Bendamustine Pharmagen 2,5 mg/ml - príbalový leták, účinky, vedľajšie účinky, dávkovanie

1. NÁZOV LIEKU

Bendamustine Pharmagen 2,5 mg/ml

prášok na prípravu infúzneho koncentrátu

2.  KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 25 mg alebo 100 mg bendamustínium­chloridu (vo forme monohydrátu bendamustínium­chloridu).

1 ml koncentrátu obsahuje 2,5 mg bendamustínium­chloridu (vo forme monohydrátu bendamustínium­chloridu) po rekonštitúcii podľa schémy v časti 6.6.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu.

Biely až sivobiely, mikrokryštalický prášok.

• 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba prvej línie chronickej lymfocytovej leukémie (štádium B alebo C podľa Bineta) u pacientov, pre ktorých nie je vhodná kombinovaná chemoterapia fludarabínom.

Indolentné non-Hodgkinove lymfómy ako monoterapia u pacientov, u ktorých došlo v priebehu liečby rituximabom alebo režimu zahŕňajúceho rituximab, či do 6 mesiacov po nich k progresii.

Liečba prvej línie mnohopočetného myelómu (štádium II podľa Durie-Salmona s progresiou alebo štádium III) v kombinácii s prednizónom u pacientov starších ako 65 rokov, ktorí nespĺňajú kritériá na transplantáciu autológnych kmeňových buniek a ktorí mali v čase diagnózy klinickú neuropatiu, vylučujúcu použitie liečby talidomidom alebo bortezomibom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Infúzia sa musí podávať pod dohľadom lekára s kvalifikáciou a skúsenosťou s používaním chemoterapie.

Nedostatočná funkcia kostnej drene súvisí so zvýšenou hematologickou toxicitou vyvolanou chemoterapiou. Liečba sa nesmie začať, ak hodnoty leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesli pod < 3 000/^1 alebo < 75 000/^1, v uvedenom poradí (pozri časť 4.3).

Dávkovanie

Monoterapia chronickej lymfocytovej leukémie

Bendamustínium­chlorid v dávke 100 mg/m² povrchu tela v 1. a 2. deň; každé 4 týždne.

Monoterapia indolentných non-Hodgkinových lymfómov refraktérnych na rituximabBenda­mustíniumchlo­rid v dávke 120 mg/m2 povrchu tela v 1. a 2. deň; každé 3 týždne.

Mnohopočetný myelóm

Bendamustínium­chlorid v dávke 120 – 150 mg/itf povrchu tela v 1. a 2. deň; prednizón v dávke 60 mg/m2 povrchu tela i.v. alebo per os v 1. až 4. dni; každé 4 týždne.

Liečbu je potrebné ukončiť alebo odložiť, ak počet leukocytov a/alebo krvných doštičiek klesne pod < 3 000/^1 alebo < 75 000/^1, uvedenom poradí. V liečbe je možné pokračovať po zvýšení počtu leukocytov na > 4 000/^l a doštičiek na > 100 000/^l.

Najnižšia hodnota (nadir) leukocytov a krvných doštičiek sa dosahuje po 14 – 20 dňoch s regeneráciou po 3–5 týždňoch. V období bez liečby sa odporúča prísne monitorovanie krvného obrazu (pozri časť 4.4).

V prípade nehematologickej toxicity sa redukcia dávkovania musí zakladať na najhorších CTC stupňoch toxicity v predchádzajúcom cykle. V prípade toxicity CTC 3. stupňa sa odporúča 50% zníženie dávky. Prerušenie liečby sa odporúča v prípade toxicity CTC 4. stupňa.

Ak pacient vyžaduje úpravu dávkovania, individuálne vypočítaná znížená dávka musí byť podaná v 1. a 2. deň príslušného cyklu liečby.

Pokyny na prípravu a podávanie lieku, pozri časť 6.6.

Porucha funkcie pečene

Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín 1,2 – 3,0 mg/dl) sa odporúča 30 % zníženie dávky.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (hladiny sérového bilirubínu > 3,0 mg/dl) (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Na základe farmakokinetických údajov nie je nutné robiť žiadne úpravy dávky u pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min. Skúsenosti s pacientmi so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím lieku Bendamustine Pharmagen u detí a dospievajúcich.

Starší pacienti

Neexistujú žiadne dôkazy o potrebe úpravy dávkovania u starších pacientov (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Na intravenóznu infúziu v priebehu 30 – 60 minút (pozri časť 6.6).

Pokyny na rekonštitúciu, riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Dojčenie.

• – Závažná porucha funkcie pečene (sérový bilirubín > 3,0 mg/dl).

• – Žltačka.

• – Závažné potlačenie funkcie kostnej drene a závažné zmeny krvného obrazu (pokles počtu leukocytov a/alebo trombocytov na < 3 000/^l alebo < 75 000/^l, v uvedenom poradí).

• – Závažný chirurgický zákrok menej ako 30 dní pred začatím liečby.

• – Infekcie, zahŕňajúce predovšetkým leukocytopéniu.

• – Očkovanie proti žltej zimnici.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Anafylaxia

Pri klinických skúšaniach sa často vyskytovali reakcie po podaní infúzie na bendamustínium­chlorid. Príznaky sú zvyčajne mierne a zahŕňajú horúčku, triašku, svrbenie a exantém. V zriedkavých prípadoch sa vyskytovali závažné anafylaktické a anafylaktoidné reakcie. Je potrebné opýtať sa pacientov na príznaky a reakcie po podaní infúzie po ich prvom cykle liečby. Pri následných cykloch sa majú zvážiť opatrenia na prevenciu závažných reakcií, vrátane podania antihistaminík, antipyretík a kortikosteroidov pacientom, u ktorých sa predtým prejavili reakcie po podaní infúzie.

Pacienti, u ktorých sa prejavili alergické reakcie 3. stupňa alebo horšie, spravidla neboli opätovne vystavení tejto stimulácii.

Myelosupresia

U pacientov liečených bendamustínium­chloridom sa môže prejaviť myelosupresia. V prípade výskytu myelosupresie súvisiacej s liečbou sa musia najmenej raz týždenne monitorovať leukocyty, trombocyty, hemoglobín a neutrofily. Pred začatím ďalšieho cyklu liečby sa odporúčajú nasledovné parametre: hodnoty leukocytov a/alebo krvných doštičiek > 4 000/^l alebo > 100 000/^l, v uvedenom poradí.

Infekcie

Pri liečbe bendamustínium­chloridom sa vyskytli závažné a fatálne infekcie vrátane bakteriálnych (sepsa, pneumónia) a oportúnnych infekcií, ako sú Pneumocystis jirovecii pneumónia (PJP), varicella zoster vírus (VZV) a cytomegalovírus (CMV). Liečba bendamustínium­chloridom môže spôsobiť pretrvávanie lymfocytopénie (< 600/p.l) a nízkeho počtu CD4-pozitívnych T-buniek (T-pomocné bunky) (< 200/p.l) najmenej 7 – 9 mesiacov po ukončení liečby. Lymfocytopénia a úbytok CD4-pozitívnych T-buniek sú výraznejšie, keď sa bendamustín kombinuje s rituximabom. Pacienti s lymfopéniou a nízkym počtom CD4-pozitívnych T-buniek po liečbe bendamustínium­chloridom sú náchylnejší na (oportúnne) infekcie. V prípade nízkeho počtu CD4-pozitívnych T-buniek (< 200/p.l) treba zvážiť prevenciu proti Pneumocystis jirovecii pneumónii (PJP). Všetci pacienti majú byť počas liečby sledovaní z hľadiska respiračných prejavov a príznakov. Pacienti majú byť upozornení, aby ihneď hlásili nové prejavy infekcie vrátane horúčky alebo respiračných príznakov. Ak sú prítomné prejavy (oportúnnych) infekcií, treba zvážiť ukončenie liečby bendamustínium­chloridom.

Reaktivácia hepatitídy B

Reaktivácia hepatitídy B u pacientov, ktorí sú chronickými prenášačmi tohto vírusu, sa vyskytla v prípade, že títo pacienti užívali bendamustínium­chlorid. Niektoré prípady viedli k akútnemu zlyhaniu pečene alebo k fulminantnej hepatitíde, ktorých výsledkom bola transplantácia pečene alebo úmrtie. Pacienti majú byť vyšetrení na HBV infekciu pred začatím liečby bendamustínium­chloridom. Pred začatím liečby u pacientov s pozitívnym sérologickým testom na hepatitídu B (vrátane pacientov s aktívnym ochorením) a u pacientov s pozitívnym testom na HBV infekciu počas liečby je potrebné konzultovať s odborníkmi na ochorenia pečene a liečbu hepatitídy B. Prenášači vírusu HBV, ktorí potrebujú liečbu bendamustínium­chloridom, majú byť pozorne sledovaní na prejavy a symptómy aktívnej HBV infekcie počas celej liečby a niekoľko mesiacov po ukončení liečby (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie

Bolo hlásených viacero kožných reakcií. Tieto udalosti zahŕňali vyrážku, závažné kožné reakcie a bulózny exantém. Boli hlásené prípady, niektoré fatálne, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS), toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) a reakcie na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS) pri použití bendamustínium­chloridu.

Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch týchto reakcií predpisujúcim lekárom a majú byť upovedomení o tom, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú tieto príznaky. Niektoré udalosti sa objavili po podaní bendamustínium­chloridu v kombinácii s inými cytostatikami, preto presná súvislosť nie je známa. Ak sa objavia kožné reakcie, môžu mať progresívny charakter a s ďalšou liečbou sa môžu zhoršovať. Ak sú kožné reakcie progresívne, liečba liekom Bendamustine Pharmagen sa má prerušiť alebo ukončiť. Pri závažných kožných reakciách, u ktorých je podozrenie na súvislosť s bendamustíni­umchloridom, sa má liečba ukončiť.

Pacienti s poruchami srdcovej činnosti

Počas liečby bendamustínium­chloridom sa musí starostlivo sledovať koncentráciu draslíka v krvi a ak klesne pod K⁺ < 3,5 mEq/l, musí sa začať so substitúciou draslíka a urobiť EKG vyšetrenie.

Nauzea, vracanie

Na symptomatickú liečbu nauzey a vracania je možné podávať antiemetikum.

Syndróm z rozpadu nádoru

V klinických skúšaniach bol u pacientov zaznamenaný výskyt syndrómu z rozpadu nádoru (TLS) v súvislosti s liečbou liekom Bendamustine Pharmagen. Jeho nástup sa dosahuje do 48 hodín od prvej dávky lieku Bendamustine Pharmagen a bez zásahu môže viesť k akútnemu renálnemu zlyhaniu a úmrtiu. Preventívne opatrenia ako sú hydratácia, starostlivé sledovanie krvných biochemických parametrov, hlavne hladín draslíka a kyseliny močovej a použitie liečiv na potlačenie tvorby kyseliny močovej (alopurinol a rasburikáza) sa majú považovať za prvoradú liečbu. Pri súbežnom podávaní bendamustínu a alopurinolu bolo zaznamenaných niekoľko prípadov Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy.

Antikoncepcia

Bendamustínium­chlorid je teratogénny a mutagénny.

Ženy nesmú počas liečby otehotnieť. Pacienti mužského pohlavia nesmú počať dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Pred liečbou bendamustínium­chloridom sa majú poradiť o konzervácii spermií s ohľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti.

Extravazácia

Extravazálne podanie injekcie sa má ihneď zastaviť. Ihla sa má vytiahnuť po krátkej aspirácii. Následne sa má postihnuté tkanivo ochladzovať. Rameno musí byť zdvihnuté. Ďalšie liečebné kroky, ako použitie kortikosteroidov, nemajú jednoznačný prínos.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie in vivo.

Pri kombinácii lieku Bendamustine Pharmagen s myelosupresívnymi látkami môže dôjsť k potenciácii účinku lieku Bendamustine Pharmagen a/alebo súbežne podávaných liečiv na kostnú dreň. Akákoľvek liečba znižujúca výkonnostný stav pacienta alebo narušujúca funkciu kostnej drene môže zvyšovať toxicitu lieku Bendamustine Pharmagen.

Kombinácia lieku Bendamustine Pharmagen s cyklosporínom alebo takrolimom môže viesť k nadmernej imunosupresii s rizikom rozvoja lymfoproliferácie.

Cytostatiká môžu znížiť tvorbu protilátok po očkovaní živým vírusom a zvýšiť riziko rozvoja infekcie, ktorá môže dokonca viesť k úmrtiu. Toto riziko je zvýšené u pacientov, ktorí sú už postihnutí imunosupresiou spôsobenou základným ochorením..

Metabolizmus bendamustínu je spojený s izoenzýmom CYP 1A2 cytochrómu P450 (pozri časť 5.2). Z tohto dôvodu hrozí potenciálna interakcia s inhibítormi CYP 1A2 ako je fluvoxamín, ciprofloxacín, aciklovir a cimetidín.

• 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinné antikoncepčné metódy pred a počas liečby liekom Bendamustine Pharmagen.

Mužom, ktorí sa liečia liekom Bendamustine Pharmagen, sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po jej ukončení. Liečba liekom Bendamustine Pharmagen môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť, preto sa odporúča pred začatím liečby poradiť sa o možnosti konzervácie spermií.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lieku Bendamustine Pharmagen u gravidných žien. Pri predklinických štúdiách bol bendamustínium­chlorid pre embryo a plod letálny, teratogénny a genotoxický (pozri časť 5.3). Bendamustine Pharmagen sa počas gravidity nesmie používať, iba ak v absolútne nevyhnutných prípadoch. Matka musí byť informovaná o riziku pre plod. Ak je liečba liekom Bendamustine Pharmagen počas gravidity absolútne nevyhnutná, alebo ak dôjde k otehotneniu v priebehu liečby, pacientka musí byť informovaná o rizikách pre nenarodené dieťa a musí byť starostlivo sledovaná. Je potrebné zvážiť prípadné genetické poradenstvo.

Dojčenie

Nie je známe, či bendamustín prechádza do materského mlieka, preto je Bendamustine Pharmagen počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie má byť počas liečby liekom Bendamustine Pharmagen ukončené.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby liekom Bendamustine Pharmagen však bola hlásená ataxia, periférna neuropatia a ospanlivosť (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné poučiť, že ak pocítia tieto príznaky, musia sa vyhýbať potenciálne nebezpečným úlohám, ako je vedenie vozidiel a obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie na bendamustínium­chlorid sú hematologické nežiaduce reakcie (leukopénia, trombopénia), dermatologické toxicity (alergické reakcie), konštitucionálne príznaky (horúčka), gastrointestinálne príznaky (nauzea, vracanie).

V nasledovnej tabuľke sú uvedené údaje získané s bendamustíni­umchloridom.

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA	Veľmi časté > 1/10	Časté > 1/100 až < 1/10	Menej časté > 1/1 000 až < 1/100	Zriedkavé > 1/10 000 až < 1/1 000	Veľmi zriedkavé < 1/10 000	Neznáme (z dostupných údajov)
Infekcie a nákazy	Infekcie NOS* oportúnne infekcie (vrátane Herpes zoster, cytomega-lovírus, hepatitída B)		Pneumo-cystis jirovecii pneumónia	Sepsa	Primárna atypická pneumónia

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)		Syndróm z rozpadu nádoru	Myelodys-plastický syndróm, akútna myeloidná leukémia
Poruchy krvi a lymfatického systému	Leukopénia NOS*, trombocy-topénia	Hemorágia, anémia, neutropénia	Pancyto-pénia	Zlyhanie kostnej drene	Hemolýza
Poruchy imunitného systému		Precitlivenosť NOS*		Anafylak-tická reakcia, anafylak-toidná reakcia	Anafylaktic- ký šok
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Nespavosť, závrat		Somnolen-cia, afónia	Dysgeúzia, parestézia, periférna senzorická neuropatia, anticholiner-gný syndróm, neurologické poruchy, ataxia, encefalitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Srdcová dysfunkcia, ako sú palpitácie, angína pektoris, arytmia	Perikar-diálna efúzia		Tachykardia, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie	Fibrilácia predsiení
Poruchy ciev		Hypotenzia, hypertenzia		Akútne obehové zlyhanie	Flebitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Pľúcna dysfunkcia			Pľúcna fibróza	Pneumonitída, pľúcna alveolárna hemorágia
Poruchy gastrointesti-nálneho traktu	Nauzea, vracanie	Hnačka, zápcha, stomatitída			Hemoragická ezofagitída, gastrointesti-nálna hemorágia
Poruchy pečene						Zlyhanie

a žlčových ciest					pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, kožné poruchy NOS*, urtikária		Erytém, dermatitída, svrbenie, makulo-papulárny exantém, hyperhi-dróza		Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (TEN), reakcia na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS)
Poruchy obličiek a močových ciest						Zlyhanie obličiek
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		Amenorea			Neplodnosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Zápal sliznice, únava, pyrexia	Bolesť, zimnica, dehydratácia, anorexia			Multiorgáno-vé zlyhanie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zníženie hladiny hemoglobínu, zvýšenie hladiny kreatinínu, zvýšenie hladiny močoviny	Zvýšenie hladiny AST, zvýšenie hladiny ALT, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy, zvýšenie hladiny bilirubínu, hypokalié-mia

NOS = Nešpecifikované

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Pomer CD4/CD8 môže byť znížený. Bolo pozorované zníženie počtu lymfocytov. U imunosupresívnych pacientov sa môže zvyšovať riziko infekcie (napr. herpes zoster, CMV, PJP).

Boli hlásené izolované prípady nekrózy po neúmyselnom extravaskulárnom podaní a syndrómu z rozpadu nádoru a anafylaxie.

Riziko myelodysplastického syndrómu a akútnej myeloidnej leukémie u pacientov liečených alkylačnými činidlami (vrátane bendamustínu) sa zvyšuje. Sekundárny zhubný nádor môže vyvinúť niekoľko rokov potom, čo bola ukončená chemoterapia.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Po podaní 30-minútovej infúzie lieku Bendamustine Pharmagen raz za 3 týždne bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 280 mg/m². Vyskytli sa srdcové príhody 2. stupňa podľa CTC, ktoré boli kompatibilné s ischemickými zmenami EKG, považovanými za obmedzujúce dávku.

V následnej štúdii s 30-minútovou infúziou lieku Bendamustine Pharmagen v 1. a 2. deň každé 3 týždne bola zistená MTD rovná 180 mg/m². Toxicita obmedzujúca dávku bola trombocytopénia

• 4. stupňa.

• 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AA09

Bendamustínium­chlorid je alkylačná protinádorová látka s jedinečnou aktivitou. Cytostatický a cytocidný účinok bendamustínium­chloridu sa zakladá v zásade na krížovom naviazaní jednoduchých a dvojitých reťazcov DNA alkyláciou. V dôsledku toho sú narušené funkcie matrixu DNA, syntéza a oprava DNA. Protinádorový účinok bendamustínium­chloridu bol preukázaný vo viacerých štúdiách in vitro s rôznymi ľudskými líniami nádorových buniek (rakovina prsníka, nemalobunkový a malobunkový karcinóm pľúc, karcinóm vaječníka a rôzne leukémie) a in vivo v rôznych experimentálnych modeloch nádorov myšacieho, potkanieho a ľudského pôvodu (melanóm, rakovina prsníka, sarkóm, lymfóm, leukémia a malobunkový karcinóm pľúc).

Bendamustínium­chlorid preukázal profil aktivity v líniách ľudských nádorových buniek, odlišný od iných alkylačných látok. Liečivo nevykazovalo žiadnu alebo len veľmi nízku krížovú rezistenciu v líniách ľudských nádorových buniek s rôznymi rezistenčnými mechanizmami, prinajmenšom v dôsledku pomerne perzistentnej interakcie DNA. Okrem toho, bolo pri klinických štúdiách preukázané, že neexistuje žiadna úplná krížová rezistencia bendamustínu s antracyklínmi, alkylačnými preparátmi alebo s rituximabom. Počet hodnotených pacientov je však nízky.

Chronická lymfocytová leukémia

Indikácia na použitie lieku pri chronickej lymfocytovej leukémii sa opiera o jednu otvorenú štúdiu porovnávajúcu bendamustín s chlorambucilom. Do prospektívnej multicentrickej randomizovanej štúdie bolo zaradených 319 predtým neliečených pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou v štádiu B alebo C podľa Bineta, ktorí si vyžadovali liečbu. Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustínium­chloridom 100 mg/m2 i.v. v 1. a 2. deň (BEN) s liečbou chlorambucilom 0,8 mg/kg v dňoch 1 a 15 (CLB) počas 6 cyklov v oboch vetvách. Pacienti dostávali alopurinol na prevenciu syndrómu z rozpadu nádoru.

Pacienti s BEN mali významne dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s liečbou CLB (21,5 mesiacov v porovnaní s 8,3 mesiacmi, p < 0,0001 pri najnovšom následnom vyšetrení). Celkové prežívanie nebolo štatisticky významne odlišné (medián nebol dosiahnutý). Medián doby trvania remisie je 19 mesiacov s BEN a 6 mesiacov s liečbou CLB (p < 0,0001). Hodnotenie bezpečnosti oboch vetiev liečby neodhalilo žiadne neočakávané nežiaduce účinky z hľadiska charakteru a frekvencie. Dávkovanie BEN bolo znížené u 34 % pacientov. Liečba BEN bola predčasne ukončená u 3,9 % pacientov v dôsledku alergických reakcií.

Indolentné non-Hodgkinové lymfómy

Indikácia na indolentné non-Hodgkinové lymfómy sa opiera o dve nekontrolované skúšania fázy II. V ústrednej prospektívnej multicentrickej otvorenej štúdii bolo 100 pacientov s indolentnými B-bunkovými non-Hodgkinovými lymfómami, refaktérnymi na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom, liečených jedným preparátom BEN. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Pacienti nezaznamenali žiadnu odpoveď alebo zaznamenali progresiu ochorenia v priebehu 6 mesiacov po liečbe rituximabom. Dávkovanie BEN bolo 120 mg/m2 i.v. v 1. a 2. deň, plánované najmenej na 6 cyklov. Dĺžka trvania liečby závisela od odpovede (bolo naplánovaných 6 cyklov). Celkový podiel odpovedí bol 75 %, z toho 17 % úplných (CR a CRu) a 58 % čiastočných odpovedí hodnotených nezávislou kontrolnou komisiou. Medián dĺžky trvania remisie bol 40 týždňov. BEN bol všeobecne dobre tolerovaný, ak sa podával v uvedenom dávkovaní a podľa časového rozvrhu.

Táto indikácia sa opiera aj o ďalšiu prospektívnu multicentrickú otvorenú štúdiu so 77 pacientmi. Skupina pacientov bola heterogénnejšia a zahŕňala: indolentné alebo transformované B-bunkové non-Hodgkinové lymfómy refraktérne na monoterapiu alebo kombinovanú terapiu rituximabom. Pacienti nemali žiadnu odpoveď ani progresiu v priebehu 6 mesiacov alebo mali nežiaducu reakciu na predchádzajúcu liečbu rituximabom. Pacienti už dostávali v priemere 3 predchádzajúce cykly chemoterapie alebo biologickej terapie. Medián počtu predchádzajúcich cyklov s rituximabom bol 2. Celkový podiel odpovedí bol 76 %, pričom medián trvania odpovede bol 5 mesiacov (29 [95 % CI 22,1, 43,1] týždňov).

Mnohopočetný myelóm

Do prospektívnej, multicentrickej, randomizovanej otvorenej štúdie bolo zaradených 131 pacientov s mnohopočetným myelómom v pokročilom štádiu (štádium II podľa Durieho-Salmona s progresiou alebo štádium III). Bola porovnávaná liečba prvej línie bendamustínium­chloridom v kombinácii s prednizónom (BP) s liečbou melfalanom a prednizónom (MP). Pri zaraďovaní do skúšania nebolo prihliadané na splnenie kritérií na transplantáciu ani prítomnosť špecifických komorbidít. Dávkovanie bolo 150 mg/m2 bendamustínium­chloridu i.v. v 1. a 2. deň alebo 15 mg/m2 melfalanu i.v. v 1. deň, obe v kombinácii s prednizónom. Dĺžka liečby závisela od odpovede a v priemere dosiahla 6,8 cyklov v skupine BP a 8,7 cyklov v skupine MP.

Pacienti liečení BP mali dlhší medián prežívania bez progresie ako pacienti s MP (15 mesiacov [95 % CI 12–21] v porovnaní s 12 mesiacmi [95 % CI 10–14]) (p = 0,0566). Medián času do zlyhania liečby BP je 14 mesiacov, zatiaľ čo u MP je to 9 mesiacov. Dĺžka trvania remisie u BP je 18 mesiacov, zatiaľ čo u MP je to 12 mesiacov. Rozdiel v celkovom prežívaní nie je významne odlišný (35 mesiacov v prípade BP v porovnaní s 33 mesiacmi v prípade MP). Tolerancia v oboch vetvách liečby zodpovedala známemu profilu bezpečnosti príslušných liekov s významne väčším počtom znížených dávok vo vetve BP.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia

Polčas vylučovania ti/2B po 30-minútovej i.v. infúzii s obsahom 120 mg/m2 povrchu u 12 osôb bol

• 28,2 minút.

Po 30 minútovej i.v. infúzii bol centrálny distribučný objem 19,3 l. Pri stabilných podmienkach nasledujúcich po i.v. bolusovej injekcii bol distribučný objem 15,8 – 20,5 l.

Viac ako 95 % látky je viazaných na plazmatické proteíny (prevažne albumín).

Biotransformácia

Hlavnou cestou vylučovania bendamustínu je hydrolýza na monohydroxy- a dihydroxybenda­mustín. Tvorba N-desmethyl-bendamustínu a gama-hydroxybendamustínu hepatickým metabolizmom zahrňuje aj izoenzým CYP 1A2 cytochrómu P450. Súčasťou ďalšej významnej cesty metabolizmu bendamustínu je konjugácia s glutatiónom.

In vitro bendamustín neinhibuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ani CYP 3A4.

Eliminácia

Priemerný celkový klírens po 30-minútovej i.v. infúzii s obsahom 120 mg/m² plochy povrchu tela u 12 osôb bol 639,4 ml/minúta. Približne 20 % podávanej dávky bolo nájdených v moči do 24 hodín. Množstvá vylučované v moči nasledovali v poradí monohydroxyben­damustín > bendamustín > dihydroxybenda­mustín > oxidované metabolity > N-desmetylbenda­mustín. V žlči sa eliminujú predovšetkým polárne metabolity.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s 30 – 70 % nádorovým napadnutím pečene a u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín < 1,2 mg/dl) sa farmakokinetické správanie nezmenilo. Nepozorovali sa významnejšie rozdiely z hľadiska Cmax, tmax, AUC, ti/2jj, distribučného objemu a klírensu u pacientov s normálnou funkciou pečene a obličiek. Medzi AUC a celkovým klírensom bendamustínu je obrátená korelácia so sérovým bilirubínom.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min vrátane pacientov odkázaných na dialýzu neboli pozorované významnejšie rozdiely z hľadiska Cmax, tmax, AUC, ti/2jj, distribučného objemu a klírensu oproti pacientom s normálnymi funkciami pečene a obličiek.

Staršie osoby

Do farmakokinetických štúdií boli zaradení jedinci vo veku až do 84 rokov. Vysoký vek nemá vplyv na farmakokinetiku bendamustínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nežiaduce reakcie, ktoré neboli pozorované v klinických štúdiách, ale boli pozorované u zvierat pri expozíciách podobných klinickým a s možným významom pre klinické použitie boli tieto: Histologické vyšetrenia u psov preukázali makroskopicky viditeľnú hyperémiu sliznice a krvácanie v gastrointes­tinálnom trakte. Mikroskopické vyšetrenia preukázali rozsiahle zmeny lymfatického tkaniva naznačujúce imunosupresiu a tubulárne zmeny obličiek a semenníka, ako aj atrofické, nekrotické zmeny epitelu prostaty.

Štúdie na zvieratách preukázali, že bendamustín je embryotoxický a teratogénny.

Bendamustín vyvoláva chromozómové aberácie a je mutagénny in-vivo aj in-vitro. V dlhodobých štúdiách na samiciach myší je bendamustín karcinogénny.

• 6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

25 mg: 2 roky

100 mg: 30 mesiacov

Prášok sa má rekonštituovať okamžite po otvorení injekčnej liekovky.

Rekonštituovaný koncentrát sa má riediť okamžite 0,9 % roztokom chloridu sodného.

Infúzny roztok

Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii a zriedení bola preukázaná počas 3,5 hodín pri

25 °C/60 % relatívnej vlhkosti a 2 dní pri 2 °C až 8 °C v polyetylénových vakoch.

Z mikrobiologického hľadiska sa roztok má použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky typu I z jantárového skla s brómbutylovou gumovou zátkou a hliníkovým vyklápacím viečkom.

25 mg bendamustínium­chloridu sa dodáva v baleniach po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

100 mg bendamustínium­chloridu sa dodáva v baleniach po 1, 5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri manipulácii s liekom Bendamustine Pharmagen sa treba vyhýbať vdýchnutiu, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicami (noste rukavice a ochranné odevy!). Kontaminované časti tela musia byť dôkladne umyté vodou a mydlom, oči sa musia premyť fyziologickým roztokom. Ak je to možné, odporúča sa pracovať na špeciálnych bezpečnostných pracovných stoloch (s laminárnym prúdením) s absorpčnou fóliou na jedno použitie nepriepustnou pre vodu. Tehotné pracovníčky nesmú manipulovať s cytostatikami.

Prášok na prípravu infúzneho koncentrátu sa musí rekonštituovať vodou pre injekcie, riediť injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a následne sa podáva intravenóznou infúziou. Musia byť dodržané aseptické podmienky.

• 1. Rekonštitúcia

Každú injekčnú liekovku lieku Bendamustine Pharmagen obsahujúcu 25 mg bendamustínium­chloridu rekonštituujte v 10 ml vody na injekcie pretrepaním.

Každú injekčnú liekovku lieku Bendamustine Pharmagen obsahujúcu 100 mg bendamustínium­chloridu rekonštituujte v 40 ml vody na injekcie pretrepaním.

Rekonštituovaný koncentrát obsahuje 2,5 mg bendamustínium­chloridu na 1 ml a vyzerá ako číry bezfarebný roztok.

• 2. Riedenie

Ihneď po získaní číreho roztoku,rieďte celú odporúčanú dávku lieku Bendamustine Pharmagen okamžite 0,9 % roztokom NaCl na získanie konečného objemu približne 500 ml.

Bendamustine Pharmagen sa musí riediť 0,9 % roztokom NaCl a žiadnym iným injekčným roztokom.

• 3. Spôsob podávania

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PHARMAGEN CZ s.r.o.

Reinerova 1712/9

163 00 Praha 6 – Ŕepy

Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0112/16-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. marca 2016

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2018

12