Baclofen Sintetica 0,5 mg/ml infúzny roztok - súhrnné informácie

Baclofen Sintetica 0,5 mg/ml infúzny roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNEZLOŽENIE

Baclofen Sintetica 0,5 mg/ml infúzny roztok

1ml infúzneho roztoku obsahuje 0,5 mg (500 mikrogramov) baklofénu, 3,5 mg sodíka

1 ampulka obsahuje 10 mg (10 000 mikro­gramov) baklofénu, 70 mg sodíka

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny roztok.

Číry a bezfarebný roztok v ampulkách.

Hodnota pH roztoku je medzi 5,5 a 6,8.

Osmolarita roztoku je v rozsahu 270 – 300 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Baclofen Sintetica je indikovaný u pacientov s ťažkou chronickou spasticitou vznikajúcou v dôsledku traumatických úrazov, roztrúsenej sklerózy alebo iných miechových porúch, ktorí nereagujú na perorálne podávanie baklofénu alebo iných antispastický chliečiv a/alebo u tých pacientov, ktorí pri účinných perorálnych dávkach vykazujú závažné vedľajšie účinky.

Baclofen Sintetica je účinný u dospelých pacientov s ťažkou chronickou spasticitou centrálneho pôvodu, napr.v dôsledku mozgovej obrny, traumatického úrazu mozgu alebo mozgovocievnej príhody; klinické skúsenosti sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Baclofen Sintetica je indikovaný pacientom vo veku 4 až <18 rokov s ťažkou formou chronickej spasticity centrálneho alebo spinálneho pôvodu (v dôsledku zranenia, roztrúsenej sklerózy alebo iných ochorení miechy), ktorí nereagujú na perorálne podávanie antispastických liekov (vrátane perorálneho baklofénu) a/alebo u tých pacientov, ktorí pri účinných perorálnych dávkach vykazujú závažné vedľajšie účinky.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Baclofen Sintetica je určený na podávanie v jednorazových skúšobných dávkach (cez spinálny katéter, alebo lumbálnu punkciu) a na chronické používanie prostredníctvom implantabilných pump vhodných na kontinuálne podávanie intratekálneho baklofénu do intratekálneho priestoru (pumpy s certifikáciou EU). Stanovenie optimálnej dávkovacej schémy vyžaduje, aby každý pacient pred udržiavacou terapiou podstúpil počiatočnú testovaciu fázu s jednorazovým intratekálnym podávaním, po ktorej nasleduje veľmi opatrná individuálna titrácia dávky. Intratekálne podanie baklofénu prostredníctvom implantovaného systému má byť vykonávané iba lekármi, ktorí majú potrebné znalosti a skúsenosti.

Konkrétne pokyny pre implantáciu, programovanie a/alebo doplňovanie implantabilnej pumpy sú určené výrobcami a musia byť prísne dodržiavané.

Účinnosť intratekálneho baklofénu bola preukázaná v kontrolovaných randomizovaných štúdiách s pumpou certifikovanou EU. Jedná sa o implantabilný systém podávania: plniteľný zásobník sa implantuje pod kožu, obvykle do brušnej steny. Tento systém je pripojený k intratekálnemu katétru, ktorý subkutánne prechádza do subarachnoidálneho priestoru.

Dávkovanie

Testovacia fáza

Pred podaním baklofénu kontinuálnou intratekálnou infúziou, musia pacienti vykazovať pozitívnu reakciu na podanie intratekálnej skúšobnej dávky v počiatočnej fáze testu. Obvykle sa jednorazová testovacia dávka podáva pomocou lumbálnej punkcie alebo intratekálnym katétrom, s cieľom vyvolať reakciu. Pacienti majú byť pred screeningom bez infekcie, pretože prítomnosť systémovej infekcie môže zabrániť presnému posúdeniu odpovede. Počiatočná dávka je obvykle 25 alebo 50 mikrogramov; dávka sa postupne zvyšuje o 25 mikrogramov v intervale najmenej 24 hodín, do získania odpovede trvajúcej približne 4 až 8 hodín. Dávka musí byť aplikovaná po dobu najmenej jednej minúty cez barbotáž.

Pre túto fázu sú k dispozícii nízkodávkové ampulky (0,05 mg/ml).

Pri aplikácii prvej dávky musí byť k dispozícii resuscitačné vybavenie.

U pacientov sa ako pozitívna odpoveď hodnotí, ak vykazujú významný pokles svalového napätia a/alebo frekvencie a/alebo závažnosti kŕčov.

V citlivosti na intratekálny baklofén existujú výrazné rozdiely. U dospelých boli pozorované prejavy závažného predávkovania (bezvedomie) už po skúšobnej dávke 25 mikrogramov.

Pacientom, ktorí nereagujú na skúšobnú dávku 100 mikrogramov, sa nesmú podávať ďalšie dávky a títo pacienti nie sú spôsobilí pre kontinuálnu intratekálnu infúziu.V priebehu tejto fázy je nevyhnutné sledovanie respiračných a kardiálnych funkcií, a to hlavne u pacientov s kardiopulmonálnym ochorením a slabosťou respiračného svalstva alebo u pacientov liečených prípravkami zo skupiny benzodiazepínov alebo opiátov, u ktorých hrozí vyššie riziko respiračného útlmu.

Pediatrická populácia

Testovacia fáza

Počiatočná testovacia dávka pacientom vo veku 4 až <18 rokov je obvykle od 25 do 50 mikrogramov/deň v závislosti na veku a hmotnosti. U pacientov bez terapeutickej reakcie je možné zvýšiť dávku o 25 mikrogramov každých 24 hodín. Maximálna dávka v testovacej fáze u detských pacientov nesmie prekročiť 100 mikrogramov/deň.

Titračná fáza

Ako náhle je prostredníctvom skúšobných testovacích dávok potvrdená pozitívna reakcia pacienta na liek Baclofen Sintetica, môže byť zavedená intratekálna infúzia pomocou vhodného aplikačného systému. Infekcie môžu zvýšiť riziko chirurgických komplikácií a skomplikovať snahy o úpravu dávky.

Po implantácii má byť začiatočná celková denná dávka podaná v priebehu 24 hodín dvojnásobkom dávky, ktorá vykazovala pozitívny účinok v testovacej fáze. Pokiaľ účinok jednorazovej testovacej dávky trval viac ako 12 hodín, potom, začiatočná denná dávka má byť podobná dávke v skúšobnej fáze a má byť podaná v priebehu 24 hodín. Dávka sa nesmie zvyšovať v priebehu prvých 24 hodín. Následne je možná pomalá úprava dávky do dosiahnutia požadovaného účinku. Ako prevencia predávkovania je nutné, aby navýšenie dávky neprekročilo 10 – 30%. Pacienti so spastickými svalovými stavmi centrálneho pôvodu: Po prvých 24 hodinách je možná pomalá úprava dávky do dosiahnutia požadovaného účinku. Ako prevencia predávkovania je nutné, aby navýšenie dávky neprekročilo 5 –15%.

Pokiaľ je použitá programovateľná pumpa, má byť dávka zvýšená iba raz za každých 24 hodín. V prípade neprogramovateľnej pumpy pripojenej k 76cm dlhému katétru s dávkovaním 1 ml/deň, sa odporúča, aby bol efekt liečby hodnotený iba v 48-hodinových intervaloch. V prípade, že výrazné zvýšenie dennej dávky nevedie ku klinickému efektu, musí byť overené fungovanie pumpy a priepustnosť katétru.

K dispozícii sú iba obmedzené skúsenosti s dávkami vyššími ako 1000 mikrogra­mov/deň.

Počas testovacej fázy, rovnako ako počas titračného obdobia po implantácii, majú byť pacienti pozorne sledovaní na pracovisku so všetkým potrebným vybavením a personálom. Resuscitačné vybavenie musí byť k dispozícii pre okamžité použitie v prípade nástupu akejkoľvek reakcie, ktorá ohrozuje prognózu pacienta alebo nástupu veľmi závažných nežiaducich účinkov. V záujme obmedzenia rizík v perioperačnej fáze musí byť pumpa implantovaná iba v centrách so skúseným personálom.

Udržiavacia liečba

Terapeutickým cieľom je udržanie normálneho svalového napätia, ako je len možné a minimalizácia frekvencie a závažnosti kŕčov, bez vyvolania neúnosných nežiaducich účinkov. K vyvolaniu adekvátnej terapeutickej odpovede má byť použitá najnižšia možná dávka. Je žiaduce zachovanie primeraného stupňa svalového napätia k zabráneniu pocitu „ochrnutia“ zo strany pacienta. Primeraný stupeň svalového napätia a občasné kŕče môžu pomôcť podporovať obehové funkcie a prípadne tak zabrániť tvorbe hlbokej žilovej trombózy.

U pacientov so spastickými svalovými stavmi spinálneho pôvodu, môže byť denná dávka postupne navýšená o 10–30% za účelom udržania odpovedajúcej kontroly príznakov. V prípade, že je spasticita cerebrálneho pôvodu, zvýšenie dávky má byť obmedzené na maximálne 20% (rozsah: 5–20%).

V obidvoch prípadoch môže byť u pacientov, ktorí trpia nežiaducimi účinkami, denná dávka znížená o 10–20%.

Náhla potreba výrazného zvýšenia dávky ukazuje na komplikácie katétru (zlomenie alebo dislokáciu) alebo poruchu pumpy.

Pre dlhodobú udržiavaciu liečbu pomocou kontinuálnej infúzie sa dávkovanie intratekálneho baklofénu pacientom so spasticitou spinálneho pôvodu pohybuje medzi 10 a 1200 mikrogra­mov/deň, kedy väčšina pacientov dosahuje adekvátnu odpoveď s 300–800 mikrogramami/deň.

U pacientov so spasticitou cerebrálneho pôvodu bola zistená udržovacia dávka v rozmedzí od 22 do 1400 mikrogra­mov/deň, s priemernou dennou dávkou 276 mikrogramov/deň na 12 mesiacov a 307 mikrogramov/deň na 24 mesiacov.

Približne 5% pacientov užívajúcich dlhodobú udržiavaciu liečbu nereaguje na zvýšenie dávky. K tomu môže dôjsť v dôsledku zlyhania liečby. Pre tieto prípady nie je dosiaľ k dispozícii dostatok skúseností, aby bolo možné odporučiť jednoznačné riešenie. Tento jav je niekedy riešený využitím tzv. „liekových prázdnin“, spočívajúcich v postupnom znižovaní dávok intratekálneho baklofénu po dobu 2 až 4 týždňov a prechodu na alternatívne metódy terapie spasticity (napr. intratekálne podaný morfin-sulfát bez konzervačných látok). Po uplynutí tejto doby môže byť citlivosť na intratekálny baklofén znovu obnovená: liečba má byť obnovená začiatočnou kontinuálnou infúznou dávkou, po ktorej nasleduje titračná fáza, z dôvodu prevencie možného predávkovania.

Zvýšená opatrnosť je potrebná pri prechode z intratekálneho baklofénu na morfín a naopak (pozri časť4.5).

Je nutné pravidelné klinické monitorovanie, kvôli posúdeniu úpravy dávkovania, overenia správnej funkcie aplikačného systému a zaznamenania akýchkoľvek nežiaducich účinkov alebo prítomnosti infekcie.

Pediatrická populácia

U detí vo veku 4 až <18 rokov so spasticitou cerebrálneho a spinálneho pôvodu, sa začiatočná dávka pre dlhodobú udržiavaciu kontinuálnu infúziu intratekálneho baklofénu pohybuje v rozmedzí od 25 do 200 mikrogramov/deň (stredná dávka: 100 mikrogramov/deň). Celková denná dávka má tendenciu sa zvyšovať v priebehu prvého roka liečby, preto je potrebné, aby bola udržiavacia dávka upravená na základe individuálnej klinickej odpovede. K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s dávkami vyššími ako 1000 mikrogra­mov/deň.

Bezpečnosť a účinnosť liečby intratekálnym baklofénom pri liečbe ťažkej spasticity cerebrálneho alebo spinálneho pôvodu u detí mladších ako 4 roky nebola doposiaľ stanovená (pozri časť 4.4).

Prerušenie liečby

S výnimkou naliehavých prípadov spojených s predávkovaním, má byť liečba ukončená postupne s postupným znižovaním dávky. Liečba prípravkom Baclofen Sintetica nemá byť náhle prerušená (pozri časť4.4).

Administrácia: konkrétne špecifikácie

Ampulka 10 mg/5 ml, 40 mg/20 ml a 10 mg/20 ml lieku Baclofen Sintetica boli špeciálne vyvinuté pre infúzne pumpy.

Presná koncentrácia závisí na potrebnej celkovej dennej dávke a na minimálnej rýchlosti infúznej pumpy. Prečítajte si príručku výrobcu, ktorá obsahuje všetky konkrétne odporúčania.

Spôsob podávania.

Vo väčšine prípadov sa Baclofen Sintetica podáva formou kontinuálnej infúzie ihneď po implantácii.

Pokiaľ je pacient stabilizovaný z hľadiska dennej dávky a funkčných aspektov a za predpokladu, že daný typ pumpy toto umožňuje, je možné prejsť na zložitejší spôsob podávania za účelom zaistenia optimálnej kontroly nad spasticitou v rôznych denných dobách. Napríklad pacienti so zvýšeným výskytom nočných kŕčov môžu vyžadovať až 20% zvýšenie hodinovej rýchlosti infúzie. Táto zmenená rýchlosť infúzie musí byť naprogramovaná asi 2 hodiny pred očakávaným klinickým účinkom.

Každá ampulka je určená výhradne na jedno použitie. Neresterilizujte.

Liek musí byť pred použitím vizuálne skontrolovaný. Má byť použitý iba číry roztok prakticky bez častíc.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Neboli vykonané žiadne štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek liečených prípravkom Baclofen Sintetica. Pretože baklofén je primárne vylučovaný v nezmenenej forme obličkami, je treba venovať zvláštnu starostlivosť a opatrnosť u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene

Neboli vykonané žiadne štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene liečených prípravkom Baclofen Sintetica. Neodporúča sa žiadna úprava dávky, pretože pečeň nehrá významnú úlohu v metabolizme baklofénu po intratekálnom podaní prípravku Baclofen Sintetica. Preto, sa neočakáva, že by porucha funkcie pečene mala vplyv na systémovú expozíciu lieku.

Staršia populácia

V priebehu klinických štúdií bolo liečených liekom Baclofen Sintetica niekoľko pacientov vo veku nad 65 rokov bez zvýšeného rizika v porovnaní s mladšími jedincami. Špecifické problémy pre túto vekovú skupinu sa neočakávajú, pretože dávky sú individuálne titrované.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Epilepsia nereagujúca na terapiu.

Liek nemá byť podávaný iným spôsobom ako intratekálne.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Lekárske vedenie

Pumpa má byť implantovaná iba po presnom vyhodnotení odpovede pacienta na jednorazovú dávku a/alebo titráciu dávky intratekálnej injekcie baklofénu. Vzhľadom k rizikám spojeným s úvodnou dávkou a úpravou dávok intratekálneho baklofénu (všeobecné depresie funkcií CNS, kardiovaskulárny kolaps a/alebo respiračná depresia), tieto kroky musia byť vykonané iba pod lekárskym dohľadom v centre s požadovaným vybavením, v súlade s pokynmi uvedenými v časti „Dávkovanie a spôsob podávania“. Resuscitačné vybavenie musí byť k dispozícií pre okamžité použitie v prípade predávkovania, ktoré ohrozuje vitálnu prognózu pacienta. Lekári musia byť dostatočne skúsení v chronickej liečbe intratekálnymi infúziami.

Sledovanie pacienta

Pacient musí byť po chirurgickej implantácii pumpy starostlivo sledovaný, a to hlavne v počiatočnej fáze použitia pumpy a vždy, keď je upravená rýchlosť podávania a/alebo koncentrácia baklofénu v zásobníku, a to do tej doby, kým nie je reakcia pacienta na infúziu v rozumných medziach prijateľná a stabilizovaná. Je nevyhnutné, aby bol pacient, lekári a všetci jeho/jej opatrovatelia presne zoznámený s rizikami tohto spôsobu liečby. Všetky osoby, ktoré sa podieľajú na liečbe alebo starostlivosti o pacienta musia byť jasne informovaní o príznakoch nedostatočného dávkovania a predávkovania, ďalej o postupoch, ktoré majú byť vykonané v prípade intoxikácie, ako aj o opatreniach, ktoré majú byť prijaté v domácom prostredí s ohľadom na pumpu a miesto zavedenia.

U pacientov so spasticitou spôsobenou úrazom hlavy, sa neodporúča pristupovať k dlhodobej intratekálnej terapii baklofénom, kým príznaky spasticity nie sú stabilné (t.j. najmenej jeden rok od úrazu).

Testovacia fáza

V testovacej fáze je nevyhnutný dôsledný monitoring respiračných a kardiovaskulárnych funkcií, a to hlavne u pacientov s kardiopulmonálnym ochorením alebo slabosťou respiračného svalstva a u pacientov súčasne užívajúcich prípravky zo skupiny benzodiazepínov alebo opiátov, keďže u nich hrozí vyššie riziko respiračného útlmu.

Pred testovacou fázou s liekom Baclofen Sintetica musí byť vylúčená akákoľvek infekcia, pretože systémová infekcia môže skresliť vyhodnotenie reakcie pacienta na injekčný liek Baclofen Sintetica.

Zápalová hmota na špičke implantovaného katétru: Boli hlásené prípady zápalovej hmoty na špičke implantovaného katétru, ktoré môžu viesť k vážnemu neurologickému poškodeniu, vrátane ochrnutia. Aj keď boli tieto prípady hlásené pri použití lieku Baclofen Sintetica, neboli potvrdené MRI alebo histopatológiou. Najčastejšími symptómami súvisiacimi so zápalovou hmotou sú: 1) zníženie terapeutickej odpovede (zhoršenie spasticity, návrat spasticity, ktorá už bola dobre kontrolovaná, abstinenčné príznaky, zlá odpoveď na zvyšujúce sa dávky, časté alebo výrazné zvýšenie dávky), 2) bolesť, 3) neurologický deficit/dysfunkcia. Klinickí lekári majú u pacienta s intraspinálnou terapiou starostlivo monitorovať akékoľvek nové neurologické príznaky alebo symptómy. Klinickí lekári majú používať vlastný lekársky úsudok pri identifikácii prodromálnych prejavov a príznakov zápalovej hmoty, hlavne pokiaľ pacient užíva iné lieky alebo prípravky obsahujúce opioidy. U pacientov s novými neurologickými prejavmi alebo symptómami svedčiacimi pre diagnózu zápalovej hmotyje nutné zvážiť neurochirurgickú konzultáciu pretože mnohé zo symptómov zápalovej hmoty sú podobné symptómom, ktoré sa vyskytli u pacientov s ťažkou spasticitou v súvislosti s ich ochorením.V ni­ektorých prípadoch je vhodné vyšetrenie pomocou zobrazovacej metódy k potvrdeniu alebo vylúčeniu diagnózy zápalovej hmoty.

Implantácia pumpy

Pred implantáciou pumpy musí byť pacient bez infekcie, pretože zvyšuje riziko pooperačných komplikácií. Navyše, systémové infekcie by mohli komplikovať úpravu dávky. Miestna infekcia alebo nesprávne umiestnenie katétru môžu tak isto spôsobiť prerušenie aplikácie lieku, to môže viesť k náhlemu prerušeniu liečby liekom Baclofen Sintetica sprevádzané abstinenčnými príznakmi (pozri časť „Prerušenie liečby“).

Plnenie zásobníku

Plnenie zásobníku musí byť vykonané vyškoleným a plne kvalifikovaným personálom v súlade s pokynmi výrobcu. Intervaly medzi jednotlivým naplňovaním majú byť starostlivo vypočítane tak, aby nedošlo k vyčerpaniu rezervoáru. To by viedlo k závažnej recidíve spasticity alebo k potenciálne život ohrozujúcim príznakom z prerušenia liečby liekom Baclofen Sintetica (pozri časť „Prerušenie liečby“). Plnenie má byť vykonávané za prísne aseptických podmienok, aby sa zabránilo akejkoľvek mikrobiálnej kontaminácii alebo akejkoľvek vážnej infekcii CNS. Preto po každom doplnení alebo manipulácii s rezervoárom má nasledovať obdobie pozorovania klinickej situácie pacienta.

Pri plnení implantabilnej pumpy vybavenej portom s priamym prístupom k intratekálnemu katétru je nutná extrémna opatrnosť, pretože priame vstriekavanie do katétru môže viesť k predávkovaniu ohrozujúceho vitálnu prognózu.

Úprava dávky: ďalšie komentáre.

Baclofen Sintetica sa musí používať opatrne, aby sa zabránilo nadmernej slabosti alebo náhlemu pádu, ak je potrebný určitý stupeň spasticity pre vstávanie a rovnováhu pri chôdzi alebo ak spasticita prispieva k udržaniu funkcií. Je možné, že bude dôležité zachovať určité množstvo svalového napätia a tolerovať príležitostné kŕče s cieľom uľahčiť obehové funkcie a zabrániť možnému vzniku hlbokej žilovej trombózy.

Kedykoľvek to bude možné, má byť prerušené perorálne podávanie všetkých konkomitantných antispastických liekov, aby sa zabránilo možnému predávkovaniu alebo nežiaducim interakciám; pokiaľ je to možné, tak pred zahájením infúzie liekom Baclofen Sintetica a pod prísnym lekárskym dohľadom. Avšak, má sa predísť akémukoľvek náhlemu zníženiu alebo vysadeniu konkomitantnej antispastickej medikácie v priebehu chronickej liečby liekom Baclofen Sintetica.

Bezpečnostné opatrenia u osobitných skupín

Bezpečnostné opatrenia u pediatrických pacientov

Deti by mali mať dostatočnú telesnú hmotnosť, aby boli schopné sa prispôsobiť implantabilnej pumpe pre chronickú infúziu. Použitie intratekálneho baklofénu u pediatrickej populácie má byť predpisované iba lekárskymi špecialistami s potrebnými znalosťami a skúsenosťami. Klinické údaje týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti sú veľmi obmedzené pri použití intratekálneho baklofénu u detí vo veku do 4 rokov.

Transkutánne vloženie katétru počas implantácie pumpy a prítomnosť PEG sondy zvyšuje výskyt infekcií u detí.

Osobitné skupiny pacientov

U pacientov so spomalenou cirkuláciou CSF v dôsledku, napríklad blokády spôsobenej zápalom alebo traumatom, môže oneskorená migrácia lieku Baclofen Sintetica znížiť antispastickú účinnosť a zvýšiť nežiaduce účinky.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek, môže byť potrebné znížiť dávku s ohľadom na klinický stav alebo úroveň zníženia renálnej clearance.

Pacienti s psychotickými poruchami, schizofréniou, stavmi zmätenosti alebo Parkinsonovou chorobou, musia byť opatrne liečení liekom Baclofen Sintetica a musia podstúpiť prísne sledovanie, pokiaľ u nich bola spozorovaná exacerbácia stavu po perorálnom podaní baklofénu. Pacienti s epilepsiou musia byť zvlášť sledovaní, pretože sa môžu objaviť kŕče v prípade predávkovania alebo vysadenia lieku, a to aj v priebehu udržiavacej liečby v terapeutických dávkach lieku Baclofen Sintetica.

Baclofen Sintetica sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s anamnézou autonomnej dysreflexie. Nociceptívna stimulácia alebo náhle vysadenie lieku Baclofen Sintetica môže tieto epizódy urýchliť. Rovnaká opatrnosť je potrebná v prítomnosti cerebrovaskulárnej alebo respiračnej insuficiencie, pretože baklofén môže takéto stavy zhoršiť.

Je nepravdepodobné, aby mal Baclofen Sintetica nejaký vplyv na základné, non-CNS súvisiace ochorenie, a to z dôvodu, že systémová biologická dostupnosť prípravku po intratekálnom podaní je výrazne nižšia ako v prípade podania perorálnou cestou.

Porucha funkcie obličiek

Na základe pozorovania počas liečby baklofénom perorálnou cestou, sa odporúča opatrnosť v nasledujúcich prípadoch: prítomnosť gastroduodenálnych vredov, v anamnéze sa vyskytujúca hypertonia zvierača, poškodenie obličiek. Pri podávaní baklofénu perorálnou cestou boli zaznamenané vzácne prípady zvýšených hodnôt AST, alkalickej fosfatázy a hladiny glukózy v krvi.

Starší pacienti

V priebehu klinických štúdií bolo ošetrených niekoľko pacientov nad 65 rokov intratekálnym baklofénom bez akýchkoľvek konkrétnych problémov. U starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť výskytu nežiaducich účinkov pri bakloféne podaného perorálnou cestou v titračnej fáze, a to sa môže vzťahovať aj na liek Baclofen Sintetica. Avšak vzhľadom k tomu, že je hľadanie optimálnej dávky individualizované, je nepravdepodobné, aby liečba starších pacientov predstavovala nejaké zvláštne problémy.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) pri maximálnej dennej dávke, je teda v podstate „bez sodíka“.

Prerušenie liečby

Náhle vysadenie intratekálneho baklofénu z akéhokoľvek dôvodu, sa prejavuje zvýšenou spasticitou, svrbením, parestéziou a hypotenziou a vedie k závažným následkom vrátane hyperaktívneho stavu s rýchlymi neriadenými kŕčmi, hypertermiou a prejavmi zhodnými s príznakmi neuroleptického malígneho syndrómu (NMS), napr. zmätený psychický stav a svalová stuhnutosť. Vo vzácnych prípadoch tento stav pokročil k epileptickým záchvatom/status epilepticus, rhabdomyolýze, koagulopatii, multiorgánovému zlyhaniu a smrti. Všetci pacienti liečení intratekálnym baklofénom sú potenciálne ohrození pri prerušení liečby. Niektoré klinické charakteristiky spojené s prerušením liečby intratekálnym baklofénom môžu pripomínať autonomnú dysreflexiu, infekciu (sepsa), malígnu hypertermiu, neuroleptický malígny syndróm (NMS) alebo iné stavy spojené s hypermetabolickým stavom alebo rozsiahlej rhabdomyolýzy. Pacienti a ich ošetrovatelia musia byť informovaní o dôležitosti udržovania harmonogramu pre znovu naplnenie a musia byť upozornení na prejavy a príznaky z vysadenia baklofénu, hlavne na tie, ktoré sa objavujú na začiatku a počas abstinenčného syndrómu.

Vo väčšine prípadov sa abstinenčné príznaky objavili v priebehu niekoľkých hodín po ukončení liečby intratekálnym baklofénom. Bežné dôvody pre náhle vysadenie liečby intratekálnym baklofénom zahŕňajú prevádzkové poruchy katétru (hlavne odpojenie), príliš nízky objem v zásobníku čerpadla a vybitie batérie pumpy; v niektorých prípadoch môže hrať významnú úlohu aj ľudská chyba. Prevencia náhleho vysadenia intratekálneho baklofénu vyžaduje zvýšenú pozornosť pri programovaní a dohľad nad infúznym systémom, plánovaním plniacich postupov a alarmov pumpy.

Navrhovaná liečba po náhlom vysadení intratekálneho lieku Baclofen Sintetica je obnovenie terapie rovnakou alebo podobnou dávkou intratekálneho lieku Baclofen Sintetica ako predtým, ako bola liečba prerušená. V prípade oneskoreného obnovenia intratekálnej dávky, môže liečba GABA-ergnými agonistickými liekmi, ako sú perorálny alebo enterálny baclofen alebo perorálnymi, enterálnymi, alebo intravenóznymi benzodiazepínmi, zabrániť potenciálne fatálnym následkom. Pri nedostatku intratekálneho baklofénu sa nemá spoliehať iba na použitie perorálnej alebo enterálnej formy baklofénu. Je nesmierne dôležité, aby všetky pokyny výrobcu pre implantáciu, programovanie pumpy a/alebo doplňovanie rezervoáru boli striktne dodržované.

4.5 Liekové a iné interakcie

K dispozícii nie sú dostatočné systematické skúsenosti, aby bolo možné predpovedať, aké by mali byť špecifické interakcie lieku Baclofen Sintetica s inými liekmi.

Kedykoľvek to bude možné, má byť prerušené perorálne podávanie všetkých konkomitantných antispastických liekov, aby sa zabránilo možnému predávkovaniu alebo nežiaducim interakciám; pokiaľ možno pred zahájením infúzie liekom Baclofen Sintetica a pod prísnym lekárskym dohľadom. Treba sa však vyhnúť akémukoľvek náhlemu zníženiu alebo vysadeniu konkomitantnej antispastickej medikácie v priebehu chronickej liečby liekom Baclofen Sintetica.

Kombinácia morfínu a intratekálneho baklofénu spôsobila u jedného pacienta hypotenziu. Možná dušnosť alebo iné symptómy CNS nemôžu byť v priebehu konkomitantnej medikácie vylúčené. Súčasné podávanie s inými látkami intratekálnou cestou bolo testované v obmedzenej miere a málo sa vie o bezpečnosti takýchto kombinácií.

Tlmivý účinok alkoholu a ďalších zlúčenín, ktoré pôsobia na úrovni CNS, môžu potenciovať účinky lieku Baclofen Sintetica.

Konkomitantná liečba perorálnym baklofénem a tricyklickými antidepresívami môže zvyšovať účinok baklofénu a vyvolať výraznú svalovú hypotóniu. Odporúča sa opatrnosť pri použití lieku Baclofen Sintetica v týchto kombináciách.

Vzhľadom k tomu, že súčasné užívanie perorálneho baklofénu a antihypertenziv môže zvýrazniť pokles krvného tlaku, môže sa ukázať ako nevyhnutné sledovať krvný tlak a upraviť dávkovanie antihypertenzív.

Pri súčasnom podávaní prípravkov s levodopou existuje riziko potenciácie nežiaducich účinkov s nimi spojenými (zmätenosť, halucinácie, agitácia).

Súčasné užívanie intratekálneho baklofénu a celkových anestetík (napr.: fentanyl, propofol) môže zvýšiť riziko srdcových porúch a záchvatov. Preto je nutná opatrnosť, pokiaľ sú anestetiká podávané pacientom užívajúcich intratekálny Baclofen Sintetica.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne a dostatočne kontrolované štúdie týkajúce sa tehotných žien.

Baklofén prechádza placentárnou bariérou. Baclofen Sintetica sa nesmie používať v tehotenstve, pokiaľ potenciálne prínosy neprevažujú nad možnými rizikami pre plod. Štúdie na zvieratách dokázali teratogénne účinky perorálne podávaného baklofénu (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či merateľné hladiny prípravku môžu byť detegované v materskom mlieku dojčiacich matiek liečených liekom Baclofen Sintetica. Pri perorálnych terapeutických dávkach lieku, látka prechádza do materského mlieka, ale v tak malom množstve, že dieťa pravdepodobne nebude mať žiadne nežiaduce účinky.

Fertilita

Asi u 4% pacientok s roztrúsenou sklerózou, ktoré boli liečené perorálnym baklofénom po dobu až jedného roku, boli preukázané ovariálne cysty. Vo väčšine prípadov tieto cysty spontánne zmizli, aj keď pacientky ďalej liek dostávali. Ovariálne cysty sa môžu vyskytnúť v rovnakom pomere aj spontánne u bežnej ženskej populácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

U niektorých pacientov liečených intratekálnym baklofénom bol hlásený nástup ospalosti. Pacienti musia byť upozornení na možnosť zníženej pozornosti pri riadení auta, používaní nebezpečných strojov alebo pri akejkoľvek potenciálne nebezpečnej aktivite.

4.8 Nežiaduce účinky

V mnohých prípadoch príčinná súvislosť medzi pozorovanými účinkami a podaním baklofénu nemôže byť stanovená, pretože väčšina hlásených nežiaducich účinkov môže byť asociovaná so základným ochorením. Ale niektoré často hlásené reakcie (ospalosť, závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť, hypotenzia, hypotónia) sa zdajú byť spojené s liekom. Tieto účinky sú väčšinou prechodné a objavujú sa primárne v priebehu skúšobnej fázy, alebo pri zmenách koncentrácií.

Tabuľka 1.

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA.

Nežiaduce účinky sú zoradené podľa tried systémov a frekvencie výskytu a závažnosti podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10000)

Nežiaduce účinky spôsobené systémom podávania (napr.: zápalová hmota na špičke implantovaného katétru, dislokácia katétru, lokálna infekcia, meningitída, predávkovanie v dôsledku nesprávnej manipulácie so systémom) tu nie sú uvedené.

Pri screeningovej štúdii prítomnosť PEG sondy zvýšila výskyt infekcií u detí.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

U pacienta musia byť starostlivo sledované prípadné prejavy a príznaky predávkovania v celom priebehu liečby, hlavne však v priebehu začiatočnej testovacej fázy a titračnej fázy, a tiež pri obnovenom podávaní lieku Baclofen Sintetica po krátkom prerušení.

Prejavy predávkovania sa môžu objaviť náhle alebo postupne.

Príznaky predávkovania: nadmerná svalová hypotónia, ospalosť, pocit na odpadnutie, závrat, sedácia, epileptické záchvaty, strata vedomia, ptyalizmus, nevoľnosť a vracanie.

V prípade závažného predávkovania môže dôjsť k respiračnej depresii, apnoea bezvedomiu.

K vážnemu predávkovaniu môže dôjsť napríklad, ak obsah katétru nechcene prejde do intratekálneho priestoru v priebehu overovania priepustnosti/po­lohy katétru. Chyby pri programovaní, príliš rýchle zvyšovanie dávok a konkomitantná liečba perorálnym baklofénom, predstavujú ďalšie možné príčiny predávkovania. Prešetrené by malo byť aj zlyhanie pumpy.

Liečba

Neexistuje žiadne špecifické antidotum na liečbu predávkovania liekom Baclofen Sintetica. Obvykle sú nutné nasledujúce opatrenia:

• 1) Odstránenie zostávajúceho baklofénu z pumpy tak rýchlo, ako je to možné.

• 2) Pokiaľ je to nutné, intubácia pacienta s respiračnou depresiou do doby, pokiaľ nie je liek eliminovaný.

Niektoré správy naznačujú, že fysostigmin je schopný zrušiť centrálne nervové účinky, hlavne ospalosť a útlm dýchania.

Je však potrebná opatrnosť, pokiaľ je fysostigmin podávaný intravenózne, pretože by to mohlo vyvolať epileptické záchvaty, bradykardiu a poruchy srdcového vedenia. Môže byť vykonaný test s 1 – 2 mg fysostigminu i.v. počas 5 až 10 minút. Počas tejto doby by mali pacienti podliehať prísnemu dohľadu. Opakovaná dávka 1 mg môže byť podaná v 30 až 60 minútových intervaloch, pre zachovanie dostatočnej ventilácie a vedomia, v prípade, že pacient reaguje priaznivo.

V prípade masívneho predávkovania môže byť fysostigmin neúčinný a pacient musí byť napojený na umelú pľúcnu ventiláciu.

Za predpokladu, že nie je kontraindikovaná lumbálna punkcia, môže byť vykonaná evakuácia 30–40 ml CSF (z angl. cerebrospinal fluid),aby sme znížili koncentráciu baklofénu v CSF.

Udržovanie kardiovaskulárnych funkcií. Počas záchvatov: pomalá intravenózna injekcia diazepamu.

Fysostigmin sa odporúča iba pri ťažkých prejavoch toxicity nereagujúcich na podporné opatrenia.

U detí môže byť podávaná dávka 0,02 mg/kg fysostigminu intravenózne rýchlosťou neprekračujúcou 0,5 mg za minútu. Táto dávka sa môže opakovať v 5 až 10 minútových intervaloch, kým nie je dosiahnutý terapeutický účinok alebo celková podaná dávka 2 mg.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antispastika so spinálnym miestom podania centrálne pôsobiace myorelaxanciá, iné centrálne pôsobiace myorelaxanciá ATC kód: M03BX01

Mechanizmus účinku

Baklofén spomaľuje mono- a polysynaptický reflexný prenos v mieche stimuláciou GABAB receptorov.

Farmakodynamické účinky

Chemická štruktúra baklofénu je analogická s kyselinou gama-aminomaslovou (GABA), ktorá je inhibičným neurotransmiterom.

Baklofén nemení nervovosvalový prenos. Baklofén má antinociceptívny účinok. U neurologických ochorení sprevádzaných muskuloskeletálnymi kŕčmi sa vlastnosti baklofénu prejavia nielen vo forme účinku na reflexné svalové kontrakcie, ale takisto výraznou schopnosťou redukovať intenzitu bolestivých kŕčov a spontánny klonus.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Baklofén zlepšuje mobilitu pacientov, poskytuje im väčšiu autonómiu a uľahčuje fyzioterapiu. Baklofén vo všeobecnosti tlmí činnosť CNS, čo spôsobuje centrálny útlm, ospalosť, rovnako ako respiračnú a kardiovaskulárnu depresiu.

Baclofen Sintetica môže byť považovaný za alternatívu k deštruktívnym neurochirurgickým postupom. Baklofén zavedený priamo do intratekálneho priestoru umožňuje liečbu spasticity v dávkach minimálne 400 až 1000 krát nižších oproti liečbe perorálnou cestou.

Intratekálny bolus

Liek obvykle začína pôsobiť v rozmedzí od pol hodiny do jednej hodiny po podaní jednej intratekálnej dávky. Maximálny upokojujúci účinok sa prejavuje asi 4 hodiny po podaní a tento účinok trvá 4 až 8 hodín. Nástup účinku, maximálna citlivosť a doba trvania účinku sa môže líšiť medzi jednotlivými pacientmi v závislosti na dávke, závažnosti symptómov a spôsobu a rýchlosti podania.

Kontinuálna infúzia.

Antispastický účinok baklofénu začína 6 až 8 hodín po zahájení kontinuálnej infúzie a dosahuje svoj vrchol za 24 až 48 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri interpretácii všetkých farmakokinetických parametrov sa musia vziať do úvahy intratekálny spôsob aplikácie a spomalenie obehu mozgomiechového moku (CSF).

Absorpcia.

Priama infúzia do mozgomiechového moku eliminuje proces absorpcie a umožňuje priamy kontakt prostredníctvom adsorpcie s receptorovými miestami v zadných miechových koreňoch.

Distribúcia.

Po jednorazovej intratekálnej bolusovej injekcii/krát­kodobej infúzii sa distribučný objem pohybuje medzi

22 a 157 ml, je to počítané z úrovne prítomnej v CSF. Podanie kontinuálnej intratekálnej infúzie, denná dávka 50 až 1200 mikrogramov vedie k ustálenej koncentrácii baklofénu 130 – 1240 ng/ml v bedrovej CSF. Podľa polčasu meraného v CSF, je rovnovážna koncentrácia v CSF dosiahnutá za 1 až 2 dni. Počas intratekálnej infúzie plazmatická koncentrácia neprekročí 5 ng/ml, to potvrdzuje, že priechod baklofénu cez hematoencefalickú bariéru je pomalý.

Eliminácia

Po jednorazovej intratekálnej bolusovej injekcii/ krátkodobej infúzii s 50 až 136 mikrogramami baklofénu sa pohybuje polčas eliminácie v CSF v rozmedzí od 1 do 5 hodín. Eliminačný CSF polčas baklofénu v ustálenom stave nebol stanovený.

Priemerný clearance CSF je približne 30 ml/h ako po jednorazovej bolusovej injekcii, tak aj po kontinuálnej infúzii v bedrovom subarachnoidálnom priestore s použitím implantabilnej pumpy. Ako náhle je dosiahnutý ustálený stav počas kontinuálnej intratekálnej infúzie, koncentračný gradient baklofénu je v rozmedzí hodnôt medzi 1,8: 1 a 8,7: 1 (priemer = 4: 1) medzi bedrovým CSF a subarachnoidálnym cisternovým CSF. To je klinicky významné, pretože spasticitu dolných končatín môžeme účinne liečiť, bez toho aby sme ovplyvnili horné končatiny a s menším počtom nežiaducich účinkov na CNS.

Osobitné populácie

Starší pacienti

U starších pacientov nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje po podaní lieku Baclofen Sintetica. Po podaní jednej dávky perorálneho prípravku údaje naznačujú, že starší pacienti majú pomalšiu elimináciu, ale podobnú systémovú expozíciu baklofénu ako mladí jedinci. Avšak extrapolácia týchto výsledkov pri viac dávkovej liečbe nenaznačuje žiadny významný rozdiel medzi farmakokinetikou mladých a starších pacientov.

Pediatrická populácia

U pediatrických pacientov je vhodná plazmatická koncentrácia 10 ng/ml alebo menej.

Porucha funkcie pečene

Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje pre pacientov s poškodením pečene po podaní prípravku Baclofen Sintetica. Vzhľadom k tomu, že pečeň nehrá významnú úlohu v metabolizme baklofénu, je nepravdepodobné, aby u pacienta s poškodením pečene bola zmenená jeho farmakokinetika na klinicky významnú úroveň.

Porucha funkcie obličiek

Nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje pre pacientov s poškodením obličiek po podaní prípravku Baclofen Sintetica. Vzhľadom k tomu, že sa baklofén vylučuje hlavne obličkami v nezmenenej forme, nie je možné vylúčiť hromadenie lieku v nezmenenej forme u pacientov s poškodenými obličkami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdia na potkanoch prebiehajúca 2 roky (perorálne podávanie) preukázala, že baklofén nemá karcinogénne pôsobenie. Táto štúdia preukázala zvýšenie incidencie ovariálnych cýst závislé na dávke a menej výrazné zvýšenie výskytu hypertrofických a/alebo hemoragických nadobličiek. Klinický význam týchto nálezov nie je známy. In vivo a in vitro testy mutagenity nepreukázali žiadny mutagénny efekt. Perorálny baklofén vo vysokých dávkach zvyšuje u plodov potkanov výskyt omfalokél (pupočníková hernia). Neboli zaznamenané žiadne teratogénne účinky u myší.

U plodov potkanov, ktorým boli podávané vysoké dávky perorálneho baklofénu bol pozorovaný zvýšený výskyt neúplnej osifikácie sterna.

Vysoké dávky perorálneho baklofénu zvýšili u králičích plodov výskyt neosifikovaných jadier falangov predných a zadných končatín.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Bola preukázaná inkompatibilita baklofénu s dextrózou, pretože medzi týmito dvoma látkami dochádza k chemickej reakcii.

5 rokov

Z mikrobiologického hľadiska sa má prípravok použiť okamžite. Ak nie je použitý okamžite, je skladovacia doba a podmienky skladovania pred použitím na zodpovednosti užívateľa.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Baclofen Sintetica 0,5 mg/ml infúzny roztok (10mg/20ml)

Typ I číra bezfarebná sklenená 20ml ampulka so score-break a červeným krúžkom ako značkou.

Škatuľka s 1 ampulkou obsahujúcou 20 ml roztoku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Návod na použitie/návod na obsluhu

Baclofen Sintetica je určený na intratekálnu injekciu a kontinuálnu infúziu a podáva sa v súlade so špecifikáciami pre každý infúzny systém.

Stabilita

Bolo preukázané, že intratekálny baklofén je stabilný po dobu 180 dní v implantabilných EU certifikovaných pumpách.

Vždy pred podaním majú byť lieky na parenterálne použitie skontrolované na prítomnosť častíc a akýchkoľvek zmien farby.

Konkrétne pokyny pre podávanie

Zvolenie presnej koncentrácie závisí na celkovej potrebnej dennej dávke a na minimálnej možnej rýchlosti infúzie. Všetky konkrétne odporúčania nájdete v užívateľskej príručke výrobcu.

Riedenie

Pokiaľ užívatelia chcú získať inú koncentráciu než 50, 500 nebo 2000 mikrogra­mov/ml, Baclofen Sintetica musí byť riedený za aseptických podmienok v sterilnom roztoku chloridu sodného na injekcie bez konzervantov.

Systém administrácie

Používa sa niekoľko systémov pre dlhodobé podávanie intratekálneho baklofénu. K týmto systémom patria EU certifikované intratekálne pumpy, sú to zariadenia s plniacim zásobníkom, ktoré sú implantované – v lokálnej alebo celkovej anestézii – väčšinou pod kožu alebo do kapsy väčšinou brušnej steny. Tieto systémy sú pripojené k intratekálnemu katétru, ktorý prechádza subkutánne do subarachnoidálneho priestoru.

Pred použitím týchto systémov, by sa užívatelia mali uistiť, že technické špecifikácie, ako aj chemická stabilita baklofénu v zásobníku, spĺňajú podmienky požadované pre intratekálne podanie intratekálneho baklofénu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sintetica GmbH

Albersloher Weg 11

48155 Munster

Germany

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

63/0138/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: