Azitromycin Mylan 500 mg - súhrnné informácie

Azitromycin Mylan 500 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg azitromycínu (vo forme monohydrátu azitromycínu).

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá filmom obalená tableta obsahuje 0,36 mg sójového lecitínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele až takmer biele, podlhovasté tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s deliacou ryhou na druhej strane.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Na liečbu nasledovných infekcií, ak sú vyvolané mikroorganizmami citlivými na azitromycín (pozri časti 4.4 a 5.1):

• Akútna bakteriálna sinusitída (adekvátne diagnostikovaná)
• Akútna bakteriálna otitis media (adekvátne diagnostikovaná)
• Faryngitída, tonzilitída
• Akútna exacerbácia chronickej bronchitídy (adekvátne diagnostikovaná)
• Mierna až stredne závažná pneumónia získaná v komunite
• Mierne až stredne závažné infekcie kože a mäkkých tkanív, napr. folikulitída, celulitída,

eryzipel

• Nekomplikovaná uretritída a cervicitída vyvolaná mikroorganizmom Chlamydia trachomatis

Je potrebné vziať do úvahy oficiálne smernice o vhodnom používaní antibakteriál­nych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Tablety Azitromycin Mylan 500 mg sa majú podávať v jednorazovej dennej dávke. Dĺžka trvania liečby jednotlivých infekčných ochorení sa uvádza v nasledovnom tex­te.

Dospelí, starší ľudia, deti a dospievajúci s telesnou hmotnosťou vyššou ako 45 kg

Celková dávka azitromycínu predstavuje 1 500 mg a je rozložená na tri dni (500 mg jedenkrát denne). Alternatívne môže byť dávka rozložená na päť dní (500 mg ako jednorazová dávka prvý deň a následne 250 mg raz denne).

V prípade nekomplikovanej uretritídy a cervicitídy vyvolanej mikroorganizmom Chlamydia trachomatis sa podáva jednorazová perorálna dávka 1 000 mg.

• V prípade sinusitídy je liečba azitromycínom indikovaná u dospelých a dospievajúcich starších ako 16 rokov.

Deti a dospievajúci s telesnou hmotnosťou 45 kg a nižšou

Podávanie tabliet nie je indikované u týchto pacientov. Môžu sa použiť iné liekové formy azitromycínu, napr. suspenzie.

Starší ľudia

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky. Keďže starší pacienti môžu mať pretrvávajúce proarytmogénne ochorenia, odporúča sa osobitná opatrnosť z dôvodu rizika výskytu srdcovej arytmie a torsade de pointes (pozri časť 4.4)

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR 30–80 ml/min/1,73 m2) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre A alebo B) nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Perorálene použitie.

Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na erytromycín alebo na ktorékoľvek z makrolidových alebo ketolidových antibiotík.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Alergické reakcie

Tak ako pri erytromycíne a iných makrolidoch, boli hlásené zriedkavé závažné alergické reakcie, vrátane angioneurotického edému a anafylaxie (zriedkavo fatálnej),spoločne s kožnými reakciami, vrátane akútnej generalizovanej exantémovej pustulózy (AGEP), Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (zriedkavo fatálne) a syndrómu DRESS (lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami)). Určitý počet týchto reakcií vyústil do opakovaných príznakov a vyžadoval si dlhší čas pozorovania a liečby.

Ak sa vyskytne alergická reakcia, užívanie tohto lieku sa musí ukončiť a začať s príslušnou liečbou. Lekári si musia byť vedomí toho, že alergické príznaky sa môžu znovu objaviť ak sa ukončí symptomatická liečba.

Porucha funkcie obličiek

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06945-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2018/02815-TR

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (klírens kreatinínu > 40 ml/min). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 10 ml/min), bol pozorovaný nárast systémovej expozície azitromycínu o 33 % (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Vzhľadom na to, že hlavnou cestou vylučovania azitromycínu je pečeň, u pacientov so závažným ochorením pečene sa musí azitromycín podávať s opatrnosťou. Po užití azitromycínu sa zaznamenali prípady fulminantnej hepatitídy, potenciálne vedúce k život ohrozujúcemu zlyhaniu pečene (pozri časť 4.8). Niektorí pacienti mohli mať alebo mali pre-existujúce ochorenie pečene alebo mohli užívať iné hepatotoxické li­eky.

V prípade prejavov a príznakov hepatálnej dysfunkcie, ako je rapídne sa vyvíjajúca asténia súvisiaca so žltačkou, tmavé sfarbenie moču, sklony ku krvácaniu alebo hepatálna encefalopatia, je potrebné ihneď vykonať hepatálne funkčné testy/vyšetrenia. Podávanie azitromycínu sa má ukončiť, ak sa vyvinie hepatálna dysfunkcia.

Boli zaznamenané poruchy funkcie pečene, hepatitída, cholestatická žltačka, nekróza pečene a zlyhanie pečene a v mnohých prípadoch boli fatálne. Ak sa objavia prejavy a príznaky hepatitídy je nutné ukončiť liečbu azitromycínom.

Po použití makrolidových antibiotík bola hlásená pseudomembranózna kolitída. Preto je potrebné túto diagnózu zvážiť u pacientov, u ktorých sa objaví hnačka po začatí liečby azitromycínom.

Infantilná hypertrofická pylorická stenóza

U novorodencov po použití azitromycínu (liečba až do 42 dní života) bola hlásená infantilná hypertrofická pylorická stenóza (IHPS). Rodičia a opatrovatelia majú byť informovaní, aby kontaktovali detského lekára, ak pri kŕmení dôjde k vracaniu alebo podráždenosti.

Námeľové alkaloidy a azitromycín

Bolo zistené, že súbežné použitie námeľových alkaloidov a makrolidových antibiotík urýchľuje rozvoj ergotizmu. Interakcie medzi námeľovými alkaloidmi a azitromycínom neboli študované. Avšak je možné rozvinutie ergotizmu, preto sa azitromycín nemá podávať súbežne s námeľovými alkaloidmi.

Predĺženie QT intervalu

Pri liečbe makrolidmi vrátane azitromycínu bolo pozorované predĺženie repolarizácie srdca a QT intervalu zvyšujúce riziko výskytu srdcovej arytmie a torsade de pointes. Pretože tento stav môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej arytmie (vrátane torsade de pointes), čo môže spôsobiť zástavu srdca, má sa azitromycín používať s opartnosťou u pacientov s pretrvávajúcim proarytmogénnym ochorením (najmä u žien a strších pacientov) ako sú:

• Pacienti s kongenitálnym alebo zdokumentovaným získaným predĺžením QT intervalu.
• Pacienti, ktorí sú v súčasnosti liečení súbežne inými liečivami, ktoré predlžujú QT interval, ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín a prokaínamid) a triedy III (dofetilid, amiodarón a sotalol), cisaprid a terfenadín, antipsychotiká ako je pimozid, antidepresíva ako je citalopram a fluorochinolóny ako je moxifloxacín a levofloxacín. (pozri časť 4.5).
• Pacienti s narušenou rovnováhou elektrolytov, hlavne v prípadoch hypokaliémie a hypomagneziémie.
• Pacienti s klinicky významnou bradykardiou, srdcovou arytmiou alebo závažnou srdcovou nedostatočnosťou.

Myasthenia gravis a azitromycín

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06945-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2018/02815-TR

U pacientov liečených azitromycínom sa zaznamenalo zhoršenie symptómov myasthenia gravis a nový nástup syndrómu myasténie (pozri časť 4.8).

Superinfekcie

Tak ako pri všetkých antibiotikách, odporúča sa sledovať prejavy superinfekcie mikroorganizmami, vrátane plesní, ktoré nie sú citlivé na liečbu.

Hnačka súvisiaca s Clostridium difficile

Po užívaní takmer všetkých antibiotík, vrátane azitromycínu, boli hlásené hnačky súvisiace

s Clostridium difficile (CDAD; Clostridium difficile associated diarrhea), ktorých závažnosť sa môže pohybovať v rozmedzí od miernych hnačiek až po fatálnu kolitídu. Liečba antibiotikami mení normálnu črevnú flóru, čo má za následok nadmerný rast C. difficile.

C. difficile produkuje toxíny A a B, ktoré prispievajú k rozvoju CDAD. Kmene C. difficile, ktoré produkujú hypertoxín, zvyšujú morbiditu a mortalitu, nakoľko tieto infekcie môžu byť rezistentné na liečbu antibiotikami a môžu vyžadovať kolektómiu. U všetkých pacientov, u ktorých sa po užívaní antibiotík objaví hnačka, sa musí zvážiť CDAD. Keďže výskyt CDAD sa hlásil viac ako 2 mesiace od užívania antibiotík, je potrebná dôkladná zdravotná anamnéza.

Filmom obalené tablety Azitromycin Mylan 500 mg nie sú vhodné na liečbu ťažkých infekcií, kde je urýchlene potrebná vysoká koncentrácia antibiotika v krvi.

Podobne ako v prípade iných makrolidov, v niektorých európskych krajinách bol hlásený vysoký výskyt rezistencie Streptococcus pneumoniae voči azitromycínu (pozri časť 5.1). Toto je potrebné vziať do úvahy pri liečbe infekcií spôsobených Streptococcus pneumoniae.

Hlavný infekčný agens infekcií mäkkých tkanív Staphylococcus aureus býva často voči azitromycínu rezistentný. Testovanie citlivosti mikroorganizmu je preto považované za podmienku liečby infekcií mäkkých tkanív azitromycínom.

Faryngitída/ton­zilitída

Azitromycín nie je liekom prvej voľby pri liečbe faryngitídy a tonzilitídy spôsobenej Streptococcus pyogenes. Pre tieto prípady a na profylaxiu akútnej reumatickej horúčky je liekom prvej voľby penicilín.

Sinusitída

Azitromycín často nie je liekom prvej voľby pri liečbe sinusitídy.

Otitis media acuta (akútny zápal stredného ucha)

Azitromycín často nie je liekom prvej voľby pri liečbe akútneho zápalu stredného ucha.

Infikované popáleniny

Azitromycín nie je indikovaný na liečbu infikovaných popálenín.

Pohlavne prenosné ochorenia

V prípade pohlavne prenosných ochorení sa má vylúčiť súbežná infekcia spôsobená T. pallidum.

Neurologické alebo psychické ochorenia

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06945-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2018/02815-TR

Azitromycín sa má podávať s opatrnosťou u pacientov trpiacich neurologickými alebo psychickými ochoreniami.

Dlhodobé užívanie

Neexistujú žiadne skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti dlhodobého používania azitromycínu vo vyššie uvedených indikáciách. V prípade rýchlo sa opakujúcich infekcií sa má zvážiť liečba iným antibiotikom.

Keďže medzi jednotlivými makrolidovými antibiotikami existuje skrížená rezistencia, v oblastiach so zvýšenou incidenciou rezistencie voči erytromycínu je obzvlášť dôležité vziať do úvahy vývoj obrazu citlivosti voči azitromycínu a ostatným makrolidom (pozri časť 5.1).

Azitromycín nie je liekom prvej voľby pri empirickej liečbe infekcií v oblastiach, kde prevalencia rezistentných izolátov je 10 % alebo viac (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť pri prevencii alebo liečbe infekcie komplexom Mycobacterium avium u detí sa nestanovila.

Tento liek obsahuje sójový olej.

Azitromycin obsahuje sójový olej. Pacienti, ktorí sú alergickí na arašidy alebo sóju, nesmú užívať tento liek.

Azitromycin obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, to znamená, že je v podstate „bez sodíka“.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antacidá

Pri štúdiu účinku súbežného podávania antacíd na farmakokinetiku azitromycínu sa nepozoroval žiaden celkový vplyv na biologickú dostupnosť, aj keď maximálne plazmatické koncentrácie azitromycínu poklesli o približne 25 %. U pacientov užívajúcich azitromycín aj antacidá sa lieky nemajú užívať súčasne. Azitromycín sa má užívať aspoň jednu hodinu pred užitím antacíd alebo dve hodiny po užití antacíd.

Cetirizín

U zdravých dobrovoľníkov súbežné 5-dňové užívanie azitromycínu spolu s 20 mg cetirizínu v rovnovážnom stave neviedlo k žiadnym farmakokinetickým interakciám ani k signifikantným zmenám intervalu QT.

Didanozín (dideoxyinozín)

U 6 HIV-pozitívnych jedincov súbežné užívanie 1200 mg azitromycínu denne spolu so 400 mg didanozínu denne pravdepodobne nemalo vplyv na farmakokinetiku didanozínu počas rovnovážneho stavu v porovnaní s placebom.

Digoxín (P-gp substráty)

Bolo hlásené, že súbežné užívanie makrolidových antibiotík, vrátane azitromycínu so substrátmi P-glykoproteínu, ako je digoxín, spôsobuje zvýšené hladiny substrátu P-glykoproteínu v sére. Preto, ak sa azitromycín a P-gp substráty, ako je digoxín, podávajú súbežne, je potrebné zvážiť možnosť zvýšených koncentrácií substrátu v sére.

Zidovudín

Jednorazové dávky 1000 mg azitromycínu a opakované dávky 1200 mg alebo 600 mg azitromycínu mali malý vplyv na farmakokinetiku zidovudínu alebo jeho glukuronidového metabolitu v plazme

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06945-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2018/02815-TR

alebo na ich renálne vylučovanie. Po podaní azitromycínu sa však zvýšila koncentrácia fosforylovaného zidovudínu, klinicky účinného metabolitu, v mononukleárnych bunkách v periférnom obehu. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný, môže to však byť pre pacientov výhodné.

Azitromycín významne neinteraguje so systémom cytochrómu P450 v pečeni. Nepredpokladá sa, že by podliehal farmakokinetickým liekovým interakciám, aké sa pozorujú pri erytromycíne alebo iných makrolidoch. Po azitromycíne sa nevyskytuje indukcia alebo inaktivácia hepatálneho cytochrómu P450 prostredníctvom komplexu cytochróm-metabolit.

Deriváty ergotamínu

Vzhľadom na teoretickú možnosť ergotizmu sa súbežné užívanie azitromycínu a derivátov ergotamínu neodporúča (pozri časť 4.4).

Vykonali sa farmakokinetické štúdie s azitromycínom a nasledovnými liekmi, o ktorých je známe, že podliehajú signifikantnému metabolizmu prostredníctvom cytochrómu P450.

Astemizol a alfentanil

Nie sú známe žiadne údaje týkajúce sa interakcií s astemizolom a alfentanilom. Pri súbežnom podávaní týchto liečiv s azitromycínom sa odporúča opatrnosť vzhľadom na popísané zosilnenie ich účinku počas súbežného užívania s makrolidovým antibiotikom erytromycínom.

Atorvastatín

Súčasné užívanie atorvastatínu (10 mg denne) s azitromycínom (500 mg denne) nezmenilo plazmatické koncentrácie atorvastatínu (stanovené pomocou testu inhibície HMG CoA-reduktázy). Avšak, po uvedení na trh boli hlásené prípady rabdomyolýzy u pacientov užívajúcich azitromycín so statínmi.

Karbamazepín

Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov sa u pacientov užívajúcich súbežne azitromycín nepozoroval žiadny významný vplyv na plazmatické hladiny karbamazepínu alebo jeho účinných metabolitov.

Cisaprid

Cisaprid je metabolizovaný v pečeni prostredníctvom enzýmu CYP 3A4. Keďže makrolidy inhibujú tento enzým, súbežné podávanie cisapridu môže spôsobiť narastanie predĺženia QT intervalu, ventrikulárne arytmie a torsades de pointes.

Cimetidín

Vo farmakokinetickej štúdii sledujúcej vplyv jednorazovej dávky cimetidínu na farmakokinetiku azitromycínu sa nepozorovala žiadna zmena farmakokinetiky azitromycínu, ak sa cimetidín podával 2 hodiny pred azitromycínom.

Perorálne antikoagulanciá kumarínového typu

Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii azitromycín neovplyvňoval antikoagulačný účinok jednorazovej 15 mg dávky warfarínu podávanej zdravým dobrovoľníkom. Po uvedení na trh sa objavili údaje o zosilnení antikoagulačného účinku následne po súbežnom užívaní azitromycínu a perorálnych antikoagulancií kumarínového typu. Aj keď sa kauzálny vzťah nepreukázal, u pacientov súbežne užívajúcich azitromycín s perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu je treba zvážiť frekvenciu monitorovania protrombínové­ho času.

Cyklosporín

Vo farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi, ktorí užívali perorálne 500 mg azitromycínu denne počas troch dní a následne sa im podala jednorazová perorálna 10 mg/kg dávka cyklosporínu, sa zistilo, že výsledné hodnoty Cmax a AUC0–5 boli významne zvýšené. Z toho dôvodu je potrebné s opatrnosťou vopred zvážiť súbežné užívanie týchto liekov. Ak je súbežné užívanie týchto liekov nevyhnutné, je potrebné sledovať hladiny cyklosporínu a adekvátne upraviť jeho dávku.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06945-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2018/02815-TR

Efavirenz

Súbežné podanie jednorazovej 600 mg dávky azitromycínu a 400 mg efavirenzu denne po dobu 7 dní nemalo za následok žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Flukonazol

Súčasné podanie jednorazovej 1 200 mg dávky azitromycínu neovplyvnilo farmakokinetiku jednorazovej 800 mg dávky flukonazolu. Súčasným užívaním flukonazolu sa celková expozícia ani polčas azitromycínu nezmenili, pozoroval sa však klinicky nevýznamný pokles Cmax (18 %) azitromycínu.

Indinavir

Súčasné podanie jednorazovej 1 200 mg dávky azitromycínu nemalo žiaden štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávke 800 mg 3-krát denne po dobu 5 dní.

Metylprednizolón

Vo farmakokinetickej interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov nemal azitromycín významný účinok na farmakokinetiku metylprednizolónu.

Midazolam

U zdravých dobrovoľníkov súčasné podávanie 500 mg azitromycínu denne počas 3 dní nevyvolalo klinicky významné zmeny vo farmakokinetike a farmakodynamike jednorazovej 15 mg dávky midazolamu.

Nelfinavir

Súbežné podávanie azitromycínu (1200 mg) a nelfinaviru v rovnovážnom stave (750 mg 3-krát denne) viedli k zvýšeným koncentráciám azitromycínu. Nepozorovali sa žiadne klinicky signifikantné nežiaduce účinky a nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Rifabutín

Súbežné užívanie azitromycínu a rifabutínu neovplyvnilo sérové koncentrácie ani jedného z liekov.

U jedincov súbežne užívajúcich azitromycín a rifabutín sa pozorovala neutropénia. Aj keď sa neutropénia dáva do súvislosti s užívaním rifabutínu, kauzálna súvislosť s kombináciou s azitromycínom sa nepreukázala (pozri časť 4.8).

Sildenafil

U normálnych, zdravých mužských dobrovoľníkov sa neobjavil žiaden dôkaz o vplyve azitromycínu (v dávke 500 mg denne počas 3 dní) na hodnoty AUC a Cmax sildenafilu alebo jeho hlavného cirkulujúceho metabolitu.

Terfenadín

Farmakokinetické štúdie nepotvrdili interakcie medzi azitromycínom a terfenadínom. Boli hlásené zriedkavé prípady, kedy sa možnosť takejto interakcie nedala úplne vylúčiť; nebol však žiaden konkrétny dôkaz o tom, že sa takáto interakcia aj vyskytla.

Teofylín

Neexistuje dôkaz o klinicky významnej farmakokinetickej interakcii, keď sa zdravým dobrovoľníkom súčasne podal azitromycín a teofylín.

Triazolam

U 14 dobrovoľníkov súbežné podávanie azitromycínu 500 mg počas 1. dňa a 250 mg počas 2. dňa a 0,125 mg triazolamu počas 2. dňa nemalo žiaden významný vplyv na farmakokinetické parametre triazolamu v porovnaní s podaním triazolamu s placebom.

Trimetoprim/sul­fametoxazol

Súbežné podávanie trimetoprimu/sul­fametoxazolu (160 mg/800 mg) počas 7 dní s azitromycínom

1 200 mg počas 7. dňa nemalo významný vplyv na maximálne koncentrácie trimetoprimu alebo sulfametoxazolu, ich celkovú expozíciu alebo ich vylučovanie močom. Sérové koncentrácie

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06945-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2018/02815-TR

azitromycínu boli podobné tým, aké sa pozorovali v iných štúdiach.

Inhibítory proteázy

O možnej interakcii s inhibítormi proteázy nie sú k dispozícii dostatočné informácie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Neexistujú žiadne dostatočné údaje o použití azitromycínu u gravidných žien. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa preukázal prechod cez placentu, no neboli pozorované žiadne teratogénne účinky. Nebola potvrdená bezpečnosť azitromycínu v súvislosti s použitím liečiva počas gravidity. Z tohto dôvodu sa azitromycín má používať počas gravidity iba ak prínos prevažuje riziko.

Dojčenie

Azitromycín prechádza do ľudského materského mlieka, ale nie sú dostupné dostatočné a dobre kontrolované klinické štúdie popisujúce farmakokinetiku vylučovania azitromycínu do ľudského materského mlieka. Nakoľko nie je známe, či azitromycín môže mať nežiaduce účinky na dojčené dieťa, počas liečby azitromycínom sa má dojčenie prerušiť. Okrem iného sa u dojčeného dieťaťa môže vyskytnúť hnačka, plesňová infekcia sliznice, ako aj senzibilizácia. Odporúča sa zlikvidovať materské mlieko počas liečby a ešte dva dni po prerušení liečby. Následne je možné znovu pokračovať v dojčení.

Fertilita

V štúdiách fertility vykonaných na potkanoch, bol po podaní azitromycínu zaznamenaný znížený počet gravidít. Význam týchto zistení u ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú žiadne štúdie o vplyve azitromycínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak pri vykonávaní týchto činností je potrebné vziať do úvahy možnosť výskytu nežiaducich účinkov, ako sú závrat a kŕče.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľka uvedená nižšie uvádza zoznam nežiaducich reakcií zistených z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. Nežiaduce reakcie zistené po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou. Zaradenie do skupín frekvencie výskytu je určené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Nežiaduce reakcie pravdepodobne alebo možno súvisiace s azitromycínom vychádzajúce zo skúseností z klinických štúdií a po uvedení lieku na trh:

Nežiaduce reakcie možno alebo pravdepodobne súvisiace s profylaxiou alebo liečbou komplexu Mycobacterium avium získané na základe skúseností z klinického skúšania a sledovania po uvedení lieku na trh. Tieto nežiaduce reakcie sa líšia typom alebo frekvenciou od tých, ktoré boli hlásené pri liekových formách s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním:

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nežiaduce účinky, ktoré sa pozorovali pri vyšších než odporúčaných dávkach, boli podobné ako nežiaduce účinky pri normálnom dávkovaní. V prípade predávkovania sú indikované všeobecné symptomatické a podporné opatrenia, podľa potreby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie; makrolidy

ATC kód: J01FA10

Azitromycín je makrolidové antibiotikum zo skupiny azalidov.

Molekula azitromycínu vzniká pridaním atómu dusíka do laktónového kruhu erytromycínu A. Chemický názov azitromycínu je 9-deoxy-9a-aza-9a-metyl-9a-homo-erytromycín A. Relatívna molekulová hmotnosť je 749,0.

Mechanizmus účinku

Mechanizmus účinku azitromycínu spočíva v supresii syntézy bakteriálnych proteínov jeho väzbou na 50S ribozómovú podjednotku, čím dochádza k inhibícii translokácie peptidov.

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06945-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2018/02815-TR

Mechanizmus rezistencie

Celkovo boli zaznamenané tri základné mechanizmy vzniku rezistencie voči makrolidom u rôznych druhov baktérií, ktoré sú spojené so zmenou cieľového miesta, modifikáciou antibiotika a ovplyvnením transportu antibiotika (efluxu). Eflux u streptokokov je vyvolaný mef génmi a spôsobuje rezistenciu výlučne voči makrolidom (M-fenotyp). Zmenu cieľového miesta riadia metylázy kódované v erm génoch.

U Streptococcus pneumoniae, betahemolytických streptokokov skupiny A, Enterococcus spp. a Staphylococcus aureus, vrátane S. aureus rezistentného na meticilín (MRSA) existuje úplná skrížená rezistencia medzi erytromycínom, azitromycínom, inými makrolidmi a linkozamidmi.

Kmene S. pneumoniae citlivé voči penicilínu budú s väčšou pravdepodobnosťou citlivé voči azitromycínu než kmene S. pneumoniae rezistentné voči penicilínu. U S. aureus rezistentného voči meticilínu (MRSA) je nižšia pravdepodobnosť citlivosti voči azitromycínu než u S. aureus citlivého voči meticilínu (MSSA).

Indukcia významnej rezistencie ako v in vitro tak v in vivo modeloch je o <1 MIC riedenie vyššia u mikroorganizmov S. pyogenes, H. influenzae a Enterobacteriacae po deviatich subletálnych pasážach účinnej látky a o 3 riedenia vyššia u mikroorganizmu S. aureus. Rozvinutie in vitro rezistencie kvôli mutáciám je zriedkavé.

Hraničné hodnoty citlivosti typických bakteriálnych patogénov voči azitromycínu:

EUCAST („European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing“, verzia 3.1, 11–02–2013)

Citlivosť

Prevalencia získanej rezistencie sa môže odlišovať v závislosti od geografickej polohy a času pre vybrané druhy a obzvlášť pri liečbe závažných infekcií sú potrebné miestne informácie o rezistencii. V prípade potreby pri takej miestnej prevalencii rezistencie, pri ktorej prospešnosť liečiva je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporná, je potrebné sa poradiť s odborníkom.

Patogény, pre ktoré môže byť rezistencia problémom: prevalencia rezistencie je rovnaká alebo vyššia ako 10 % v minimálne jednej krajine Európskej Únie.

Tabuľka č. 1: Antibakteriálne spektrum azitromycínu

Druhy__________­_________________

Bežne citlivé druhy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Corynebacterium diphteriae

Streptococcus pneumoniae

Erytromycín-citlivý

Penicilín-citlivý

Streptococcus pyogenes

Bordetella pertussis

Escherichia coli-ETEC

Escherichia coli-EAEC

Haemophilus influenzae

Haemophilus ducreyi

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis

Erytromycín-citlivý

Erytromycín-stredne citlivý

Pasteurella multocida

Anaeróbne mikroorganizmy

Fusobacterium nucleatum

Fusobacterium necrophorum

Prevotella spp.

Porphyromonas spp.

Propionibacterium spp.

Ostatné mikroorganizmy

Chlamydia pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Listeria spp.

Mycobacterium avium Komplex

Mycoplasma pneumoniae

Druhy, pri ktorých môže byť získaná rezistencia problémom

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Staphylococcus aureus

Meticilín-citlivý

Koagulázovo-negatívne stafylokoky

Meticilín-citlivý +

Streptococcus pneumoniae

Penicilín-stredne citlivý

Penicilín-rezistentný

Erytromycín-stredne citlivý

Streptococcus pyogenes

Erytromycín-stredne citlivý

Streptococci viridans skupina

Penicilín-stredne citlivé

Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

Moraxella catarrhalis

Erytromycín-rezistentný

Anaeróbne mikroorganizmy

Peptostreptococ­cus spp.

Inherentne rezistentné mikroorganizmy

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

Corynebacterium spp.

Enterococcus spp.

Staphylococci MRSA, MRSE

Streptococcus pneumoniae

Erytromycín-rezistentný

Penicilín a Erytromycín rezistentný

Streptococcus pyogenes

Erytromycín-rezistentný

Streptococci viridans skupina

Penicilín-rezistentné

Pseudomonas aeruginosa

Anaeróbne mikroorganizmy

Bacteroides fragilis skupina

+ Rezistencia je vyššia než 50 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť azitromycínu približne 37 %. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú po 2–3 hodinách. Priemerná maximálna koncentrácia pozorovaná po jednorazovej dávke 500 mg je približne 0,4 pg/ml.

Distribúcia

Po perorálnom podaní sa azitromycín distribuuje do celého tela. Farmakokinetické štúdie preukázali zreteľne vyššie hladiny azitromycínu v tkanivách (až do 50-násobku maximálnej koncentrácie pozorovanej v plazme). To naznačuje, že liečivo je v značnom rozsahu viazané v tkanivách (distribučný objem v rovnovážnom stave predstavuje približne 31 l/kg). Pri podávaní odporúčaných dávok nedochádza ku kumulácii liečiva v sére/plazme. Ku kumulácii dochádza v tkanivách, kde sú hladiny liečiva omnoho vyššie než hladiny v sére/plazme. Po podaní jednorazovej dávky 500 mg prekračujú koncentrácie v cieľových tkanivách, ako sú pľúca, mandle a prostata, hodnotu MIC90 pre najčastejšie sa vyskytujúce patogény.

V experimentálnych in vitro a in vivo štúdiách sa azitromycín kumuluje vo fagocytoch; uvoľňovanie liečiva je podporované aktívnou fygocytózou. Na zvieracích modeloch sa ukázalo, že tento proces zrejme prispieva ku kumulácii azitromycínu v tkanive.

Väzba azitromycínu na plazmatické proteíny je variabilná a pohybuje sa v rozmedzí od 52 % pri 0,005 pg/ml do 18 % pri 0,5 pg/ml.

Biotransformácia a eliminácia

Terminálny plazmatický polčas eliminácie zodpovedá polčasu deplécie z tkanív, ktorý je v rozmedzí od 2 do 4 dní.

Približne 12 % intravenózne podanej dávky azitromycínu sa vylúči v nezmenenej forme močom v priebehu 3 dní; najväčšia časť sa vylúči v priebehu prvých 24 hodín. Koncentrácia až 237 pg/ml azitromycínu sa zaznamenala v žlči ľudí 2 dni po uplynutí 5-dňovej liečby, spolu s 10 metabolitmi (vytvorenými N- a O-demetyláciou, hydroxyláciou dezozamínového a aglykónového kruhu a štiepením kladinózového konjugátu). Výskumy naznačujú, že metabolity nehrajú úlohu v mikrobiologickej aktivite azitromycínu.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Porucha funkcie obličiek

U osôb s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie 3080 ml/min/1­,73 m2) sa po podaní jednorazovej perorálnej dávky azitromycínu 1 g zvýšila priemerná Cmax o 5,1 % a AUC0–120 o 4,2 % v porovnaní s normálnou funkciou obličiek (GFR > 80 ml/min).

U jedincov so ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 30 ml/min/1,73 m2) sa priemerná Cmax zvýšila o 61 % a AUC0–120 o 35 % v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene neexistuje dôkaz o výraznej zmene sérovej farmakokinetiky azitromycínu v porovnaní s normálnou funkciou pečene. Nie sú k dispozícii

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06945-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2018/02815-TR

žiadne údaje o podávaní azitromycínu u osôb s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Starší ľudia

Farmakokinetika azitromycínu u starších mužov bola podobná ako u mladých dospelých pacientov; aj napriek tomu, že u starších žien boli pozorované vyššie maximálne koncentrácie (zvýšené o 30–50 %), nevyskytla sa žiadna významná kumulácia.

U starších dobrovoľníkov (> 65 rokov) boli pozorované vždy vyššie hodnoty AUC (29 %) po 5 dňovej liečbe než u mladších dobrovolníkov (< 45 rokov). Avšak tieto rozdiely nie sú považované za klinicky významné; nie je preto odporúčaná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika sa sledovala u detí vo veku od 4 mesiacov do 15 rokov, ktoré užívali kapsuly, granulát alebo suspenziu. Pri dávkovaní azitromycínu 10 mg/kg prvý deň, následne 5 mg/kg druhý až piaty deň, dosiahnutá hodnota Cmax je mierne nižšia ako u dospelých, a to 224 ^g/l u detí vo veku 0,65 rokov a po 3 dňoch dávkovania a 383 p.g/l u detí vo veku 6–15 rokov. Hodnota ti/2 36 hodín u starších detí bola v rámci rozmedzia predpokladaného u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách na zvieratách, pri ktorých boli použité dávky dosahujúce až 40-násobok klinických terapeutických dávok, sa zistilo, že azitromycín spôsoboval reverzibilnú fosfolipidózu, spravidla sa však nepozorovali žiadne súvisiace toxikologické dôsledky. Význam tohto zistenia pre ľudí užívajúcich azitromycín v súlade s odporúčaniami nie je známy.

Elektrofyziologické skúmania preukázali, že azitromycín predlžuje QT interval.

Karcinogénny potenciál

Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie na zvieratách, ktoré by hodnotili karcinogénny potenciál.

Mutagénny potenciál

V in vivo a in vitro testovacích modeloch sa nedokázali možné genetické ani chromozómové mutácie.

Reprodukčná toxicita

V štúdiách embryotoxicity u potkanov sa po perorálnej aplikácii azitromycínu nepozorovali žiadne teratogénne účinky. U potkanov viedli dávky azitromycínu 100 a 200 mg/kg telesnej hmotnosti/deň k miernemu spomaleniu fetálnej osifikácie a k prírastku na hmotnosti matky. V perinatálnych a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozorovalo mierne spomalenie telesného vývoja po liečbe azitromycínom v dávke 50 mg/kg/deň a viac.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

mikrokryštalická celulóza (E 460) predželatínovaný kukuričný škrob sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A) koloidný oxid kremičitý bezvodý(E 551) laurylsíran sodný

stearan horečnatý (E 470b)

Filmový obal tablety:

Príloha č. 1 k notifikácii o zmene, ev. č.: 2017/06945-ZIB

Schválený text k rozhodnutiu o prevode, ev. č.:2018/02815-TR

poly(vinyl) alkohol (čiastočne hydrolyzovaný)

oxid titaničitý (E 171)

mastenec (E 553b)

sójový lecitín

xantánová guma (E 415).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/Al blistrové balenie.

Veľkosti balenia:

• 2, 3, 6, 12, 24, 30, 50 a 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited

Unit 35/36 Grange Parade

Baldoyle Industrial Estate

Dublin 13

Írsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0116/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25. februára 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: