Belara - súhrnné informácie

▼lento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Belara

0,03 mg / 2 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 0,03 mg etinylestradiolu a 2 mg chlórmadinóna­cetátu.

Pomocná látka so známym účinkom: monohydrát laktózy 69,5 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Okrúhle svetloružové filmom obalené tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna antikoncepcia.

Liečba stredne ťažkého stupňa papulopustulóznej formy akné u žien, u ktorých je indikovaná hormonálna antikoncepcia s chlórmadinó­nacetátom a etinylestradiolom.

Pri rozhodovaní o predpísaní lieku Belara sa majú zvážiť aktuálne rizikové faktory u danej ženy, najmä tie, ktoré sú spojené s venóznou tromboembóliou (VTE), a ako je riziko vzniku VTE pri používaní Belary porovnateľné s inou kombinovanou hormonálnou antikoncepciou (Combined Hormonal Contraceptives, CHC) (pozri časti 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávkovanie filmom obalených tabliet

Jedna tableta denne sa musí užiť vždy v rovnakom čase (najlepšie večer) počas 21 za sebou nasledujúcich dní. Po nich nasleduje 7-dňová prestávka, keď sa tablety neužívajú. Druhý až štvrtý deň po užití poslednej tablety sa má objaviť krvácanie z vysadenia. Po 7-dňovom období bez užívania tabliet sa má pokračovať užívaním tabliet ďalšieho balenia Belary bez ohľadu na to, či krvácanie skončilo alebo ešte pokračuje.

Tabletu označenú na blistri podľa dňa v týždni je potrebné vytlačiť z blistra a prehltnúť celú, nerozhryzenú a zapiť malým množstvom tekutiny, ak je to nevyhnutné. V každodennom užívaní tabliet sa pokračuje v smere šípky.

Začiatok užívania filmom obalených tabliet

Bez užívania hormonálnej antikoncepcie (v priebehu posledného menštruačného cy­klu)

Prvá tableta sa má užiť prvý deň nasledujúceho menštruačného cyklu ženy, tzn. v prvý deň menštruačného krvácania nasledujúceho cyklu. Ak sa prvá filmom obalená tableta užije v prvý deň menštruácie, účinok antikoncepcie začína v prvý deň jej užitia a pretrváva aj počas 7-dňovej prestávky bez užívania tabliet.

Prvú tabletu možno užiť aj na 2. až 5. deň menštruácie bez ohľadu na to, či krvácanie skončilo alebo nie. V tomto prípade sa musí počas prvých 7 dní užívania tabliet použiť doplnková mechanická metóda antikoncepcie.

Ak menštruácia začne o viac ako 5 dní skôr, ženu je potrebné poučiť, aby začala užívať Belaru až od začiatku ďalšej menštruácie.

Prechod z inej hormonálnej antikoncepcie na Belaru

Prechod z inej kombinovanej hormonálnej antikoncepcie:

Žena má začať užívať Belaru v deň nasledujúci po obvyklej prestávke v užívaní alebo po užívaní placebo tabliet predošlej kombinovanej hormonálnej antikoncepcie.

Prechod z tabliet, ktoré obsahujú iba gestagén (minitableta, POP):

Prvú tabletu Belary má žena užiť nasledujúci deň po ukončení užívania lieku obsahujúceho len gestagén. Počas prvých 7 dní sa musia používať doplnkové mechanické antikoncepčné prostriedky.

Prechod z injekčnej hormonálnej antikoncepcie alebo implantátu:

Belaru sa má začať užívať v deň, keď bol odstránený implantát alebo v deň, keď bola plánovaná injekcia. Doplnkové mechanické antikoncepčné prostriedky sa musia používať počas prvých 7 dní.

Po umelom alebo po spontánnom prerušení tehotenstva v prvom trimestri

Pacientka môže začať užívanie Belary okamžite. Nie je potrebná doplnková antikoncepcia.

Po pôrode alebo po spontánnom alebo umelom potrate v druhom trimestri

Žena, ktorá nedojčí, môže začať s užívaním Belary 21. až 28. deň po pôrode. V takom prípade nie sú potrebné doplnkové mechanické antikoncepčné prostriedky.

Ak žena začína s užívaním Belary neskôr ako 28. deň po pôrode, doplnkové mechanické metódy antikoncepcie sú nevyhnutné počas prvých 7 dní.

Ak mala v priebehu 28 dní po pôrode žena pohlavný styk, musí byť pred začiatkom užívania antikoncepcie vylúčené tehotenstvo alebo musí žena počkať do začiatku ďalšej periódy, na prvé menštruačné krvácanie.

Dojčenie (pozri časť 4.6)

Dojčiace ženy nemajú užívať Belaru.

Po prerušení užívania Belary

Po prerušení užívania Belary sa môže aktuálny cyklus predĺžiť asi o 1 týždeň.

U žien, ktoré trpia stredne ťažkým stupňom papulopustulóznej formy akné, nemožno vylúčiť návrat symptómov akné po prerušení užívania Belary. V takom prípade sa má zvážiť alternatívna liečba akné.

Nepravidelné užívanie tabliet

Ak žena zabudne užiť tabletu, ale užije ju do 12 hodín, nie sú potrebné žiadne ďalšie antikoncepčné opatrenia. Má pokračovať v užívaní tabliet ako obvykle.

Ak sa užitie tablety oneskorilo o viac ako 12 hodín, spoľahlivosť antikoncepčného účinku môže byť znížená. Zvládnutie oneskorenia/vy­nechania v užívaní tabliet sa môže riadiť dvomi základnými pravidlami:

• 1. užívanie tabliet sa nesmie nikdy prerušiť na viac ako 7 dní

• 2. vyžaduje sa 7 dní neprerušeného užívania tabliet, aby sa dosiahla adekvátna supresia hypotalamo-hypofýzo-ovariálnej osi.

Poslednú zabudnutú tabletu treba užiť okamžite, aj vtedy, ak to znamená užiť dve tablety v rovnakom čase. Ďalšie tablety sa užívajú ako obvykle. Naviac sa počas nasledujúcich 7 dní musí používať aj doplnková mechanická metóda antikoncepcie (napr. kondóm). Ak sa vynechali tablety v prvom týždni cyklu a pohlavný styk sa uskutočnil počas 7 dní pred vynechaním tabliet (vrátane prestávky v užívaní), má sa zvážiť možnosť gravidity. Čím viac tabliet sa vynechá, a čím bližšie je to k pravidelnej prestávke v užívaní, tým vyššie je riziko gravidity.

Ak súčasné balenie obsahuje menej ako sedem tabliet, musí sa ďalšie balenie Belary začať užívať hneď po skončení užívania tohto balenia, t.j. prestávka 7 dní medzi jednotlivými baleniami lieku nebude. Obvyklé krvácanie z vysadenia sa pravdepodobne neobjaví skôr, ako sa užije druhé balenie; často sa však počas užívania tabliet môže objaviť špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie. Ak sa neobjaví krvácanie z vysadenia po ukončení užívania druhého balenia, má sa vykonať test na vylúčenie gravidity.

Odporúčania v prípade vracania alebo hnačky

Ak dôjde v priebehu 4 hodín po užití tablety k vracaniu alebo sa objaví ťažká hnačka, absorpcia účinných látok môže byť neúplná a nie je ďalej zaručená spoľahlivá antikoncepcia. V takom prípade sa majú dodržiavať pokyny z časti „Nepravidelné užívanie tabliet“ (pozri vyššie). Užívanie Belary má pokračovať.

Odporúčania pre ženy, ktoré si žiadajú antikoncepciu a zároveň majú stredne ťažký stupeň papulo-pustulóznej formy akné

Liečba akné by sa mala uskutočňovať v úzkej spolupráci s dermatológom, pretože Belaru nie je liekom prvej voľby pri liečbe akné a je určený len pre ženy, ktoré si želajú antikoncepciu a u ktorých sa bezpečné užívanie antikoncepcie starostlivo vyhodnotilo. U žien so stredne ťažkým stupňom papulopustulóznej formy akné možno zlepšenie príznakov akné očakávať po 2 až 3 týždňoch od začiatku užívania Belary. Ak sa účinok nespozoruje po 3 cykloch liečby, má sa zvážiť alternatívna liečba akné. Maximálna dĺžka trvania liečby v klinických štúdiách bola 12 mesiacov (pozri časť 5.1). Ženy majú byť informované o možnom znovuobjavení príznakov akné po ukončení liečby.

Ako oddialiť krvácanie z vysadenia

Pre oddialenie menštruácie by žena mala pokračovať v užívaní ďalšieho balenia Belary bez 7-dňovej prestávky v užívaní. Oddialenie môže pokračovať až do ukončenia užívania druhého balenia lieku. V priebehu tohto oddialenia sa môže u ženy objaviť medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie. Pravidelné užívanie Belary sa potom obnoví po pravidelnej 7-dňovej prestávke v užívaní.

Pre posunutie menštruácie na iný deň v týždni, ako bola žena doteraz zvyknutá, sa môže žene odporúčať, aby skrátila blížiacu sa prestávku v užívaní, o koľko dní si praje. Čím kratšia je prestávka v užívaní, tým vyššie je riziko, že sa u ženy neobjaví krvácanie z vysadenia, avšak objaví sa medzimenštruačné krvácanie a špinenie v priebehu užívania nasledujúceho balenia (rovnako, ako pri oddialení menštruácie).

4.3 Kontraindikácie

Kombinovaná hormonálna antikoncepcia (CHC) sa nemá používať v nasledujúcich podmienkach. Užívanie Belary sa má okamžite prerušiť, ak sa v priebehu užívania objaví: – nekontrolovaný diabetes

• – nekontrolovaná hypertenzia alebo signifikantné zvýšenie krvného tlaku (hodnoty trvale presahujú 140/90 mmHg).

• – Prítomnosť alebo riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE)

o Venózna tromboembólia – prítomná VTE (liečená antikoagulanciami) alebo v anamnéze (napr. trombóza hĺbkových žíl [DVT] alebo pľúcna embólia [PE]).

o Známa dedičná alebo získaná predispozícia na vznik venóznej tromboembólie, ako napríklad rezistencia voči APC (vrátane faktora V Leiden), deficiencia antitrombínu-III, deficiencia proteínu C, deficiencia proteínu S.

o Závažný chirurgický zákrok s dlhodobou imobilizáciou (pozri časť 4.4).

o Vysoké riziko vzniku venóznej tromboembólie z dôvodu prítomnosti viacerých rizikových faktorov (pozri časť 4.4).

• – Prítomnosť alebo riziko vzniku arteriálnej tromboembólie (ATE)

o Arteriálna tromboembólia – prítomná arteriálna tromboembólia, arteriálna tromboembólia

v anamnéze (napríklad infarkt myokardu) alebo stav, ktorý je jej skorým príznakom (napríklad angina pectoris).

o Cievne mozgové ochorenie – prítomná cievna mozgová príhoda, cievna mozgová príhoda v anamnéze alebo stav, ktorý je jej skorým príznakom (napríklad prechodný ischemický záchvat, TIA).

o Známa vrodená alebo získaná predispozícia na vznik arteriálnej tromboembólie, ako napríklad hyperhomocyste­inémia a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipínové protilátky, lupusové antikoagulancium).

o Migréna s ložiskovými neurologickými symptómami v anamnéze.

o Vysoké riziko vzniku arteriálnej tromboembólie z dôvodu viacerých rizikových faktorov (pozri časť 4.4) alebo prítomnosti jedného závažného rizikového faktora, ako napríklad:

• – diabetes mellitus s cievnymi symptómami,

• – závažná hypertenzia,

• – závažná dyslipoproteinémia.

• – hepatitída, ikterus, poruchy pečeňových funkcií do obdobia návratu pečeňových funkcií na referenčné hodnoty.

• – generalizovaný pruritus, cholestáza, najmä počas predchádzajúceho tehotenstva alebo estrogénovej terapie.

• – Dubinov-Johnsonov syndróm, Rotorov syndróm, poruchy žlčových ciest.

• – existujúci tumor pečene (benígny alebo malígny) alebo jeho výskyt v anamnéze.

• – silná bolesť v epigastriu, zväčšenie pečene alebo symptómy intraabdominálneho krvácania (pozri časť 4.8).

• – prvý alebo opakovaný výskyt porfýrie (všetkých troch foriem, najmä získanej porfýrie).

• – prítomnosť alebo záznam v anamnéze o malígnych hormón-senzitívnych tumoroch, napr. prsníka alebo maternice.

• – ťažké poruchy lipidového metabolizmu.

• – pankreatitída alebo také príznaky v anamnéze, ktoré sú spojené s ťažkou hypertriglyce­ridémiou.

• – prvé symptómy migrenóznych bolestí hlavy alebo častejší výskyt nezvyčajne silných bolestí hlavy.

• – akútne poruchy vnímania, napr. vizuálne alebo sluchové poruchy.

• – motorické poruchy (najmä parézy).

• – zvýšenie počtu záchvatov epilepsie.

• – ťažká depresia.

• – otoskleróza zhoršujúca sa v predchádzajúcich graviditách.

• – neobjasnená amenorea.

• – hyperplázia endometria.

• – neobjasnené krvácanie z genitálií.

• – precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Jeden závažný rizikový faktor alebo viaceré rizikové faktory venóznej alebo arteriálnej trombózy môžu znamenať kontraindikáciu (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia

Fajčenie zvyšuje riziko závažných kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (CHC). Riziko sa zvyšuje s vekom, počtom cigariet a je veľmi výrazné u žien nad 35 rokov. Ženy nad 35 rokov, ktoré sú fajčiarky, majú používať iné antikoncepčné metódy. Užívanie CHC súvisí so zvýšeným rizikom rôznych závažných ochorení, ako je infarkt myokardu, tromboembólia, cerebrovaskulárna príhoda alebo pečeňové nádory. Ďalšie rizikové faktory ako hypertenzia, hyperlipidémia, obezita a diabetes výrazne zvyšujú riziko morbidity a mortality.

Ak je prítomný ktorýkoľvek zo stavov alebo rizikových faktorov uvedených nižšie, vhodnosť používania Belary sa má s danou ženou prekonzultovať.

Ženu treba upozorniť, že ak dôjde k zhoršeniu alebo prvému prejavu ktoréhokoľvek z týchto stavov alebo rizikových faktorov, má sa obrátiť na svojho lekára, ktorý určí, či má ukončiť používanie Belary.

Tromboembolické a ďalšie cievne ochorenia

Používanie ktorejkoľvek kombinovanej hormonálnej antikoncepcie (CHC) zvyšuje riziko vzniku venóznej tromboembólie (VTE) v porovnaní s jej nepoužívaním. Lieky, ktoré obsahujú levonorgestrel, norgestimát alebo noretisterón, sú spojené s najnižším rizikom vzniku VTE. Dosiaľ nie je známe, aké je riziko s Belarou v porovnaní s liekmi s nižším rizikom. Rozhodnutie používať ktorýkoľvek iný liek, ako liek s najnižším rizikom vzniku VTE, sa má urobiť len po konzultácii s danou ženou, aby sa zaručilo, že rozumie riziku vzniku VTE pri používaní CHC, tomu, ako jej aktuálne rizikové faktory ovplyvňujú toto riziko, a že riziko vzniku VTE je najvyššie v prvom roku používania CHC. Sú taktiež aj určité dôkazy o tom, že sa toto riziko zvyšuje pri opätovnom začatí používania CHC po prerušení používania trvajúcom 4 týždne alebo dlhšie.

U približne 2 z 10 000 žien, ktoré nepoužívajú CHC a nie sú gravidné, vznikne VTE v priebehu jedného roka. Avšak u každej jednej ženy môže byť toto riziko oveľa vyššie v závislosti od prítomných rizikových faktorov (pozri nižšie).

Epidemiologické štúdie u žien, ktoré používajú nízkodávkovú kombinovanú hormonálnu antikoncepciu (<50 ^g etinylestradiolu) ukázali, že VTE sa vyskytuje približne u 6 až 12 žien z 10 000 v priebehu jedného roka.

Odhaduje sa, že VTE sa vyskytne v priebehu jedného roka u približne 6 žien z 10 000 žien, ktoré používajú CHC obsahujúcu levonorgestrel.

Dosiaľ nie je známe, aké je riziko CHC obsahujúcich chlórmadinón v porovnaní s rizikom CHC obsahujúcich levonorgestrel.

Počet výskytov VTE za rok pri nízkodávkových CHC je nižší ako počet očakávaný u žien počas gravidity alebo v období po pôrode.

VTE sa môže v 1 až 2 % prípadov skončiť smrťou.

U používateliek CHC sa mimoriadne zriedkavo zaznamenal výskyt trombózy v iných krvných cievach, napr. v pečeňových, mezenterických, obličkových alebo sietnicových žilách a tepnách.

Riziko vzniku venóznych tromboembolických komplikácií u používateliek CHC sa môže značne zvýšiť u ženy s ďalšími rizikovými faktormi, najmä ak má viacero rizikových faktorov (pozri tabuľku).

Belara je kontraindikovaná, ak má žena viacero rizikových faktorov, ktoré ju vystavujú vysokému riziku vzniku venóznej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac ako jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie ako súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko výskytu VTE. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory pre vznik VTE

Neexistuje žiadna zhoda ohľadom možnej úlohy kŕčových žíl a povrchovej tromboflebitídy pri vzniku alebo progresii venóznej trombózy.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko vzniku tromboembólie počas gravidity a najmä počas 6-týždňového obdobia šestonedelia (informácie o „Fertilite, gravidite a laktácii“, pozri časť 4.6).

Žena má byť poučená, aby v prípade príznakov vyhľadala okamžitú lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že používa CHC.

Príznaky trombózy hĺbkových žíl (DVT) môžu zahŕňať:

• – jednostranný opuch nohy a/alebo chodidla alebo pozdĺž žily v nohe,

• – bolesť alebo citlivosť v nohe, ktorú možno pociťovať iba v stoji alebo pri chôdzi,

• – zvýšené teplo v postihnutej nohe, sčervenanie alebo zmena sfarbenia pokožky na nohe.

Príznaky pľúcnej embólie (PE) môžu zahŕňať:

• – náhly nástup nevysvetliteľnej dýchavičnosti alebo rýchleho dýchania,

• – náhly kašeľ, ktorý môže súvisieť s hemoptýzou,

• – ostrú bolesť v hrudníku,

• – závažný pocit točenia hlavy alebo závrat,

• – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Niektoré z týchto príznakov (napr. „dýchavičnosť“, „kašeľ“) sú nešpecifické a môžu byť nesprávne interpretované ako častejšie alebo menej závažné udalosti (napr. infekcie dýchacích ciest).

Medzi ďalšie prejavy vaskulárnej oklúzie môžu patriť: náhla bolesť, opuch a mierne zmodranie niektorej končatiny.

Ak dôjde k oklúzii v oku, medzi symptómy môžu patriť bezbolestné rozmazané videnie, ktoré môže postupne prechádzať až do straty zraku. Niekedy môže dôjsť k strate zraku takmer okamžite.

Epidemiologické štúdie spájajú používanie CHC so zvýšeným rizikom vzniku arteriálnej tromboembólie (infarkt myokardu) alebo cievnej mozgovej udalosti (napr. prechodný ischemický záchvat, cievna mozgová príhoda). Arteriálne tromboembolické udalosti sa môžu končiť smrťou.

Riziko vzniku arteriálnych tromboembolických komplikácií alebo cerebrovaskulárnej udalosti u používateliek CHC sa zvyšuje u žien s rizikovými faktormi (pozri tabuľku). Belara je kontraindikovaná, ak má žena jeden závažný alebo viacero rizikových faktorov pre vznik ATE, ktoré ju vystavujú vysokému riziku vzniku arteriálnej trombózy (pozri časť 4.3). Ak má žena viac než jeden rizikový faktor, zvýšenie rizika môže byť väčšie než súčet jednotlivých faktorov – v takomto prípade sa má zvážiť jej celkové riziko. Ak sa pomer prínosov a rizík považuje za negatívny, CHC sa nemá predpisovať (pozri časť 4.3).

Tabuľka: Rizikové faktory vzniku ATE

V prípade príznakov sa má žene odporučiť, aby bezodkladne vyhľadala lekársku pomoc a informovala zdravotníckeho pracovníka, že používa CHC.

Príznaky cievnej mozgovej príhody môžu zahŕňať:

• – náhla strata citlivosti alebo slabosť tváre, ruky alebo nohy, najmä na jednej strane tela,

• – náhle problémy s chôdzou, závrat, strata rovnováhy alebo koordinácie,

• – náhla zmätenosť, problémy s rečou alebo jej porozumením,

• – náhle problémy so zrakom u jedného alebo oboch očí,

• – náhla, závažná alebo dlhodobá bolesť hlavy bez známej príčiny, – strata vedomia alebo mdloba so záchvatom alebo bez neho.

Dočasné príznaky naznačujú, že udalosťou je prechodný ischemický záchvat (TIA).

Príznaky infarktu myokardu (MI) môžu zahŕňať:

• – bolesť, nepohodlie, tlak, ťažoba, pocit stláčania alebo plnosti v hrudi, ruke alebo pod hrudnou kosťou,

• – nepohodlie vyžarujúce do chrbta, čeľuste, hrdla, ruky, žalúdka,

• – pocit plnosti, zažívacích problémov alebo dusenia sa,

• – potenie, nevoľnosť, vracanie alebo závrat,

• – extrémna slabosť, úzkosť alebo dýchavičnosť, – rýchly alebo nepravidelný srdcový rytmus.

Ženám užívajúcim kombinovanú hormonálnu antikoncepciu musí byť povedané, aby v prípade výskytu možných príznakov trombózy vyhľadali lekára a informovali ho o užívaní CHC. Užívanie Belary sa musí prerušiť v prípade podozrenia na trombózu alebo jej potvrdenia.

Tumory

Niektoré epidemiologické štúdie ukazujú, že dlhodobé užívanie hormonálnej antikoncepcie je rizikovým faktorom pre rozvoj karcinómu krčka maternice u žien, ktoré sú infikované ľudským papiloma vírusom (HPV). Doposiaľ sa však stále vedie spor o tom, do akej miery sú tieto nálezy ovplyvnené ďalšími možnými faktormi (napr. rozdielmi v počte sexuálnych partnerov alebo používaním mechanických antikoncepčných metód) (pozri tiež časť „Lekárske vyšetrenie“).

Meta-analýza 54 epidemiolo­gických štúdií zaznamenala mierne zvýšenie relatívneho rizika

(RR = 1,24) karcinómu prsníka u žien práve užívajúcich COC. Toto zvýšené riziko postupne klesá a v priebehu 10 rokov po ukončení užívania COC sa vracia na úroveň rizika súvisiaceho s vekom. Pretože karcinóm prsníka je zriedkavý u žien mladších ako 40 rokov, prírastok v počte diagnóz karcinómu prsníka u žien v súčasnosti užívajúcich COC je malý s ohľadom na celkové riziko karcinómu prsníka.

V priebehu užívania hormonálnej antikoncepcie sa zaznamenali vzácne prípady vzniku benígnych a ešte vzácnejšie prípady malígnych tumorov pečene. V ojedinelých prípadoch tumory viedli k život ohrozujúcemu vnútrobrušnému krvácaniu. V prípade silných bolestí brucha, ktoré spontánne neodznejú, hepatomegálie alebo pri príznakoch vnútrobrušného krvácania sa musí brať do úvahy možnosť vzniku tumoru pečene a užívanie Belary sa musí prerušiť.

Ostatné ochorenia

Mnohé ženy užívajúce perorálnu kombinovanú antikoncepciu mali mierne zvýšený krvný tlak, ale klinicky významný vzostup je vzácny. Vzťah medzi užívaním perorálnej antikoncepcie a klinicky manifestnou hypertenziou sa doteraz nepotvrdil. Ak sa v priebehu užívania Belary rozvinie klinicky signifikantná hypertenzia, liek samá vysadiť a liečiť hypertenzia.

Užívanie Belary sa môže opäť obnoviť po dosiahnutí normálnych hodnôt krvného tlaku antihypertenznou terapiou.

U žien s herpes gestationis v anamnéze môže v priebehu užívania CHC dôjsť k jeho opätovnému výskytu.

U žien s hypertrigly­ceridémiou v osobnej anamnéze alebo pri jej výskyte v rodinnej anamnéze je v priebehu užívania CHC zvýšené riziko pankreatitídy. Akútne alebo chronické poruchy pečeňových funkcií si môžu vynútiť prerušenie užívania CHC do času, keď sa hodnoty pečeňových testov vrátia do normálu. Opätovný výskyt cholestatickej žltačky, ktorá sa po prvýkrát objavila v priebehu gravidity, alebo predchádzajúce užívanie pohlavných hormónov, vyžaduje prerušenie podávania CHC.

CHC môže ovplyvňovať periférnu inzulínovú rezistenciu alebo glukózovú toleranciu. Preto sa diabetičky majú počas užívania hormonálnej antikoncepcie starostlivo sledovať.

Neobvykle sa môže objaviť chloazma, najmä u žien s chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy so sklonom k rozvoju chloazmy sa počas užívania hormonálnej antikoncepcie majú vyhýbať slnku a UV žiareniu.

Tento liek obsahuje laktózu (ako monohydrát laktózy).

Pacientky so vzácnymi dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Špeciálne opatrenia

Podávanie estrogénu alebo kombinácie estrogén-gestagén môže mať negatívny účinok na určité ochorenia/stavy. Zvláštny lekársky dohľad je potrebný v prípadoch: – epilepsie, – sclerosis multiplex, – tetanie,

• – migrény (pozri tiež časť 4.3),

• – astmy,

• – kardiálnej alebo renálnej insuficiencie,

• – chorey minor,

• – diabetes mellitus (pozri tiež časť 4.3),

• – ochorení pečene (pozri tiež časť 4.3), – dyslipoproteinémie (pozri tiež časť 4.3), – autoimunitných ochorení (vrátane systémového lupus erytematosus), – obezity,

• – hypertenzie (pozri tiež časť 4.3),

• – endometriózy,

• – varixov,

• – flebitídy (pozri tiež časť 4.3),

• – porúch krvnej zrážanlivosti (pozri tiež časť 4.3),

• – mastopatie,

• – myómov maternice,

• – herpes gestationis,

• – depresií (pozri tiež časť 4.3),

• – chronického zápalového ochorenia čriev (Crohnova choroba, ulcerózna kolitída) (pozri tiež časť 4.8).

Lekárske vyšetrenie/kon­zultácia

Pred začatím používania alebo opätovným nasadením Belary sa má vyšetriť kompletná zdravotná anamnéza (vrátane rodinnej anamnézy) a musí sa vylúčiť gravidita. Má sa zmerať krvný tlak a vykonať zdravotná prehliadka na základe kontraindikácií (pozri časť 4.3) a upozornení (pozri časť 4.4). Vyšetrenie sa v priebehu užívania Belary má opakovať každoročne. Pravidelná lekárska prehliadka je dôležitá aj preto, že kontraindikácie (napr. tranzitórny ischemický atak) alebo rizikové faktory (napr. rodinná anamnéza venóznej alebo arteriálnej trombózy) sa môžu prejaviť prvýkrát v priebehu užívania hormonálnej antikoncepcie. Lekárske vyšetrenie má zahŕňať vyšetrenie krvného tlaku, prsníkov, brucha, vonkajších a vnútorných pohlavných orgánov, vrátane cervikálnej cytológie a primeraných laboratórnych testov.

Je dôležité ženu upozorniť na informácie o venóznej a arteriálnej trombóze vrátane rizika používania Belary v porovnaní s inými CHC, o príznakoch VTE a ATE, o známych rizikových faktoroch a o tom, čo robiť v prípade podozrenia na trombózu.

Žena má byť poučená, aby si pozorne prečítala písomnú informáciu pre používateľku a dodržiavala odporúčania uvedené v nej. Frekvencia a druh vyšetrení sa majú robiť na základe stanovených postupov a majú sa prispôsobiť individuálnym potrebám ženy.

Ženy majú byť upozornené, že hormonálna antikoncepcia nechráni pred infekciami vírusom HIV (AIDS) ani inými ochoreniami prenášanými pohlavným stykom.

Súčasná liečba stredne ťažkého stupňa papulopustulóznej formy akné

Liečba akné Belarou je prísne vymedzená len pre ženy vyžadujúce antikoncepciu, u ktorých sa vhodnosť užívania tohto lieku starostlivo zvážila (pozri časť „Lekárske vyšetrenie“).

Zníženie účinnosti

Vynechanie tablety (pozri časť „Nepravidelné užívanie tabliet“), vracanie alebo črevné poruchy vrátane hnačky, dlhodobé súčasné užívanie určitých liekov (pozri časť 4.5) alebo vo veľmi vzácnych prípadoch metabolické poruchy môžu znížiť antikoncepčnú účinnosť.

Vplyv na kontrolu cyklu

Nepravidelné krvácanie a špinenie

Každý z liekov hormonálnej antikoncepcie môže vyvolať nepravidelné vaginálne krvácanie (špinenie alebo medzimenštruačné krvácanie), predovšetkým v priebehu prvých mesiacov užívania. Preto má hľadanie príčiny nepravidelného krvácania zmysel až po adaptačnom intervale približne troch cyklov. Ak počas užívania Belary nepravidelné krvácanie pokračuje alebo sa objaví po období pravidelných cyklov, potom je potrebné urobiť vyšetrenie na vylúčenie tehotenstva alebo organickej poruchy. Po vylúčení tehotenstva a organických porúch je možné pokračovať s Belarou alebo zmeniť antikoncepciu.

Krvácanie počas cyklu môže poukazovať na zhoršenie účinnosti antikoncepcie (pozri časti „Nepravidelné užívanie tabliet“, „Odporúčania v prípade vracania alebo hnačky“ a časť 4.5).

Absencia krvácania po vysadení

Po 21-dňovom užívaní tabliet sa obvykle objavuje krvácanie po vysadení. Príležitostne, najmä v prvých mesiacoch užívania Belary, môže krvácanie z vysadenia chýbať, čo však nemusí byť indikáciou zníženej účinnosti antikoncepcie. Ak krvácanie nenastalo po využívaní všetkých tabliet v jednom cykle podľa pokynov, nebol predĺžený 7-dňový interval prestávky, neboli súčasne užívané iné lieky, nevyskytlo sa vracanie alebo hnačky, gravidita užívateľky je nepravdepodobná a užívanie Belary môže pokračovať. Ak sa Belara neužívala podľa pokynov pred prvou absenciou krvácania po vysadení alebo krvácanie po vysadení lieku vynechá v dvoch po sebe nasledujúcich cykloch, musí sa pred ďalším užívaním lieku vylúčiť gravidita.

Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) by sa nemali užívať súčasne s Belarou (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Na identifikovanie potenciálnych interakcií, sa musia zohľadniť odborné informácie o súbežne užívaných liekoch.

Účinky ďalších liekov na užívanie Belary

Interakcie sa môžu vyskytnúť s liečivami, ktoré indukujú mikrozomálne enzýmy, čo môže viesť k zvýšenému klírensu pohlavných hormónov a spôsobiť medzimenštruačné krvácanie, poruchy cyklu a/alebo zlyhanie antikoncepčnej ochrany. Zvýšené hladiny etinylestradiolu v sére môžu viesť k zvýšeniu frekvencie a závažnosti nežiadúcich účinkov.

Krátkodobá liečba

Ženy užívajúce liečivá indukujúce enzýmy majú dočasne okrem COC používať navyše bariérovú metódu alebo inú metódu antikoncepčnej ochrany. Bariérová metóda sa musí používať počas celého obdobia súbežnej liečby a počas 28 dní od jej ukončenia.

Ak súbežné podávanie lieku trvá aj po využívaní tabliet z balenia COC, ďalšie balenie COC sa má začať užívať priamo po predchádzajúcom, pričom sa vynechá zvyčajný interval bez užívania tabliet.

Dlhodobá liečba

Ženám, dlhodobo liečeným liečivami , ktoré zvyšujú alebo znižujú sérové koncentrácie etinylestradiolu, sa odporúča iná, spoľahlivá nehormonálna metóda antikoncepcie.

V literatúre boli popísané nasledujúce interakcie.

Látky, ktoré zvyšujú klírens COC (účinnosť COC znížená indukciou enzýmov) napr.:

Barbituráty, bosentan, karbamazepín, barbexaklón, fenytoín, primidón, modafinil, rifampicín, rifabutín a liečivá určené na liečbu HIV ako napríklad ritonavir, nevirapín a efavirenz, a pravdepodobne aj grizeofulvín, topiramát a produkty obsahujúce rastlinný prípravok ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) (pozri časť 4.4).

Nasledujúce lieky/liečivá môžu znižovať koncentráciu etinylestradiolu v sére zvýšením gastrointestinálnej motility alebo poškodením absorpcie:

Metoklopramid, aktívne uhlie.

Látky s premenlivým vplyvom na klírens COC

Mnoho kombinácii inhibítorov HIV proteáz a nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, vrátane kombinácií s HCV inhibítormi, môže v prípade súbežného podávania s COC zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie estrogénu alebo progestínov. Celkový účinok týchto zmien môže byť v niektorých prípadoch klinicky významný.

Z toho dôvodu je potrebné oboznámiť sa so súhrnom charakteristických vlastností súbežne podávaných HIV/HCV liekov, aby sa identifikovali možné interakcie a akékoľvek súvisiace odporúčania. V prípade pochybností má žena liečená inhibítormi proteáz alebo nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy používať dodatočnú bariérovú metódu antikoncepčnej ochrany.

Nasledujúce lieky/liečivá môžu zvyšovať koncentráciu etinylestradiolu v sére:

• – liečivá, ktoré inhibujú sulfatáciu etinylestradiolu v črevnej stene, napr. kyselina askorbová alebo paracetamol,

• – atorvastatín (zvyšuje AUC etinylestradiolu o 20 %),

• – liečivá, ktoré inhibujú pečeňové mikrozomálne enzýmy, ako sú imidazolové antimykotiká (napr. flukonazol), indinavir alebo troleandomycín.

Účinky Belary na iné lieky

Perorálne kontraceptíva môžu ovplyvňovať metabolizmus určitých iných liečiv. Teda môžu ich koncentrácie v plazme a tkanivách buď zvyšovať alebo znižovať.

• – inhibíciou pečeňových mikrozomálnych enzýmov a následným vzostupom sérovej koncentrácie liečiv , ako je diazepam (a ostatné benzodiazepíny metabolizované hydroxyláciou), cyklosporín, teofylín a prednizolón,

• – indukciou pečeňovej glukuronidácie a následnou redukciou sérových koncentrácií napr. klofibrátu, paracetamolu, morfínu a lorazepamu.

Požiadavky na inzulín alebo perorálne antidiabetiká sa môžu zmeniť kvôli ovplyvneniu glukózovej tolerancie (pozri časť 4.4).

Toto môže rovnako platiť aj pre lieky používané v poslednom čase.

Kvôli možným interakciám s Belarou treba skontrolovať aj súhrn charakteristických vlastností lieku súčasne predpísaných liekov.

Laboratórne testy

Užívanie kontraceptívnych steroidov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických hladín (transportných) proteínov, napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipid/ lipoproteínových frakcií, parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy. Povaha a rozsah sú čiastočne závislé od charakteru a dávkovania použitých hormónov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Belara nie je indikovaná v priebehu tehotenstva. Pred začiatkom užívania lieku sa gravidita musí vylúčiť. Ak sa objaví gravidita v priebehu užívania Belary, užívanie sa má okamžite prerušiť. Rozsiahle epidemiologické štúdie nepreukázali klinický dôkaz teratogénneho alebo fetotoxického účinku, keď sa estrogény náhodne užili počas tehotenstva v kombinácii s inými progesterónmi v dávkach podobných, ako sú v Belare. Hoci pokusy na zvieratách preukázali príznaky reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3), klinické údaje od viac ako 330 tehotných žien, ktoré boli vystavené pôsobeniu chlórmadinóna­cetátu, nepreukázali jeho embryotoxický e­fekt.

Pri opätovnom začatí používania Belary treba vziať do úvahy zvýšené riziko VTE v období po pôrode (pozri časti 4.2. a 4.4).

Dojčenie

Estrogény môžu ovplyvniť laktáciu a tým aj množstvo a zloženie materského mlieka. Malé množstvá antikoncepčných steroidov a/alebo ich metabolitov sa môžu vylučovať do materského mlieka a môžu pôsobiť na dieťa. Preto sa Belara nemá užívať v čase dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známy negatívny vplyv kombinovanej hormonálnej antikoncepcie na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

• a) Klinické štúdie s Belarou ukázali, že najčastejšie nežiaduce účinky (viac ako 20 %) boli krvácanie medzi cyklami, špinenie, bolesti hlavy a bolesti prsníkov. Nepravidelné straty krvi sa obvykle znížia pri pokračovaní v užívaní Belary.

• b) V klinickej štúdii s 1 629 ženami sa po užití Belary hlásili nasledujúce nežiaduce účinky.

  Frekvencia nežiaducich účinkov / Trieda orgánového systému (MedDRA 17.1)

  Veľmi časté (> 1/10)

  Časté (> 1/100 až < 1/10)

  Menej časté (> 1/1000 až < 1/100)

  Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

  Veľmi zriedkavé (< 1/10 000 )

  Infekcie a nákazy				vulvovaginitíd a
  Poruchy imunitného systému			Precitlivenosť na lieky, vrátane alergických kožných reakcií
  Poruchy metabolizmu a výživy			Zmeny krvných lipidov, vrátane hypertriglyce­ridémie	Zvýšená chuť dojedla
  Psychické poruchy		Depresívna nálada, nervozita, podráždenosť	Znížené libido
  Poruchy nervového systému		Závraty, migréna (a/alebo jej zhoršenie)
  Poruchy oka		Porucha videnia		konjunktivitíd a, neznášanlivos ť kontaktných šošoviek
  Poruchy ucha a labyrintu				Náhla strata sluchu, tinnitus
  Poruchy ciev				hypertenzia, hypotenzia, kardiovaskulár ny kolaps, varikózny syndróm, venózna tromboembóli a(VTE), arteriálna tromboembóli a(ATE), venózna trombóza*
  Poruchy gastrointestinál neho traktu	Nauzea	Vracanie	Abdominálna bolesť, abdominálna distenzia, hnačka
  Poruchy kože a podkožného tkaniva		Akné	Abnormálna pigmentácia, chloazma, alopécia, suchá koža, hyperhidróza	Urtikária, ekzém, erytém, svrbenie, zhoršenie psoriázy, hirzutizmus	Erythema nodosum
  Poruchy kostrovej a svalovej sústavy		Pocit tiaže v dolných končatinách	Bolesť chrbta, poruchy svalov

* Pozri časť: „Popis vybraných nežiaducich reakcií“

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce účinky sa tiež zaznamenali pri užívaní obsahujúcej 0,03 mg etinylestradiolu

a 2 mg chlórmadinóna­cetátu:

• – U žien používajúcich CHC sa pozorovalo zvýšené riziko vzniku arteriálnych a venóznych trombotických a tromboembolických udalostí vrátane infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, prechodných ischemických záchvatov, venóznej trombózy a pľúcnej embólie, ktoré sú podrobnejšie uvedené v časti 4.4.

• – V niektorých štúdiách sa počas dlhodobého užívania COC zaznamenali poruchy žlčových ciest.

• – Po podávaní hormonálnej antikoncepcie sa v zriedkavých prípadoch pozoroval vznik benígnych a ešte zriedkavejšie vznik malígnych nádorov pečene – v izolovaných prípadoch vyústili k život ohrozujúcim krvácaniam do dutiny brušnej (pozri časť 4.4).

• – Zhoršenie chronického zápalového ochorenia čriev (Crohnova choroba, ulcerózna kolitída; pozri tiež časť 4.4).

Pre ďalšie závažné nežiaduce účinky, ako je karcinóm krčka alebo prsníkov, pozri časť 4.4.

Interakcie

Medzimenštruačné krvácanie a/alebo zlyhaniu antikoncepcie môže vyplývať z interakcií iných liečiv (induktory enzýmov) s perorálnymi kontraceptívami (pozri časť 4.5).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9. Predávkovanie

Nie sú žiadne správy o závažných toxických účinkoch pri predávkovaní. Môžu sa prejaviť nasledujúce symptómy: nevoľnosť, vracanie a slabé vaginálne krvácanie najmä u mladých dievčat. Neexistuje antidotum, liečba je symptomatická. V zriedkavých prípadoch môže byť nevyhnutná kontrola hladín elektrolytov, rovnováhy tekutín a pečeňových funkcií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému; progestogény a estrogény, fixná kombinácia; ATC kód: G03AA15

Mechanizmus účinku

Kontinuálne užívanie Belary počas 21 dní inhibuje sekréciu hypofyzárneho FSH a LH, čím inhibuje aj ovuláciu. Endometrium proliferuje a podlieha sekrečnej transformácii. Konzistencia cervikálneho hlienu sa mení. Toto bráni migrácii spermií cervikálnym kanálom a mení pohyblivosť spermií.

Najnižšia denná dávka chlórmadinónacetátu pre úplnú inhibíciu ovulácie je 1,7 mg. Plná endometriálna transformačná dávka je 25 mg za cyklus.

Antiandrogénny účinok kombinácie etinylestradiolu a chlórmadinónacetátu sa pripisuje zníženej koncentrácii androgénu v sére. Znížením SHBG (globulín, na ktorý sa viaže pohlavný hormón) etinylestradiol redukuje množstvo voľného testosterónu v krvi.

Chlórmadinónacetát je antiandrogénny progestogén.

Jeho účinok spočíva vo vytesnení androgénov z ich receptorov. Výsledkom je opačné pôsobenie alebo oslabenie účinku endogénnych alebo exogénnych androgénov.

Etinylestradiol tlmí produkciu mazu.

Klinický účinok

V klinických štúdiách, v ktorých bolo podávanie filmom obalených tabliet etinylestradiolu 0,03 mg a chlormadinonacetátu 2 mg testované počas 2 rokov, došlo u 1 655 žien pri viac ako 22 000 menštru­ačných cykloch k 12 tehotenstvám. U 7 tehotných žien boli v dobe počatia prítomné chyby pri podávaní, súbežné ochorenia, ktoré spôsobujú nauzeu alebo vracanie, alebo súbežné podávanie liekov, o ktorých je známe, že znižujú antikoncepčný účinok hormonálnych kontraceptív.

Účinok filmom obalených tabliet etinylestradiolu 0,03 mg a chlormadinonacetátu 2 mg na papulopustulóznu formu akné stredne ťažkého stupňa sa hodnotil v štúdii kontrolovanej placebom (6 cyklov liečby u 251 žien) a v štúdii kontrolovanej komparátorom oproti 0,03 mg EE kombinovaným s 0,15 mg levonorgestrelu (12 cyklov liečby u 200 žien). Primárnou premennou účinnosti bol pomer respondentov, t.j. pacientok, u ktorých sa medzi prvým vyšetrením a po 6. alebo 12. liečebnom cykle zistilo zníženie počtu papúl a/alebo pustúl na polovici tváre o 50%.

Filmom obalené tablety etinylestradiolu 0,03 mg a chlormadinonacetátu 2 mg mali štatisticky významne vyššiu odpoveď pri akné oproti placebu (64,1 % oproti 43,7 %). Čo sa týka seborey, úplný ústup nastal po 6. cykloch u 41,5 % pacientok užívajúcich filmom obalené tablety etinylestradiolu 0,03 mg a chlormadinonacetátu 2 mg oproti 23,9 % pacientok užívajúcich placebo.

V porovnaní s EE/levonorgestrel dosiahli filmom obalené tablety etinylestradiolu 0,03 mg a chlormadinonacetátu 2 mg štatisticky významne vyššiu odpoveď pri akné oproti komparátoru (59,4 % vs. 45,9 %, ITT analýza). Co sa týka seborey, úplný ústup nastal po 12. cykloch u 80 % pacientok užívajúcich filmom obalené tablety etinylestradiolu 0,03 mg a chlormadinonacetátu 2 mg oproti 76,2 % pacientok užívajúcich EE/levonorgestrel.

Navyše sa vykonala štúdia v porovnaní s kombináciou 0,03 mg EE/ 0,15 mg desogestrelu. Belara aj EE/desogestrel preukázali pozitívny účinok na symptómy akné, ale z dôvodu vysokého podielu pacientok z oboch liečebných skupín, ktoré odstúpili zo štúdie v jej priebehu, sa nemohli získať štatisticky významné výsledky.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Chlórmadinónacetát (CMA)

Absorpcia

Pri perorálnom podaní sa CMA rýchlo a takmer úplne absorbuje. Systémová biologická dostupnosť CMA je vysoká vzhľadom na to, že nepodlieha „first-pass“ metabolizmu. Vrchol plazmatických koncentrácií sa dosahuje po 1 – 2 hodinách.

Distribúcia

Viac ako 95 % frakcie CMA sa viaže na plazmatické proteíny, hlavne na albumín. CMA nemá väzbovú afinitu k SHBG alebo CBG. V organizme sa CMA ukladá primárne v tukovom tkanive.

Biotransformácia

Rôzne redukčné a oxidačné procesy a konjugácia na glukuronidy a sulfáty vedú k rôznym metabolitom. Základné metabolity v ľudskej plazme sú 3a- a 3p-hydroxy-CMA, ktorých biologický polčas sa významne nelíši od nemetabolizovaného CMA. 3-hydroxy metabolity vykazujú podobnú antiandrogénnu aktivitu ako CMA. Metabolity CMA v moči sú predovšetkým konjugáty.

Po enzymatickom štiepení je hlavným metabolitom 2a-hydroxy-CMA, okrem toho sú prítomné 3-hydroxy a dihydroxy metabolity.

Eliminácia

CMA sa eliminuje z plazmy s polčasom cca 34 hodín (po jednotlivej dávke) a cca 36 – 39 hodín (po viacerých dávkach). CMA a jeho metabolity sa po perorálnom podaní vylučujú močom a stolicou v približne rovnakom pomere.

Etinylestradiol (EE)

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa EE rýchlo a takmer úplne absorbuje, vrchol plazmatickej koncentrácie sa dosahuje po 1,5 hodine. Dôsledkom presystémovej konjugácie a „first-pass“ metabolizmu v pečeni je absolútna biologická dostupnosť iba cca 40 % a podlieha značnej interindividuálnej variabilite (20 – 65 %).

Distribúcia

Hodnoty plazmatických koncentrácií etinylestradiolu uvádzané v literatúre značne kolíšu. Približne 98 % etinylestradiolu sa viaže na plazmatické proteíny, takmer výlučne na albumín.

Biotransformácia

Etinylestradiol sa ako prirodzené estrogény primárne metabolizuje hydroxyláciou na aromatickom jadre prostredníctvom cytochrómu P-450. Hlavným metabolitom je 2-hydroxy-etinylestradiol, ktorý sa metabolizuje na ďalšie metabolity a konjugáty. Etinylestradiol podlieha presystémovej konjugácii v sliznici tenkého čreva a v pečeni. V moči sa nachádzajú najmä glukuronidy, v žlči a plazme najmä sulfáty.

Eliminácia

Priemerný plazmatický polčas etinylestradiolu je približne 12 – 14 hodín. Vylučuje sa obličkami a stolicou v pomere 2:3. EE sulfát vylučovaný žlčou podlieha po hydrolýze črevnými baktériami enterohepatálnej cirkulácii.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita estrogénov je nízka. Vzhľadom na výrazné rozdiely medzi experimentálnymi druhmi zvierat a vo vzťahu k ľuďom majú výsledky štúdií s estrogénmi na zvieratách len obmedzenú predvídateľnú hodnotu u ľudí. Etinylestradiol, syntetický estrogén, ktorý sa často užíva ako hormonálna antikoncepcia, má i v relatívne nízkych dávkach embryoletálny účinok na laboratórne zvieratá; pozorovali sa anomálie urogenitálneho systému a feminizácia samčích plodov. Tieto účinky možno považovať za druhovo špecifické.

Chlóramdinónacetát vykazoval embryoletálny účinok u králikov, potkanov a myší. Navyše sa u králikov pozorovala teratogenita pri embryotoxických dávkach a u myší už pri najnižších testovaných dávkach (1 mg/kg/deň). Význam týchto zistení pre podávanie u ľudí je nejasný.

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, hodnotenia karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí okrem rizík už opísaných v ostatných častiach SPC.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety monohydrát laktózy, kukuričný škrob, povidón K30, magnéziumstearát.

Obal tablety hypromelóza, monohydrát laktózy, makrogol 6000, propylénglykol, mastenec, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E 172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

vnútorný obal: PVC/PVDC/Al fólia/blister s 1×21 alebo 3×21 tabletami vonkajší obal: papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľku veľkosť balenia: 1 × 21 tabliet, 3 × 21 tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.

Gyomroi út 19–21

1103 Budapešť

Maďarsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

17/0201/02-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 01. október 2002

Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. apríl 2008