Bendamustine Accord 2,5 mg/ml prášok na infúzny koncentrát - súhrnné informácie

Bendamustine Accord 2,5 mg/ml prášok na infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 25 mg bendamustínium­chloridu (vo forme monohydrátu bendamustínium­chloridu).

Jedna injekčná liekovka obsahuje 100 mg bendamustinium­chloridu (vo forme monohydrátu bendamustínium­chloridu).

• 1 ml koncentrátu obsahuje 2,5 mg bendamustiniou­mchloridu (ako monohydrát bendamustínium­chloridu) pri rekonštitúcii podľa schémy v časti 6.6.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát

Biely mikrokryštalický prášok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba prvej línie chronickej lymfocytickej leukémie (štádium B alebo C podľa Bineta) u pacientov, u ktorých nie je indikovaná kombinovaná chemoterapia fludarabínom.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy ako monoterapia u pacientov, u ktorých došlo v priebehu liečby rituximabom alebo režimom zahŕňajúcim rituximab či do 6 mesiacov po nej k progresii.

Liečba prvej línie mnohopočetného myelómu (štádium II podľa Durieho-Salmona s progresiou alebo štádium III) v kombinácii s prednizónom u pacientov starších než 65 rokov, ktorí nie sú indikovaní k autológnej transplantácii kostnej drene alebo majú v dobe diagnózy pred začatím liečby thalidomidom či bortezomibom klinickú neuropatiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na intravenóznu infúziu po dobu 30–60 minút (pozri časť 6.6).

Infúziu je nutné podávať pod dohľadom lekára s kvalifikáciou a skúsenosťami s použitím chemoterapeutík.

Nízka úroveň funkčnosti kostnej drene je spojená so zvýšenou hematologickou toxicitou indukovanou chemoterapiou. Liečbu nie je vhodné začať, ak počet leukocytov a/alebo doštičiek poklesne pod <3 000/^l resp. <75 000/^l (pozri bod 4.3).

Monoterapia u chronickej lymfocytárnej leukémie

Bentamustínium­chlorid v dávke 100 mg/m2 povrchu tela v 1. a 2. dni; každé 4 týždne.

Monoterapia indolentných nehodgkinských lymfómov refraktémych na rituximab Bentamustínium­chlorid v dávke 120 mg/m2 povrchu tela v 1. a 2. dni; každé 3 týždne.

Mnohopočetný myelóm

Bendamustínium­chlorid v dávke 120 – 150 mg/m2 povrchu tela v 1. a 2. dni; prednizón v dávke 60 mg/m2 povrchu tela i.v. alebo p.o. v 1. až 4. dni; každé 4 týždne.

Liečbu je potrebné ukončiť alebo odložiť, ak počet leukocytov a/alebo doštičiek poklesne pod <3 000/^l resp. <75 000/^i. V liečbe je možné pokračovať po zvýšení hladiny leukocytov na >4 000/^l a doštičiek na >100 000/^l.

Najnižší počet leukocytov a doštičiek sa objaví po 14 – 20 dňoch s regeneráciou po 3 – 5 týždňoch.

V priebehu intervalov bez liečby odporúčame starostlivo sledovať krvný obraz (pozri časť 4.4).

Ak sa objavia prejavy nehematologickej toxicity, zníženie dávky musí vychádzať z najhorších stupňov CTC v predchádzajúcom cykle. U toxicity 3. stupňa CTC sa odporúča 50 % zníženie dávky. U toxicity 4. stupňa CTC sa odporúča liečbu prerušiť.

Akje u pacienta potrebné dávku upraviť, individuálne vypočítanú zníženú dávku je nutné podať v 1. a 2. deň príslušného liečebného cyklu.

Pokyny na rekonštitúciu a riedene liečiva pred aplikáciou nájdete v časti 6.6.

Poškodenie pečene

Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín <1,2 mg/dl). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín 1,2 – 3,0 mg/dl) odporúčame 30 % zníženie dávky.

U pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene (hladiny sérového bilirubínu >3,0 mg/dl) nie sú k dispozícii žiadne údaje (pozri časť 4.3).

Poškodenie obličiek

Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov s kreatinínovou clearance >10 ml/min. Skúsenosti s pacientmi so závažným narušením renálnych funkcií sú obmedzené.

Pediatrická populácia

S použitím bendamustínium­chloridu u detí a dospievajúcich nie sú žiadne skúsenosti.

Starší pacienti

Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe zmeny dávkovania u starších pacientov (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených pozri casť 6.1.

Počas dojčenia

Závažná porucha funkcie pečene (sérový bilirubín >3,0 mg/dl)

Žltačka

Závažné supresia kostnej drene a závažné zmeny v krvnom obraze (počty leukocytov a/alebo doštičiek pod <3 000/^l resp. <75 000/^l)

Veľký chirurgický zákrok menej než 30 dní pred začatím liečby

Infekcie, hlavne spojené s leukocytopéniou

Očkovanie proti žltej zimnici

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

U pacientov liečených bendamustínium­chloridom môže dôjsť k myelosupresii. Ak sa pri liečbe objaví myelosupresia, je nutné minimálne jedenkrát týždenne kontrolovať počet leukocytov, krvných doštičiek, hladinu hemoglobínu a počet neutrofilov. Pred začatím ďalšieho cyklu liečby sa odporúčajú nasledujúce parametre: Počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek >4 000/^1 resp. >100 000/^i.

Infekcie

Boli hlásené infekcie vrátane pneumónie a sepsy. V zriedkavých prípadoch si infekcie vyžiadali hospitalizáciu alebo viedli k septickému šoku a úmrtiu. Pacienti s neutropéniou a/alebo lymfopéniou po liečbe bendamustínium­chloridom sú náchylnejší na infekcie. Pacientov s myelosupresiou po liečbe bendamustínium­chloridom je nutné upozorniť, aby sa obrátili na lekára, ak sa u nich objavia príznaky alebo prejavy infekcie, vrátane horúčky alebo respiračných príznakov.

Kožné reakcie

Bolo nahlásených viacero kožných reakcií. Tieto udalosti zahŕňali vyrážku, toxické kožné reakcie a bulózny exantém. Niektoré udalosti sa objavili pri podaní bendamustínium­chloridu v kombinácii s inými liečivami proti malignitám, takže presný vzťah nie je jasný. Keď sa objavia kožné reakcie, môžu mať progresívny charakter a s ďalšou liečbou sa môžu zhoršovať. Ak sú kožné reakcie progresívne, liečbu Bendamustine Accord je nutné pozastaviť alebo ukončiť. U závažných kožných reakcií so suspektným vzťahom s bendamustíni­umchloridom je nutné liečbu ukončiť.

Pacienti s poruchami srdcovej činnosti

Počas liečby bendamustínium­chloridom je nutné starostlivo sledovať koncentráciu draslíka v krvi a ak poklesne pod K+ <3,5 mEq/l, je nutné začať so substitúciou draslíka a urobiť EKG vyšetrenie.

Nauzea, vracanie

Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania je možné podať antiemetiká.

Syndróm lýzy tumoru

V klinických skúšaniach bol u pacientov hlásený výskyt syndrómu lýzy tumoru v súvislosti s liečbou Bendamustine Accord. Jej nástup sa dosahuje do 48 hodín od prvej dávky Bendamustine Accord a bez zásahu môže viesť k akútnemu renálnemu zlyhaniu a úmrtiu. Preventívne opatrenia zahŕňajú adekvátny objemový stav a starostlivé sledovanie krvných biochemických parametrov, hlavne draslíka a kyseliny močovej. Počas prvého týždňa alebo prvých dvoch týždňov liečby Bendamustine Accord je možné zvážiť použitie allopurinolu, nemusí sa však jednať o štandardný postup. Pri kombinovanej liečbe bendamustínium­chloridom a allopurinolom bolo nahlásených niekoľko prípadov Stevensov-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Anafylaxia

V klinických skúšaniach sa často vyskytovali reakcie na infúziu na bendamustínium­chloridu. Príznaky sú vo všeobecnosti mierne a zahŕňajú horúčku, zimnicu, svrbenie a vyrážku. V zriedkavých prípadoch došlo k závažným anafylaktickým a anafylaktoidným reakciám. Po prvom cykle liečby je nutné sa pacientov spýtať na príznaky charakteristické pre reakcie na infúziu. U pacientov s reakciami na infúziu v predchádzajúcich cykloch je nutné v ďalšom priebehu zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií vrátane antihistaminík, antipyretík a kortikosteroidov.

Pacienti, u ktorých sa objavili alergické reakcie 3. stupňa alebo závažnejšie, väčšinou nie sú ďalej týmto liekom liečení.

Antikoncepcia

Bendamustínium­chlorid je teratogénny a mutagénny.

Ženy nesmú pčas liečby otehotnieť. Počas liečby a až 6 mesiacov po nej muži nesmú splodiť dieťa. Pred liečbou bendamustínium­chloridom sa majú poradiť o konzervácii spermií s ohľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.

Extravazácia

Extravazálnu aplikáciu je nutné ihneď zastaviť. Ihlu je potrebné vytiahnuť po krátkej aspirácii. Následne je potrebné postihnuté tkanivo ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Ďalšie liečebné kroky ako použitie kortikosteroidov nie sú spojené s jasným zlepšením stavu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné in-vivo štúdie.

Pri kombinácii Bendamustine Accord s myelosupresívnymi látkami môže dôjsť k potenciácii účinku Bendamustine Accord a/alebo konkomitantne podávaných liečiv na kostnú dreň. Akákoľvek liečba znižujúca výkonnostný stav pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene môže zvyšovať toxicitu Bendamustine Accord.

Kombinácia Bendamustine Accord s cyklosporínom alebo takrolimom môže viesť k nadmernej imunosupresii s rizikom rozvoja lymfoproliferácie.

Cytostatiká môžu znížiť tvorbu protilátok po očkovaní živým vírusom a zvýšiť riziko rozvoja infekcie, ktorá môže dokonca viesť k úmrtiu. Toto riziko je zvýšené u pacientov, ktorí sú už imunokompromitovaní základným ochorením.

Metabolizmus Bendamustine Accord je spojený s izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP) 1A2 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu hrozí potenciálna interakcia s inhibítormi CYP1A2 ako fluvoxamín, ciprofloxacín, acyclovir a cimetidín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití Bendamustine Accord u gravidných žien. V predklinických štúdiách bol bendamustínium­chlorid embryo/fetoletálny, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Počas gravidity sa Bendamustine Accord nesmie používať, ak to nie je jednoznačne nutné. Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba Bendamustine Accord v priebehu gravidity absolútne nutná alebo ak dôjde počas liečby ku gravidite, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a starostlivo ju sledovať. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncep­cia/fertilita

Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby Bendamustine Accord i po nej používať účinné metódy antikoncepcie.

Muž liečený Bendamustine Accord nesmie splodiť dieťa počas liečby ani 6 mesiacov po jej ukončení. Liečba bendamustínom môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, preto sa odporúča pred začatím liečby poradiť sa o možnosti konzervácie spermií.

Dojčenie

Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka. Z toho dôvodu je Bendamustine Accord počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Počas liečby Bendamustine Accord je nutné laktáciu ukončiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby Bendamustine Accord však boli hlásené ataxia, periférna neuropatia a somnolencia (pozri časť 4.8). Pacientov treba poučiť, aby sa vyhýbali potenciálne nebezpečným činnostiam ako vedeniu vozidiel a obsluhe strojov, ak by sa tieto príznaky objavili.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie na bendamustínium­chlorid sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombopénia), dermatologická toxicita (alergické reakcie), celkové poruchy (horúčka) a gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).

Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných v klinických skúšaniach s bendamustíni­umchloridom.

NS = Nešpecifikované

U pacientov liečených bendamustínom v kombinácii s allopurinolom alebov kombinácii s allopurinolom a rituximabom bol hlásený malý počet prípadov Stevensov-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Môže dôjsť k zníženiu pomeru CD4/CD8. Bolo pozorované zníženie počtu bielych krviniek.

U imunosuprimo­vaných pacientov môže byť zvýšené riziko infekcie (napr. herpes zoster).

Boli hlásené izolované prípady nekrózy po náhodnom extravazálnom podaní a toxickej epidermálnej nekrolýzy, syndrómu lýzy tumoru a anafylaxie.

Sú takisto popísané prípady sekundárnych tumorov vrátane myelodysplastického syndrómu, myeloprolifera­tívnych ochorení, akútnej myeloidnej leukémie a bronchiálneho karcinómu. Spojitosť s liečbou Bendamustine Accord nebola preukázaná.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Po aplikácii 30-minútovej infúzie Bendamustine Accord jedenkrát za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 280 mg/m2. Objavili sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC spojené s ischemickými zmenami na EKG, ktoré boli považované za obmedzujúce dávku.

V nasledujúcom skúšaní s 30-minútovou infúziou Bendamustine Accord v 1. a 2. deň každé 3 týždne bola stanovená MTD 180 mg/m2. Toxicita obmedzujúca dávku bola trombocytopénia 4. Stupňa. Srdcová toxicita neobmedzovala v tomto režime dávku.

Proti opatrenia

Neexistuje špecifické antidotum. Je možné indikovať transplantáciu kostnej drene a transfúzie (doštičky, koncentrované erytrocyty) alebo podať hematologické rastové faktory ako efektívne protiopatrenia zamerané na liečbu hematologických vedľajších účinkov.

Bendamustínium­chlorid a jeho metabolity sú v malej miere dialyzovateľné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky

Kód ATC: L01AA09

Bendamustínium­chlorid je alkylačná protinádorová látka s unikátnym mechanizmom účinku. Cytostatický a cytocidný účinok bendamustínium chloridu je založený v princípe na krížovom prepojení jednoduchých a dvojitých reťazcov DNA alkyláciou. V dôsledku toho dochádza k narušeniu funkcií matrice DNA a jej syntézy a opráv. Protinádorový účinok bendamustínium­chloridu bol preukázaný v niekoľkých skúšaniach in vitro u rôznych línií ľudských nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, ovariálny karcinóm a rôzne leukémie) a in vivo na rôznych experimentálnych modeloch tumoru s tumormi myšieho, potkanieho a ľudského pôvodu (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).

Bendamustínium­chlorid preukázal profil účinku v líniách ľudských nádorových buniek, ktorý sa líši od iných alkylačných látok. Aktívna látka nemá žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu v líniách ľudských rakovinových buniek s rôznymi mechanizmami rezistencie, minimálne čiastočne spôsobenej porovnateľne perzistentnou interakciou DNA. Okrem toho bolo v klinických skúšaniach preukázané, že bendamustínium­chlorid nemá žiadnu kompletnú krížovú rezistenciu s antracyklínmi, alkylačnými činidlami ani rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však malý.

Chronická lymfocytická leukémia

Indikácie použitia u chronickej lymfocytickej leukémie sú podporované jedným otvoreným skúšaním porovnávajúcim bendamustínium­chlorid s chlorambucilom. 319 pacientov bez predchádzajúcej liečby s chronickou lymfocytickou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí si vyžadovali liečbu bolo zaradených do prospektívneho multicentrického randomizovaného skúšania. Liečba prvej línie bendamustínium­chloridom 100 mg/m2 i.v. v 1. a 2 . deň (BEN) bola porovnávaná s chlorambucilom 0,8 mg/kg v 1. a 15. dni (CLB) – podávané v 6 cykloch v oboch ramenách. Pacienti dostávali allopurinol na prevenciu syndrómu lýzy tumoru.

Pacienti s BEN mali významne dlhší medián prežívania bez progresie než pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov proti 8,3 mesiacom, p <0,0001 pri poslednej kontrole). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián doby trvania remisie bol 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p <0,0001). Vyhodnotenie bezpečnosti v oboch liečebných ramenách neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky, čo do charakteru i frekvencie. Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bol ukončená u 3,9 % pacientov kvôli alergickým reakciám.

Indolentné nehodgkinovské lymfómy

Indikácia u indolentných nehodgkinských lymfómov vychádzala z 2 nekontrolo­vaných skúšaní fázy II. V pilotnom prospektívnom multicentrickom otvorenom skúšaní bolo 100 pacientov s indolentnými B-lymfocytárnymi nehodgkinskými lymfómami refraktérnymi na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom liečených BEN v monoterapii. Pacienti podstúpili v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov obsahujúcich rituximab bol 2. Pacienti na liečbu rituximabom neodpovedali alebo u nich došlo k progresii do 6 mesiacov od začatia liečby. Dávka BEN bola 120 mg/m2 i.v. v dni 1 a 2 plánovaná na minimálne 6 cyklov. Dĺžka liečby závisela od odpovede (plánovaných bolo 6 cyklov). Celková miera odpovede bola 75%-u17% kompletná (CR a CRu) a u 58 % parciálna odpoveď podľa hodnotenia nezávislej komisie. Medián trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný pri aplikácii v tomto dávkovaní a podľa časového rozvrhu.

Indikácia je ďalej podporovaná iným perspektívnym multicentrickým otvoreným skúšaním zahŕňajúcim 77 pacientov. Populácia pacientov bola heterogénnejšia a zahŕňala nasledujúce skupiny: indolentné alebo transformované B-lymfocytové nehodgkinské lymfómy refraktérne na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom. Pacienti nevykazovali žiadnu odpoveď alebo došlo k progresii do 6 mesiacov alebo mali neobvyklú reakciu pred liečbou rituximabom. Pacienti podstúpili v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Mediánový počtu predchádzajúcich fcyklov obsahujúcich rituximab bol 2. Celková miera odpovede bola 76 % s mediánom trvania odpovede 5 mesiacov (29 [95 % CI 22,1; 43,1] týždňov).

Mnohopočetný myelóm

Do prospektívneho multicentrického randomizovaného otvoreného skúšania bolo zaradených 131 pacientov s pokročilým mnohopočetným myelómom (štádium II podľa Durieho-Salmona s progresiou alebo štádium III). Terapia prvej línie s bendamustíni­umchloridom v kombinácii s prednizónom (BP) bola porovnávaná s terapiou melfalanom a prednizónom (MP). Splnenie kritérií pre transplantáciu ani prítomnosť špecifických komorbidít nehrali rolu pri zaradzovaní do skúšania. Dávkovanie bendamustínium­chloridu bol 150 mg/m2 i.v. v 1. a 2.deň alebo melfalanu 15 mg/m2 i.v. v l.deň – obe v kombinácii s prednizónom. Dĺžka liečby závisela od odpovede a bola v priemere 6,8 cyklov u BP a 8,7 cyklov v skupine MP.

Pacienti s liečbou BP mali dlhší medián prežívania bez progresie než pacienti s MP (15 [95 % Cl 12–21] v porovnaní s 12 mesiacmi [95 % Cl 10–14]) (p = 0,0566). Medián času do zlyhania liečby bol 14 mesiacov u BP a 9 mesiacov s liečbou MP. Dĺžka remisie bola 18 mesiacov u BP a 12 mesiacov s liečbou MP. Rozdiel v celkovom prežívaní nie je významne odlišný (35 mesiacov u BP v porovnaní s 33 mesiacmi u MP). Tolerabilita v oboch ramenách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liečiv s výrazne vyššou mierou znižovania dávky v ramene BP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Eliminačný polčas t1/2jj po 30 min i.v. infúzii v dávke 120 mg/m2 u 12 subjektov bol 28,2 minúty.

Po 30-minútovej i.v. infúzii bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Za stabilných podmienok po i.v. boluse bol distribučný objem 15,8 – 20,5 l.

Viac než 95 % látky sa viaže na plazmatické proteíny (hlavne na albumín).

Biotransformácia

Hlavnou cestou degradácie bendamustínu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybenda­mustín. Na tvorbe N-desmetylbenda­mustínu a gamma-hydroxybendamustínu v rámci metabolizmu v pečeni sa podieľa izoenzým cytochrómu P450 (CYP) 1A2. Ďalšia hlavná cesta metabolizmu bendamustínu zahŕňa konjugáciu s glutatiónom.

Bendamustín in-vitro neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 3A4.

Eliminácia

Priemerný celkový klírens po 30-minútovej i.v. infúzii 120 mg/m2 plochy povrchu tela u 12 subjektov bola 639,4 ml/minútu. Asi 20 % podanej dávky sa objavilo v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované v moči boli v nasledujúcom poradí: monohydroxyben­damustín – bendamustín > dihydroxybenda­mustín > oxidovaný metabolit > N-desmetylbenda­mustín. Žlčou sa eliminujú primárne polárne metabolity.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s 30–70 % tumoróznou infestáciou pečene a u pacientov s miernou poruchou pečene (sérový bilirubín <1,2 mg/dl) nedošlo k zmene farmakokinetiky. V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek nebola zistená žiadna významná zmena z hľadiska Cmax, tmax, AUC, ti/2jj, distribučného objemu ani klírensu. AUC a celkový klírens bendamustínu nepriamo korelujú s hladinou sérového bilirubínu.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreainínu >10 ml/min vrátane pacientov závislých na dialýze nedošlo k žiadnej významnej zmene v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene a obličiek z hľadiska Cmax, tmax, AUC, ti/2B, distribučného objemu ani klírensu.

Staršie osoby

Do farmakokinetických skúšaní boli zaradení jedinci vo veku do 84 rokov. Vyšší vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie, boli nasledovné: Histologické vyšetrenia u psov preukázali makroskopicky viditeľnú hyperémiu sliznice a krvácanie v gastrointes­tinálnom trakte. Mikroskopické vyšetrenia preukázali výrazné zmeny lymfatického tkaniva naznačujúce imunosupresiu a tubulárne zmeny obličiek a semenníkov spolu s atrofickými, nekrotickými zmenami epitelu prostaty.

Štúdie na zvieratách preukázali, že bendamustín je embryotoxický a teratogénny.

Bendamustín spôsobuje chromozomálne aberácie a je mutagénny in vivo aj in vitro. Dlhodobé skúšania u myších samíc preukázali karcinogenitu bendamustínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

Prášok je potrebné rekonštituovať ihneď po otvorení injekčnej liekovky. Rekonštituovaný koncentrát ihneď narieďte 0,9 % fyziologickým roztokom.

Infúzny roztok

Po rekonštitúcii a nariedení bola chemická a fyzikálna stabilita preukázaná po dobu 3.5 hodín pri teplote 25 °C a 2 dní pri teplote 2–8 °C v polyetylénových vakoch.

Z mikrobiologického hľadiska sa roztok má použiť ihneď. Ak sa nepoužijete ihneď, za dobu uchovávania a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a zvyčajne nemá byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C, ak rekonštitúcia/ri­edenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Jantárové sklenené injekčné liekovky typu I o objeme 10 ml alebo 50 ml s brómobutylovou gumovou zátkou a odklopným hliníkovým viečkom.

10 ml injekčné liekovky obsahujú 25 mg bendamustínium­chloridu a dodávajú sa v baleniach po 5, 10 a 20 injekčných liekovkách.

50 ml injekčné liekovky obsahujú 100 mg bendamustínium­chloridu a dodávajú sa v baleniach po 1 a 5 injekčných liekovkách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri manipulácii s bendamustíni­umchloridom sa treba vyhnúť vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicou (používajte rukavice a ochranný odev!). Kontaminované časti tela treba starostlivo opláchnuť vodou a mydlom, oči treba vypláchnuť fyziologickým roztokom. Odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s jednorazovou absorpčnou fóliou nepriepustnou pre tekutiny, ak je to možné. Tehotné pracovníčky nesmú s cytostatikami pracovať.

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa musí rekonštituovať vodou na injekcie, nariediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne podať intravenóznou infúziou. Musia byť dodržané aseptické podmienky.

• 1. Rekonštitúcia

Každú injekčnú liekovku bendamustíium­chloridu 2,5mg/ml prášku na infúzny koncentrát obsahujúcu 25 mg bendamustínium­chloridu rekonštituujte v 10 ml vody na injekciu pretrepaním.

Každú injekčnú liekovku bendamustínium­chloridu 2,5mg/ml prášku na infúzny koncentrát obsahujúcu 100 mg bendamustínium­chloridu rekonštituujte v 40 ml vody na injekciu pretrepaním.

Rekonštituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustínium­chloridu na ml a vyzerá ako číry bezfarebný roztok.

• 2. Riedenie

Ihneď po získaní číreho roztoku (obvykle po 5 – 10 minútach), narieďte celú odporúčanú dávku bendamustínium­chloridu 2,5 mg/ml prášku na infúzny koncentrát s 0,9 % roztokom NaCl, na získanie konečného roztoku asi 500 ml.

Bendamustínium­chlorid 2,5 mg/ml prášok na infúzny koncentrát je nutné riediť s 0,9 % roztokom NaCl a žiadnym iným injekčným roztokom.

• 3. Podávanie

Roztok sa podáva intravenóznou infúziou po dobu 30 – 60 minút.

Injekčné liekovky sú určené iba na jednorazové použitie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0023/15-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 25.februára 2015