosti pri akútnych záchvatoch glaukómu s uzavretým uhlom. Preto sa odporúča pri týchto problémoch používať Arulatan s opatrnosťou, kým nebudú k dispozícii ďalšie skúsenosti.

Zo štúdie skúmajúcej používanie latanoprostu počas perioperačného obdobia pri operácii sivého zákalu sú k dispozícii iba obmedzené údaje. Arulatan je potrebné u týchto pacientov používať s opatrnosťou.

Arulatan sa má používať s opatrnosťou u pacientov s herpetickou keratitídou v anamnéze a používaniu sa má vyhnúť v prípadoch aktívnej keratitídy vyvolanej vírusom herpes simplex a u pacientov s opätovným výskytom herpetickej keratitídy v anamnéze, najmä v súvislosti s analógmi prostaglandínov.

Vyskytli sa prípady makulárneho edému (pozri časť 4.8) hlavne u afakických pacientov, u pseudofakických pacientov s roztrhnutým zadným puzdrom šošovky alebo prednými komorovými šošovkami, alebo tiež u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre cystoidný makulárny edém (napríklad diabetickú retinopatiu a oklúzne sietnicové žily). Arulatan je potrebné používať s opatrnosťou u afakických pacientov, u pseudofakických pacientov s roztrhnutým zadným puzdrom šošovky alebo prednými komorovými šošovkami, alebo tiež u pacientov so známymi rizikovými faktormi pre cystoidný makulárny edém.

U pacientov so známymi predispozičnými rizikovými faktormi pre iritídu/uveitídu je možné Arulatan používať s opatrnosťou.

Sú k dispozícii iba obmedzené skúsenosti v prípade liečby pacientov s astmou, avšak v postmarketingovom sledovaní bolo zaznamenaných niekoľko prípadov exacerbácie astmy a/alebo dýchavičnosti. Pacientov trpiacich astmou je teda potrebné liečiť s opatrnosťou, kým nebudú získané dostatočné skúsenosti (pozri aj časť 4.8).

Boli pozorované prípady sfarbenia kože okolo očných viečok, väčšina z nich u japonských pacientov. Na základe doterajších skúseností nie je sfarbenie kože okolo očných viečok trvalé a v niektorých prípadoch zmizlo ešte počas liečby Arulatanom.

Latanoprost môže postupne meniť rast rias na viečku liečeného oka a chĺpkov okolo neho; medzi tieto zmeny patrí väčšia dĺžka, hustota, vyššia pigmentácia, väčšie množstvo rias alebo chĺpkov a rast rias nezvyčajným smerom. Zmeny rastu rias však po ukončení liečby prestanú.

Arulatan obsahuje benzalkóniumchlo­rid, ktorý sa v očných liekoch často používa ako konzervačná látka. Pri benzalkóniumchlo­ride sa hlásilo, že spôsobuje bodkovitú keratopatiu a /alebo toxickú ulceróznu keratopatiu, môže spôsobiť podráždenie oka a je o ňom známe, že spôsobuje zafarbenie mäkkých kontaktných šošoviek. Pri častom alebo dlhodobom používaní Arulatanu je potrebné pozorné sledovanie pacientov so suchými očami alebo pri stavoch, kedy je ohrozená rohovka. Kontaktné šošovky môžu absorbovať benzalkóniumchlorid a musia sa pred použitím Arulatanu vybrať, a po 15 minútach sa môžu opätovne nasadiť (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia

Údaje o účinnosti a bezpečnosti vo vekovej skupine < 1 rok (4 pacienti) sú veľmi obmedzené (pozri časť 5.1). U predčasne narodených dojčiat (mladších ako 36 týždňov gestačného veku) nie sú k dispozícii žiadne údaje.

U detí vo veku 0 až < 3 roky, ktoré trpia najmä PCG (primárny kongenitálny glaukóm), zostáva chirurgický zákrok (napr. trabekulotómi­a/goniotómia) liečbou prvej voľby.

Dlhodobá bezpečnosť u detí sa doteraz nestanovila.

4.5 Liekové a iné interakcie

Definitívne údaje o liekovej interakcii nie sú k dispozícii.

Pri súbežnej aplikácii dvoch analógov prostaglandínu do oka boli zaznamenané prípady paradoxného zvýšenia intraokulárneho tlaku. Preto sa používanie dvoch alebo viacerých prostaglandínov, analógov prostaglandínu alebo derivátov prostaglandínu neodporúča.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť používania tohto lieku počas gravidity u ľudí nebola stanovená. Liek má potenciálne nebezpečné farmakologické účinky na priebeh gravidity, plod a novorodencov. Preto sa Arulatan nemá počas gravidity používať.

Dojčenie

Latanoprost a jeho metabolity môžu prenikať do materského mlieka a preto nemajú Arulatan používať dojčiace ženy, alebo majú dojčenie prerušiť.

Fertilita

• V štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny účinok latanoprostu na fertilitu samcov alebo samičiek (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tak ako pri iných očných liekoch, očná roztoková instilácia môže spôsobiť prechodné rozmazané videnie. Pacienti nesmú viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje, pokiaľ sa toto neupraví.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Väčšina nežiaducich účinkov sa týka zrakového systému. V otvorenej štúdii skúmajúcej bezpečnosť latanoprostu v období piatich rokov bola pigmentácia dúhovky zaznamenaná u 33 % pacientov (pozri časť 4.4). Iné nežiaduce účinky na zrak sú väčšinou prechodné a vyskytujú sa ihneď po aplikovaní dávky.

Veľmi časté (>1/10)

Časté (>1/100, až <1/10)

Menej časté (>1/1000 až <1/100)

Zriedkavé(>1/10,000­0 až <1/1000)

Veľmi zriedkavé (<1/10,000)

Neznáme (z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy

Neznáme: herpetická keratitída

Poruchy nervového systému

Neznáme: bolesť hlavy, závraty

Poruchy oka

Veľmi časté: zvýšená pigmentácia dúhovky; mierne a stredne závažné podráždenie oka v

dôsledku prekrvenia spojovky (pálenie očí, akoby v nich bol piesok, svrbenie, pichanie a pocit cudzieho telesa v oku); zmeny rias a chĺpkov okolo očí (väčšia dĺžka, hustota, vyššia pigmentácia a množstvo) (väčšina prípadov bola pozorovaná v japonskej populácii).

Časté: prechodná bodkovaná epiteliálna erózia, väčšinou bez symptómov; zápal očného

viečka; bolesť v očiach, fotofóbia.

Menej časté: edém očného viečka; suché oko; keratitída; rozmazané videnie; zápal spojoviek.

Zriedkavé: iritída/uveitída (väčšina prípadov zaznamenaná u pacientov so sprievodnými

predispozičnými faktormi); edém škvrny; symptomatický edém rohovky a erózia rohovky; periorbitálny edém; rast rias nezvyčajným smerom, čo niekedy môže spôsobiť podráždenie oka; rad očných rias navyše pri vývode Meibomových žliaz (distichiáza).

Veľmi zriedkavé: zmeny viečka a okolia oka vedúce k prehĺbeniu viečkovej ryhy

Neznáme: cysta dúhovky

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Veľmi zriedkavé: nestabilná angína

Neznáme: palpitácie

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zriedkavé: astma, zhoršenie astmy a dýchavičnosť

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: vyrážka

Zriedkavé: lokalizovaná reakcia na očných viečkach; stmavnutie palpebrálnej pokožky viečok

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Neznáme: bolesť svalov, bolesť kĺbov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Veľmi zriedkavé: bolesť v hrudníku

U niektorých pacientov s významným poškodením rohovky, boli veľmi zriedkavo hlásené prípady kalcifikácie rohovky v súvislosti s používaním očných kvapiek obsahujúcich fosfát.

Pediatrická populácia

V dvoch krátkodobých klinických štúdiách (< 12 týždňov) zahŕňajúcich 93 (25 a 68) pediatrických pacientov, bol bezpečnostný profil podobný bezpečnostnému profilu u dospelých a neidentifikovali sa žiadne nové nežiaduce účinky. Krátkodobé bezpečnostné profily v rôznych pediatrických podskupinách boli tiež podobné (pozri časť 5.1). Nežiaduce účinky, ktoré boli častejšie pozorované v pediatrickej populácii v porovnaní s dospelými sú: nazofaryngitída a pyrexia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Okrem podráždenia očí a prekrvenia spojovky nie sú v prípade predávkovania Arulatanom známe žiadne ďalšie nežiaduce účinky na zrak.

Ak dôjde k neúmyselnému prehltnutiu Arulatanu, môžu byť užitočné nasledujúce informácie: Jedna fľaštička obsahuje 125 mikrogramov latanoprostu. Viac než 90 % je metabolizovaných pri prvom priechode pečeňou. Intravenózna infúzia 3 mikrogramy/kg u zdravých jedincov vyvolala 200-násobné zvýšenie priemerných plazmatických hladín počas klinickej liečby a nevyvolala žiadne príznaky, avšak dávka 5,5 – 10 mikrogramov/kg vyvolala nevoľnosť, bolesť brucha, závrat, únavu, návaly tepla a potenie. U opíc bol latanoprost podávaný intravenózne v dávkach do 500 mikrogramov/kg bez závažnejších účinkov na kardiovaskulárnu sústavu.

Intravenózne podanie latanoprostu opiciam bolo spojené s prechodnou bronchokonstrik­ciou. U pacientov trpiacich stredne ťažkou prieduškovou astmou však nebola bronchokonstrikcia indukovaná latanoprostom pri lokálnej aplikácii do očí v dávke sedemkrát vyššej než klinická dávka Arulatanu.

Ak dôjde k predávkovaniu Arulatanom, liečba musí byť symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiglaukomatiká a miotiká, prostaglandínové analógy;

ATC kód: S01EE01

Liečivo latanoprost, analóg prostaglandínu F2a, je selektívny prostanoidný agonista FP receptorov, ktorý znižuje intraokulárny tlak tým, že zvyšuje prietok vodnatého moku. K zníženiu intraokulárneho tlaku u človeka dochádza asi tri až štyri hodiny po aplikovaní a maximálny účinok sa dosiahne po ôsmich až dvanástich hodinách. Tlak zostáva znížený najmenej počas 24 hodín.

• V štúdiách vykonaných so zvieratami a ľuďmi sa zistilo, že hlavný mechanizmus účinku je zvýšenie uveosklerálneho odtoku, hoci u človeka bolo pozorované pomerne malé zvýšenie odtoku (pokles rezistencie odtoku).

• V kľúčových štúdiách bolo zistené, že latanoprost je účinný ako monoterapia. Navyše boli vykonané klinické štúdie skúmajúce kombinácie. Tie zahŕňajú štúdie, ktoré ukazujú, že latanoprost je účinný v kombinácii s beta-adrenergickými antagonistami (timolol). Krátkodobé (1 alebo 2-týždňové) štúdie ukazujú, že účinok latanoprostu je nápomocný v kombinácii s adrenergickými antagonistami (dipivalyl epinefrín), orálnymi inhibítormi karbo-anhydrázy (acetazolamid) a aspoň čiastočne nápomocný s cholinergnými agonistami (pilokarpín).

• V štúdiách u opíc sa zistilo, že latanoprost nemá v klinickej dávke žiadne alebo má iba zanedbateľné účinky na intraokulárnu krvnú cirkuláciu. Avšak počas topickej liečby sa môže vyskytnúť slabá alebo stredne závažná konjunktívna alebo episklerálna hyperémia.

Chronická liečba očí latanoprostom u opíc, u ktorých bola vykonaná extrakapsulárna extrakcia šošoviek, nezasiahla cievy sietnice, ako ukázala fluorescenčná angiografia.

Počas krátkodobej liečby u ľudí nespôsobil latanoprost únik žltého farbiva do zadného segmentu pseudofakických o­čí.

Bolo zistené, že latanoprost nemá v klinických dávkach žiadne významné farmakologické účinky na kardiovaskulárnu alebo dýchaciu sústavu.

Pediatrická populácia

Účinnosť Arulatanu u pediatrických pacientov < 18 veku bola demonštrovaná v 12– týždňovej dvojito zaslepenej klinickej štúdii latanoprostu v porovnaní s timololom u 107 pacientov s diagnózou okulárnej hypertenzie a pediatrického glaukómu. Novorodenci boli v najmenej 36. týždni gestačného veku. Pacienti dostávali buď latanoprost 0,005% raz denne alebo timolol 0,5% (alebo prípadne 0,25% pre subjekty mladšie ako 3 rokov) dvakrát denne.

Primárnym cieľom účinnosti bolo priemerné zníženie vnútroočného tlaku (IOP) od východiskových hodnôt v 12. týždni štúdie. Stredné zníženie vnútroočného tlaku v skupinách latanoprostu a timololu boli podobné. Vo všetkých študovaných vekových skupinách (0 až <3 roky, 3 až <12 rokov a 12 – 18 rokov veku) bol priemerný pokles IOP v 12. týždni v skupine latanoprostu podobný ako v skupine timololu. Avšak údaje o účinnosti vo vekovej skupine 0 až <3 roky boli prevedené len u 13 pacientov, u latanoprostu a žiadna relevantná účinnosť nebola preukázaná u 4 pacientov predstavujúcich vekovú skupinu 0 až <1 rok v klinickej štúdii u detí. Údaje pre predčasne narodené deti (mladšie ako 36 týždňov gestačného veku) nie sú k dispozícii.

Zníženie vnútroočného tlaku medzi subjektmi v primárnej podskupine kongenitálneho / infantilného glaukómu (PCG), boli podobné medzi skupinou latanoprostu a skupinou timololu. Non-PCG (napríklad juvenilný glaukóm s otvoreným uhlom, afakický glaukóm), podskupina ukázala podobné výsledky ako PCG podskupina.

Účinok na IOP bol pozorovaný po prvom týždni liečby (pozri graf) a bol udržiavaný po dobu 12 týždňov obdobia štúdie, ako u dospelých.

Šch: Štandardná chyba

t Upravený odhad na základe analýzy kovariancie modelu (ANCOVA).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Latanoprost (mw 432.58) je izopropylesterový prekurzor, ktorý je sám o sebe inaktívny, avšak po hydrolýze kyselinou sa latanoprost stáva biologicky aktívnym.

Absorbcia

Prekurzor sa dobre vstrebáva rohovkou a celé množstvo liečiva, ktoré prenikne do vodnatého moku, sa počas prestupu rohovkou hydrolyzuje.

Distribúcia

Štúdie vykonané u ľudí ukazujú, že maximálna koncentrácia vo vodnatom moku je dosiahnutá asi po dvoch hodinách po topickej aplikácii. Po topickej aplikácii u opíc dochádza k distribúcii latanoprostu hlavne do predného segmentu, do spojoviek a na očné viečka. Do zadného segmentu prenikne iba nepatrné množstvo liečiva.

Biotransformácia

• V oku nedochádza prakticky k žiadnemu metabolizmu kyseliny latanoprostu. K hlavnému metabolizmu dochádza v pečeni. Polčas v plazme je u človeka 17 minút.

Eliminácia

Hlavné metabolity, 1,2-dinor a 1, 2, 3, 4-tetranor metabolity, nevykazujú v prípade štúdií so zvieratami žiadnu alebo iba slabú biologickú aktivitu a vylučujú sa primárne močom.

Pediatrická populácia

Otvorená farmakokinetická štúdia plazmatických koncentrácií kyseliny latanoprostu bola vykonaná u 22 dospelých a 25 pediatrických pacientov (od narodenia do <18 rokov veku) s očnou hypertenziou a glaukómom. Všetky vekové skupiny boli liečené latanoprostom 0,005%, jednou kvapkou denne do každého oka po dobu najmenej 2 týždňov. Systémová expozícia kyseliny latanoprostu bola približne 2-krát vyššia u 3 až <12 rokov a 6-krát vyššia u detí <3 rokov v porovnaní s dospelými, ale široké bezpečnostné rozmedzie pre systémové nežiaduce účinky bolo zachované (pozri časť 4.9). Stredná doba dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie bola 5 minút po podaní dávky vo všetkých vekových skupinách. Stredný plazmatický eliminačný polčas bol krátky (<20 minút), rovnaký u pediatrických aj dospelých pacientov a nevyústil do hromadenia kyseliny latanoprostu za ustálených podmienok do systémového obehu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

U niekoľkých druhov zvierat sa skúmala očná a systémová toxicita latanoprostu. Všeobecne je možné povedať, že latanoprost je dobre tolerovaný a hranica bezpečnosti je medzi klinickou dávkou do oka a systémovou toxicitou najmenej 1000-násobná. Preukázalo sa, že vysoké dávky latanoprostu, približne 100-krát vyššie než klinická dávka/kg telesnej váhy a podané intravenózne opiciam bez anestézie zvýšili rýchlosť dýchania, čo pravdepodobne naznačuje krátkodobú bronchokonstrikciu. V prípade štúdií so zvieratami sa nezistilo, že by latanoprost zvyšoval citlivosť.

U králikov alebo opíc neboli pri podaní dávok do 100 mikrogramov/o­ko/deň zistené žiadne toxické účinky na oči (klinická dávka je približne 1,5 mikrogramov/o­ko/deň). U opíc však bolo zistené, že latanoprost spôsoboval vyššiu pigmentáciu dúhovky.

Mechanizmom zvýšenej pigmentácie sa zdá byť stimulácia tvorby melanínu v melanocytoch dúhovky bez žiadnych pozorovaných proliferačných zmien. Zmena farby dúhovky môže byť trvalá.

• V prípade štúdií skúmajúcich chronickú toxicitu očí sa nepreukázalo, že by aplikácia latanoprostu v dávke 6 mikrogramov/o­ko/deň spôsobovala zväčšenie palpebrálnej štrbiny. Tento účinok je reverzibilný a dochádza k nemu pri podaní dávok nad hranicou klinickej dávky. Tento účinok nebol pozorovaný u ľudí.

Pri testoch na reverznú mutáciu s použitím baktérií, na génovú mutáciu lymfómu u myší a pri mikronukleárnych testoch na myšiach bol latanoprost negatívny. Pri ľudských lymfocytoch boli pozorované in vitro chromozomálne aberácie. Podobné účinky boli zaznamenané s prostaglandínom F2a, prirodzene sa vyskytujúcom, čo naznačuje, že ide o skupinový efekt.

Dodatočné štúdie mutagenity na naplánovanú syntézu DNA in vitro/in vivo u potkanov boli negatívne a výsledky naznačujú, že latanoprost nemá mutagénny účinok. Štúdie karcinogenity boli u myší a potkanov negatívne.

• V štúdiách so zvieratami nebolo zistené, že by mal latanoprost nejaký vplyv na plodnosť u oboch pohlaví. V prípade štúdie embryotoxicity u potkanov nebola pri podávaní intravenóznych dávok latanoprostu (5, 50 a 250 mikrogramov/kg/deň) zistená žiadna embryotoxicita. Avšak u králikov mal latanoprost pri dávkach 5 mikrogramov/kg/deň a vyšších embryoletálne účinky.

Dávka 5 mikrogramov/kg/deň (približne 100-krát vyššia než klinická dávka) spôsobila značnú embryofetálnu toxicitu charakterizovanú zvýšenou mierou neskorej resorpcie a potratov a zníženou hmotnosťou plodu.

Nebol zistený žiadny teratogénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný benzalkóniumchlorid dihydrogénfos­forečnan sodný monohydrát hydrogénfosfo­rečnan sodný

čistená voda

6.2 Inkompatibility

• V štúdiách in vitro sa preukázalo, že pri zmiešaní očných kvapiek s obsahom tiomersalu s Arulatanom došlo k zrazeniu. Pri použití týchto liečiv je potrebné pred aplikovaním očných kvapiek dodržať aspoň päťminútový interval.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti: 24 mesiacov

Čas použiteľnosti po prvom otvorení fľaštičky: 4 týždne

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v chlade (2 °C – 8 °C).

Fľaštičku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po prvom otvorení fľaštičky: uchovávajte do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaštička a kvapkadlo z polyetylénu s nízkou hustotou .Viečko z polyetylénu s vysokou hustotou.

Každá fľaštička obsahuje 2,5 ml očnej roztokovej instilácie, čo zodpovedá približne 80 kvapkám roztoku.

Arulatan je k dispozícii v týchto veľkostiach balenia:

1 fľaštička po 2,5 ml, 3 fľaštičky po 2,5 ml, 6 fľaštičiek po 2,5 ml.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Dr. Gerhard Mann, Chem.-pharm. Fabrik GmbH

Brunsbutteler Damm 165 – 173

13581 Berlín, Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

64/0610/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. septembra 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: