Azzalure - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Azzalure

125 Speywood jednotiek prášok na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Botulotoxín typu A* Množstvo zodpovedajúce 125 Speywood jednotkám (U) v jednej injekčnej liekovke.

* Clostridium botulinum toxín A hemaglutinín komplex.

**Jedna Speywood jednotka (U) je definovaná ako stredná letálna peritoneálna dávka u myší (LD50). Speywood jednotky lieku Azzalure sú špecifické pre tento liek a nedajú sa zameniť s inými liekmi obsahujúcimi botulotoxín.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný roztok.

Prášok je biely.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Azzalure je indikovaný na dočasné zlepšenie vzhľadu stredne veľkých až veľkých

• glabelárnych vrások (zvislých čiar medzi obočím) viditeľných pri maximálnom zamračení a/alebo
• bočných vejárovitých vrások očného kútika (v tvare stopy vrany), viditeľných pri maximálnom úsmeve

u dospelých pacientov vo veku do 65 rokov, keď má veľkosť týchto vrások dôležitý psychologický vplyv na pacienta.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:

Botulotoxínové jednotky sa odlišujú v závislosti od liekov. Speywood jednotky lieku Azzalure sú špecifické pre prípravu a nedajú sa zameniť s inými liekmi obsahujúcimi botulotoxín.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť lieku Azzalure u detí vo veku mladších ako 18 rokov nebola doteraz stanovená.

Spôsob podávania

Azzalure majú podávať iba lekári s príslušnou kvalifikáciou a odbornými znalosťami v tejto liečbe a majú mať potrebné vybavenie.

Po rekonštitúcii sa musí Azzalure použiť výhradne na liečbu jedného pacienta, počas jedného liečebného zákroku.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Odstráňte akýkoľvek make-up a dezinfikujte kožu lokálnym antiseptikom. Intramuskulárne injekcie sa majú aplikovať do kože pomocou vhodnej sterilnej ihly.

Interval liečby závisí od odpovede individuálneho pacienta po zhodnotení.

Interval liečby liekom Azzalure nesmie byť častejší ako každé tri mesiace.

Odporúčané miesta vpichu pre glabelárne vrásky aj bočné vejárikovité vrásky sú popísané nižšie.

Odporúčaná dávka je 50 Speywood jednotiek lieku Azzalure rozdelených do 5 miest aplikácie, 10 Speywood jednotiek sa podáva v pravom uhle intramuskulárne, do každého z 5 miest; 2 injekcie do každého svalu corrugator a jedna do svalu procerus v blízkosti nazofrontálneho uhla, ako je uvedené vyššie:

Anatomické orientačné body sa dajú ľahšie identifikovať, keď sa pozorujú a nahmatajú

v maximálnom zamračení. Pred podaním injekcie položte palec alebo ukazovák pevne pod orbitálny kraj, aby sa zabránilo extravazácii pod orbitálny kraj. Počas aplikácie injekcie má ihla smerovať nahor a do stredu. Za účelom zníženia rizika ptózy sa vyhýbajte aplikácii injekcií v blízkosti svalu levator palpebrae superioris, predovšetkým u pacientov s veľkými komplexmi sťahovača obočia (depressor supercilii). Injekcie do svalu corrugator sa musia aplikovať do strednej časti tohto svalu, minimálne 1 cm nad orbitálny kraj.

V klinických štúdiách bol optimálny účinok preukázaný do 4 mesiacov po injekcii. Niektorí pacienti odpovedali aj po 5 mesiacoch (pozri časť 5.1).

Bočné vejárikovité vrásky

Odporúčaná dávka na jednu stranu je 30 Speywood jednotiek lieku Azzalure rozdelených do 3 miest aplikácie; 10 Speywood jednotiek sa podáva intramuskulárne do každého miesta vpichu. Injekcia má byť aplikovaná laterálne (20–30° uhol) k pokožke, veľmi povrchovo. Všetky body vpichu by mali byť na vonkajšej časti očného kruhového svalu (m. orbicularis oculi) a dostatočne ďaleko od orbitálneho kraja (približne 1–2 cm), tak ako je vyznačené vyššie.

Anatomické orientačné body sa dajú ľahšie identifikovať, keď sa pozorujú a nahmatajú v maximálnom úsmeve. Pri vpichovaní sa treba vyhnúť zasiahnutiu väčšieho a menšieho jarmového svalu (m.zygomaticus major/minor), aby sa predišlo poklesnutým kútikom a asymetrickému úsmevu.

Všeobecné informácie

V prípade zlyhania liečby alebo zníženého účinku po opakovanom podaní injekcií sa majú použiť alternatívne metódy liečby. V prípade zlyhania liečby po prvom liečebnom zákroku možno zvážiť nasledujúce riešenia:

• Analýza príčin zlyhania, napr. injekčné podanie do nesprávnych svalov, injekčná technika a tvorba protilátok neutralizujúcich to­xín;
• Opätovné zhodnotenie významu liečby botulotoxínom typu A

4.3 Kontraindikácie

• – precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.;

• – prítomnosť infekcie v plánovaných miestach injekcie;

• – prítomnosť myasténie gravis, Eaton Lambertovho syndrómu alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vyžaduje sa zvýšená opatrnosť pri aplikácii, aby sa zabránilo vstreknutiu lieku Azzalure do cievy.

Pacienti s neuromuskulárnymi poruchami

Azzalure sa má používať opatrne u pacientov s rizikom, alebo s klinicky dokázanou výraznou defektnou neuromuskulárnou transmisiou. Títo pacienti môžu mať zvýšenú citlivosť voči liečivám, ako je Azzalure, čo môže mať za následok nadmernú svalovú slabosť.

Aplikácia lieku Azzalure sa neodporúča u pacientov s históriou dysfágie a aspirácie.

Miestny a vzdialený účinok toxínu

Veľmi zriedkavo boli pri botulotoxíne hlásené nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace so šírením toxínu ďalej od miesta podania. Pacienti liečení terapeutickými dávkami môžu pocítiť zvýšenú slabosť svalov. Problémy s prehĺtaním a dýchaním sú vážne a môžu mať za následok smrť.

Je potrebné poučiť pacientov alebo ich opatrovateľov, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, keď sa objavia ťažkosti s prehĺtaním, rečou alebo dýchaním.

Odporúčaná dávka a frekvencia podávania Azzalure sa nesmie prekračovať.

Je nevyhnutné pred podaním Azzalure preskúmať anatómiu tváre pacienta. Je potrebné vziať do úvahy asymetriu tváre, ptózu, nadmernú dermatochaláziu, jazvy a akékoľvek zmeny tejto anatómie, ako následok predchádzajúcich chirurgických zákrokov.

Opatrnosť je potrebná, keď sa Azzalure používa v prítomnosti zápalu v plánovanom mieste injekcie alebo keď cieľový sval vykazuje nadmernú slabosť alebo atrofiu.

Rovnako ako pri všetkých intramuskulárnych injekciách sa liečba liekom Azzalure neodporúča u pacientov s predĺženou dobou krvácania.

Tvorba protilátok

Injekcie v častejších intervaloch alebo vo vyšších dávkach môžu zvýšiť riziko tvorby protilátok voči botulotoxínu. Klinicky môže tvorba neutralizujúcich protilátok znížiť účinnosť následnej liečby. Vplyv rozličných botulínových neurotoxínov podávaných počas liečby Azzalure nie je známy a treba sa tomu vyhýbať.

Je záväzné používať Azzalure len na liečbu jedného pacienta počas jedného zákroku. Zvyšok nepoužitého lieku sa musí zlikvidovať tak, ako je to uvedené v časti 6.6. Zvláštna opatrnosť je potrebná pri príprave a podaní lieku, rovnako ako aj pri jeho inaktivácii a likvidácii zvyšného nepoužitého roztoku (pozri časť 6.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežná liečba liekom Azzalure a s aminoglykozidmi alebo inými liekmi, ktoré interferujú s neuromuskulárnou transmisiou (napr. myorelaxanciá typu tubokurarínu) sa má používať len opatrne, keďže účinok botulotoxínu typu A sa môže zosilniť. Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Žiadne iné klinicky významné interakcie sa nezaznamenali.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Azzalure sa nesmie používať počas gravidity. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití botulotoxínu typu A u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.

Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o tom, či sa Azzalure vylučuje do materského mlieka u ľudí. Používanie Azzalure počas laktácie nie je možné odporúčať.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o plodnosti pri použití lieku Azzalure. Neexistuje žiadny dôkaz priameho účinku lieku Azzalure na plodnosť v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Azzalure má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť a obsluhovať stroje. Existuje potenciálne riziko lokalizovanej svalovej slabosti alebo porúch videnia v súvislosti s používaním tohto lieku, ktoré môžu dočasne narušiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Približne 3800 pacientov bolo vystavených lieku Azzalure v rôznych klinických štúdiách.

Na základe placebom kontrolovaných klinických štúdií, pozorovaná miera výskytu nežiaducich účinkov po prvej injekcii Azzalure bola 22,3% pri liečbe glabelárnych vrások (16,6% v skupine s placebom) a 6,2% pri liečbe bočných vejárikovitých vrások (2,9% pre placebo). Väčšina týchto udalostí bola mierne až stredne závažná a reverzibilná.

Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli bolesti hlavy a reakcie v mieste vpichu pri liečbe glabelárnych vrások a bolesti hlavy, reakcie v mieste vpichu a opuch očného viečka pri bočných vejárikovitých vráskach. Všeobecne platí, že reakcie súvisiace s liečbou / technikou vpichu sa vyskytli počas prvého týždňa po injekcii a boli prechodné.

Incidencia reakcií súvisiacich s liečbou/injekčnou technikou sa znížila v priebehu opakovania cyklov. Nežiaduce účinky môžu súvisieť s účinnou látkou, technikou vpichu alebo kombináciou oboch uvedených.

Bezpečnostný profil lieku Azzalure pri súbežnej liečbe glabelárnych vrások a bočných vejárikovitých vrások bol hodnotený v otvorenej časti štúdie fázy III; povaha a frekvencia výskytu nežiaducich účinkov bola porovnateľná s tým, čo bolo pozorované, keď boli pacienti liečení pre jednotlivé indikácie.

Frekvencia nežiaducich účinkov je klasifikovaná nasledovne:

veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Pre glabelárne vrásky:

Pre bočné vejárikovité vrásky:

Veľmi zriedkavo boli s botulotoxínom hlásené nežiaduce účinky vyplývajúce z rozdelenia účinkov toxínu do miest vzdialených od miesta vpichu (nadmerná svalová slabosť, dysfágia, aspiračná pneumónia v niektorých prípadoch so smrteľným následkom) (pozri časť 4.4).

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii. Vedľajšie účinky môžete hlásiť aj priamo na národné centrum hlásenia uvedené v . Hlásením vedľajších účinkov môžete prispieť k získaniu ďalších informácií o bezpečnosti tohto lieku.

4.9 Predávkovanie

Možno predpokladať, že nadmerné dávky botulotoxínu budú spôsobovať neuromuskulárnu slabosť s rozličnými symptómami. Môže byť potrebná podpora dýchania, kde nadmerné dávky vyvolávajú paralýzu respiračných svalov. V prípade predávkovania má lekár u pacienta monitorovať symptómy nadmernej svalovej slabosti alebo svalovej paralýzy. Ak je to nevyhnutné, má sa začať symptomatická liečba.

Symptómy predávkovania sa nemusia prejaviť okamžite po podaní injekcie.

U pacientov so symptómami otravy botulotoxínom typu A(napr. kombinácia svalovej slabosti, ptózy, diplopie, problémov s prehĺtaním a rozprávaním alebo parézy respiračného svalstva) sa má zvážiť hospitalizácia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Myoelaxanciá, Iné periférne pôsobiace myorelaxanciá ATC kód: M03AX01

Hlavný farmakodynamický účinok Clostridium botulinum toxínu typu A spočíva v chemickej denervácii liečeného svalu, čo má za následok merateľný pokles združeného akčného potenciálu svalu, čo spôsobuje lokalizované zníženie alebo paralýzu svalovej aktivity.

Botulotoxín typu A je svalový relaxant, ktorý dočasne oslabuje aktivitu svalov. Po injekcii botulotoxínu typu A blokuje transport neurotransmiteru acetylcholínu cez neuromuskulárne spojenia, ktoré sa nachádzajú medzi koncom nervového vlákna a svalovým vláknom. Spôsob účinku botulotoxínu typu A zahŕňa štyri hlavné štádiá, pričom všetky musia správne fungovať, aby sa efekt prejavil. Akcia má za následok zastavenie svalovej kontrakcie cieľových svalov. Účinok pretrváva až kým sa obnoví spojenie a navráti svalová aktivita.

• V priebehu klinického vývoja lieku Azzalure bolo do rôznych klinických štúdii zaradených viac ako 4500 pacientov, približne 3800 pacientov bolo vystavených lieku Azzalure.

Glabelárne vrásky

• V klinických štúdiách bolo 2032 pacientov so stredne veľkými až veľkými glabelárnymi vráskami liečených odporúčanou dávkou 50 Speywood jednotiek. Z toho 305 pacientov bolo liečených dávkou 50 U v dvoch pivotných dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách fázy III a 1 200 bolo liečených dávkou 50 U v dlhodobej nezaslepenej štúdii fázy III s opakovanou dávkou. Ostatní pacienti boli liečení v podporných štúdiách a v štúdiách skúmajúcich dávku.

• V dlhodobej nezaslepenej štúdii s opakovanou dávkou sa ukázalo, že medián času do nástupu odpovede 3 dni pretrvával po dobu opakovaných cyklov dávky. Miera odpovede pri maximálnom zamračení, ktorú určoval skúšajúci na 30. deň pretrvávala po dobu opakovaných cyklov (pohybovala sa v rozmedzí 80 % a 91 % počas 5 cyklov). Miera pacientov s odpoveďou v kľude počas cyklov s opakovanou dávkou sa tiež zhodovala so štúdiami s jednou dávkou, pričom 56 % až 74 % pacientov liečených liekom Azzalure bolo považovaných skúšajúcim za pacientov s odpoveďou 30 dní po liečbe.

Žiaden z klinických koncových ukazovateľov nezahŕňal objektívne hodnotenie psychologického vplyvu.

Bočné vejárikovité vrásky

• V klinických štúdiách bolo 308 pacientov so stredne závažnými až závažnými bočnými vejárikovitými vráskami pri maximálnom úsmeve ošetrených odporúčanou dávkou 30 Speywood jednotiek na každej strane v dvojito zaslepených štúdiách. Z týchto pacientov, 252 bolo liečených v dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii fázy III a 56 pacientov bolo liečených v dvojito zaslepenej štúdii fázy II zameranej na dávku.

• V štúdii III fázy, injekcie lieku Azzalure významne znižovali závažnosť bočných vejárikovitých vrások v porovnaní s placebom (p < 0,001) v 4, 8 a 12 týždni (hodnotené vyšetrovateľmi pri maximálnom úsmeve). Pre subjektívnom hodnotení spokojnosti pacientov s výskytom ich bočných vejárikovitých vrások, bol štatisticky významný rozdiel medzi Azzalure a placebom (p<0.010) v prospech lieku Azzalure v 4, 8 12 a v 16 týždni.

• V post-hoc analýze, v rovnakom časovom okamihu, 4 týždne po injekcii, 75% (189/252) pacientov liečených liekom Azzalure malo minimálne jednostupňové zlepšenie pri maximálnom úsmeve, v porovnaní s iba 19% (16/83) pacientov liečených placebom.

• V 16 týždni, 4 týždne buď po druhom ošetrení Azzalure pre tých, ktorí boli v randomizovanej skupine s Azzalure v časti A alebo po prvom ošetrení pre tých, ktorí boli v randomizovanej placebo skupine, pomer veľmi spokojných alebo spokojných bol 233/262 (89,0%). V 52. týždni, kedy pacienti mohli mať za sebou už päť cyklov liečby s Azzalure, pričom posledný cyklus bol v 48 týždni, pomer veľmi spokojných / spokojných subjektov bol 255/288 (84,7%).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nepredpokladá sa, že by bol Azzalure po i.m. injekcii v odporúčanej dávke prítomný v merateľných hladinách v periférnej krvi. Preto sa farmakokinetické štúdie s liekom Azzalure neuskutočnili.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie akútnej toxicity, chronickej toxicity a lokálnej tolerancie v mieste podania injekcie neukázali nezvyčajné nežiaduce lokálne alebo systémové účinky v klinicky významných dávkových hladinách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

ľudský albumín 200 g/l monohydrát laktózy

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Rekonštituovaný roztok:

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri 2 °C až 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď, s výnimkou ak metóda prípravy lieku vopred vylučuje riziká mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania rekonštituovaného roztoku zodpovedá používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

125 Speywood jednotiek v prášku v injekčnej liekovke (sklo typu I), so zátkou (halobutylovou) a tesnením (hliníkovým).

Veľkosť balenia s 1 alebo 2 injekčnými liekovkami.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu sa majú presne dodržiavať.

Rekonštitúcia sa má uskutočniť v súlade s pravidlami správnej praxe, obzvlášť s ohľadom na asepsu. Azzalure sa musí rekonštituovať injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Ako je uvedené v riediacej tabuľke nižšie, požadované množstvo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0.9%) musí byť natiahnuté do injekčnej striekačky za účelom získania rekonštituovaného číreho roztoku s nasledujúcou koncentráciou:,

Presné odmeranie 0,63 ml alebo 1,25 ml sa môže dosiahnuť pomocou injekčnej striekačky, kalibrovanej s 0,1 ml a 0,01 ml dielikmi.

ODPORÚČANIA NA LIKVIDÁCIU KONTAMINOVANÝCH POTRIEB

Okamžite po použití a pred likvidáciou sa má nespotrebovaný rekonštituovaný Azzalure (v injekčnej liekovke alebo v injekčnej striekačke) deaktivovať 2 ml zriedeného roztoku chlórnanu sodného na 0,55 alebo 1 % (Dakinov roztok).

Použité injekčné liekovky, injekčné striekačky a pomôcky sa nemajú vyprázdňovať a musia sa odhodiť do príslušných kontajnerov a zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.

ODPORÚČANIA PRI VÝSKYTE AKEJKOĽVEK NEHODY POČAS ZAOBCHÁDZANIA S BOTULOTOXÍNOM

• Akýkoľvek vyliaty roztok sa musí utrieť: buď pomocou absorbujúceho materiálu napusteného roztokom chlórnanu sodného (bielidlo) v prípade prášku alebo suchým absorbujúcim materiálom v prípade rekonštituova­ného lieku.
• Kontaminované povrchy sa majú vyčistiť pomocou absorbujúceho materiálu napusteného roztokom chlórnanu sodného (bielidlo) a potom vysušiť.
• Ak je injekčná liekovka rozbitá, postupujte tak, ako je to uvedené vyššie opatrným pozbieraním kúskov rozbitého skla a poutieraním lieku tak, aby ste sa vyhli porezaniu kože úlomkami.
• Ak príde liek do kontaktu s kožou, umyte postihnuté miesto roztokom chlórnanu sodného (bielidlo) a následne opláchnite veľkým množstvom vody.
• Ak sa liek dostane do kontaktu s očami, dôkladne ich vypláchnite veľkým množstvom vody alebo roztokom na čistenie očí.
• Ak sa liek dostane do kontaktu s ranou, porezaním alebo porušenou kožou, miesto dôkladne opláchnite veľkým množstvom vody a vykonajte príslušné liečebné kroky podľa aplikovanej dávky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ipsen Pharma

65 Quai Georges Gorse

92 100 Boulogne-Billancourt

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

63/0115/10-S