Bicacel 150 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Bicacel 150 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 150 mg bikalutamidu.

Pomocné látky so známym účinkom: jedna tableta obsahuje 181,32 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s označením BCM 150 na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Bicacel 150 mg sa indikuje buď samostatne alebo ako adjuvant pri radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii u pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty, u ktorých je vysoké riziko progresie ochorenia (pozri časť 5.1).

Bicacel 150 mg sa tiež indikuje na manažment pacientov s lokálne pokročilým nemetastázujúcim karcinómom prostaty, u ktorých sa chirurgická kastrácia alebo iný lekársky zákrok nepovažujú za vhodné alebo akceptovateľné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí muži vrátane starších: dávkovanie je jedna 150 mg tableta perorálne jedenkrát denne.

Bicacel 150 mg sa má užívať nepretržite minimálne počas 2 rokov alebo do progresie ochorenia.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene môže dôjsť ku zvýšenej kumulácii lieku (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bicacel 150 mg je kontraindikovaný u detí (pozri časť 4.3).

4.3 Kontraindikácie

Bicacel 150 mg je kontraindikovaný u žien a v pediatrickej populácii (pozri časť 4.6).

Bicacel 150 mg sa nesmie podávať pacientom, ktorí sú precitlivení na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu alebo cisapridu s bikalutamidom je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba má začať pod priamym dohľadom odborníka.

Bikalutamid sa v značnej miere metabolizuje v pečeni. Údaje naznačujú, že eliminácia bikalutamidu môže byť pomalšia u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene, čo by mohlo viesť k zvýšenej kumulácii bikalutamidu. Preto sa má Bicacel 150 mg používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.

Kvôli možným zmenám pečene sa má zvážiť pravidelné vyšetrenie funkcie pečene. Predpokladá sa, že väčšina zmien sa objaví v priebehu prvých 6 mesiacov liečby bikalutamidom.

• V súvislosti bikalutamidom v dávke 150 mg sa zriedkavo pozorovali závažné zmeny pečene

• V zriedkavých prípadoch sa u pacientov, ktorí užívali bikalutamid, zaznamenali fotosenzitívne reakcie. Pacientov, ktorí užívajú Bicacel 150 mg, je potrebné upozorniť, aby sa počas liečby priamo nevystavovali nadmernému slnečnému alebo UV žiareniu, a aby zvážili použitie opaľovacích krémov s ochranným faktorom. V prípadoch, keď fotosenzitívna reakcia pretrváva a/alebo je závažná, má sa zvoliť vhodná symptomatická liečba.

Androgénová deprivačná liečba môže predĺžiť QT interval.

U pacientov s predĺžením QT intervalu v anamnéze alebo rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu a tiež u pacientov, ktorí súbežne užívajú/používajú lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval (pozri časť 4.5), musí lekár pred začiatkom liečby Bicacelom 150 mg posúdiť pomer prínosu a rizika liečby, vrátane možnosti vyvolania torsade de pointes.

Tento liek obsahuje monohydrát laktózy.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro preukázali, že R-bikalutamid je inhibítorom CYP 3A4 so slabšími inhibičnými účinkami na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Hoci klinické štúdie s fenazónom ako markerom aktivity cytochrómu P450 (CYP) neposkytli žiaden dôkaz o možnej liekovej interakcii s bikalutamidom, priemerná expozícia (AUC) midazolamu sa po súbežnom podávaní s bikalutamidom počas 28 dní zvýšila až o 80 %. Pre liečivá s úzkym terapeutickým indexom by mohlo byť takéto zvýšenie dôležité.

Súbežné použitie terfenadínu, astemizolu a cisapridu je ako také kontraindikované (pozri časť 4.3) a pri súbežnom podávaní bikalutamidu s látkami, ako cyklosporín a blokátory vápnikových kanálov, je potrebná opatrnosť. U týchto liečiv možno bude potrebné znížiť dávkovanie, predovšetkým ak sa prejaví silnejší alebo nežiaduci účinok liečiva. V prípade cyklosporínu sa odporúča starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie a klinický stav, a to na začiatku liečby bikalutamidom alebo po jej ukončení.

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní bikalutamidu spolu s inými liekmi, ktoré môžu inhibovať oxidáciu liečiva, napr. s cimetidínom a ketokonazolom. Teoreticky by to mohlo spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií bikalutamidu, ktoré by teoreticky mohli viesť k zvýšeniu nežiaducich účinkov.

Štúdie in vitro preukázali, že bikalutamid môže vytesniť warfarín (kumarínové antikoagulancium), z jeho väzby na proteíny. Preto sa odporúča starostlivo sledovať protrombínový čas, ak sa bikalutamid začína podávať pacientom, ktorí už užívajú kumarínové antikoagulanciá.

Androgénová deprivačná liečba môže predĺžiť QT interval, preto je potrebné starostlivo zvážiť súbežné použitie Bicacelu 150 mg s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo majú schopnosť vyvolať torsade de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, dizopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká atď. (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa vykonali len na dospelých ľuďoch.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podať gravidným ženám alebo dojčiacim matkám.

Dojčenie

Bikalutamid je kontraindikovaný počas dojčenia.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovalo reverzibilné poškodenie fertility u samcov (pozri časť 5.3).

U mužov sa má zvážiť obdobie subfertility alebo nefertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Je nepravdepodobné, že by bikalutamid narušil schopnosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Je však potrebné poznamenať, že sa občas môže vyskytnúť ospalosť. Ak sa u pacienta vyskytne, má byť opatrný.

4.8 Nežiaduce účinky

Uvedené nežiaduce rekcie sa uvádzajú podľa MedDRA tried orgánových systémov a podľa frekvencie uvedenej v tabuľke nižšie. Ich frekvencia je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Frekvencia nežiaducich reakcií.

Hepatálne zmeny sú zriedkavo závažné, často boli prechodné a zlepšili sa alebo ustúpili počas pokračovania v liečbe alebo po jej ukončení.

U väčšiny pacientov, ktorí užívali bikalutamid 150 mg v monoterapii, sa vyskytla gynekomastia a/alebo bolestivosť prsníkov. V štúdiách sa tieto symptómy považovali za závažné u menej ako 5 % pacientov. Gynekomastia nemusí po ukončení liečby spontánne ustúpiť, obzvlášť po dlhodobej liečbe.

V dôsledku konvencie použitej v EPC (Early Prostate Cancer) štúdiách boli nežiaduce účinky typu „suchá koža“ kódované termínom COSTART ako „vyrážka“. Preto nemožno pre dávku bikalutamidu 150 mg stanoviť osobitnú frekvenciu tohto nežiaduceho účinku, predpokladá sa však tá istá frekvencia ako pri dávke 50 mg.

Zaznamenaný ako nežiaduci účinok po vyhodnotení údajov po uvedení lieku na trh. Frekvencia sa stanovila na základe incidencie hlásených nežiaducich účinkov týkajúcich sa zlyhania pečene u pacientov užívajúcich 150 mg bikalutamidu v otvorenej skupine EPC štúdie.

Zaznamenaný ako nežiaduci účinok po vyhodnotení údajov po uvedení lieku na trh. Frekvencia sa stanovila na základe incidencie hlásených nežiaducich účinkov týkajúcich sa intersticiálnej pneumónie v randomizovanom liečebnom období EPC štúdií s dávkou 150 mg.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

U ľudí nie sú skúsenosti s predávkovaním. Neexistuje žiadne špecifické antidotum, liečba má byť symptomatická. Dialýza nemusí byť účinná, pretože bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny a nevylučuje sa močom v nezmenenej forme. Indikovaná je všeobecná podporná starostlivosť, vrátane častého sledovania vitálnych znakov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiandrogény, ATC kód: L02BB03.

Mechanizmus účinku

Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén, ktorý nevykazuje inú endokrinnú aktivitu. Viaže sa na tzv. divoké (normálne) androgénové receptory bez toho, že by aktivoval génovú expresiu, a tak inhibuje androgénny stimul. Výsledkom tejto inhibície je regresia tumorov prostaty. Klinicky môže vysadenie bikalutamidu u niektorých pacientov spôsobiť „syndróm z vysadenia antiandrogénu“.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bikalutamid sa skúmal ako liečba pre pacientov s lokalizovaným (T1-T2, N0 alebo NX, M0) alebo lokálne pokročilým (T3-T4, akékoľvek štádium N, M0, T1-T2, N+, M0) nemetastázujúcim karcinómom prostaty v kombinovanej analýze troch placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií u 8 113 pacientov, v ktorých sa bikalutamid podával ako okamžitá hormonálna terapia alebo ako adjuvantná terapia k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (predovšetkým externá rádioterapia). Po sledovaní s mediánom 9,7 rokov sa u 36,6 % zo všetkých pacientov užívajúcich bikalutamid a u 38,17 % pacientov užívajúcich placebo prejavila objektívna progresia ochorenia.

Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia sa pozorovalo u väčšiny skupín pacientov, avšak najvýraznejšie bolo u pacientov s najvyšším rizikom progresie ochorenia. Lekári sa preto môžu rozhodnúť, že optimálnou liečebnou stratégiou pre pacienta s nízkym rizikom progresie ochorenia, predovšetkým pri adjuvantnej terapii nasledujúcej po radikálnej prostatektómii, môže byť odloženie hormonálnej liečby dovtedy, kým sa neobjavia príznaky progresie ochorenia.

Po sledovaní s mediánom 9,7 roka a mortalitou 31,4 % sa nepozoroval žiaden rozdiel v celkovom prežívaní (HR = 1,01; 95 % IS: 0,94 – 1,09). Niektoré tendencie však boli zjavné vo výskumných analýzach podskupín.

V nasledujúcich tabuľkách sú zhrnuté údaje o prežívaní bez progresie ochorenia a celkovom prežívaní v priebehu času na základe Kaplan-Meieroveho odhadu u pacientov s lokálne pokročilým ochorením:

Tabuľka 1: Podiel pacientov s lokálne pokročilým ochorením s progresiou ochorenia v priebehu času podľa liečebných podskupín.

U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich samotný bikalutamid sa nepozoroval signifikantný rozdiel v prežívaní bez progresie ochorenia.

U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich bikalutamid ako adjuvantnú liečbu po rádioterapii (HR = 0,98; 95 % IS: 0,80 – 1,20) alebo radikálnej prostatektómii (HR = 1,03; 95 % CI: 0,85 – 1,25) sa nepozoroval signifikantný rozdiel v celkovom prežívaní.

U pacientov s lokalizovaným ochorením, u ktorých by sa inak zvolil vyčkávací postup, bola tendencia ku zníženému prežívaniu v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo (HR = 1,15; 95 % CI: 1,00 – 1,32). Preto sa profil prínosu a rizika liečby bikalutamidom pacientov s lokalizovaným ochorením nepovažuje za výhodný.

• V samostatnom programe sa účinnosť bikalutamidu 150 mg v liečbe pacientov s lokálne pokročilým nemetastázujúcim karcinómom prostaty, u ktorých bola indikovaná okamžitá kastrácia, preukázala

• V kombinovanej analýze 2 štúdií zahŕňajúcich 805 predtým neliečených pacientov s metastázujúcim (M1) ochorením sa pri mortalite 43 % preukázalo, že liečba bikalutamidom v dávke 150 mg je

5.2  Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva. Neexistuje žiadny dôkaz o akomkoľvek klinicky významnom vplyve jedla na biologickú dostupnosť.

Biotransformácia

(S)-enantiomér sa v porovnaní s ®-enantiomérom vylučuje rýchlo. polčas plazmatickej eliminácie ®-enantioméru je približne 1 týždeň.

Pri dennom podávaní bikalutamidu v dávke 150 mg sa ®-enantiomér v dôsledku dlhého polčasu akumuluje v plazme približne 10-násobne.

Po podaní dennej dávky 150 mg bikalutamidu bola rovnovážna plazmatická koncentrácia ®-enantioméru približne 22 mikrogramov/ml. V rovnovážnom stave tvorí prevažne aktívny ®-enantiomér 99 % z celkového počtu cirkulujúcich enantiomérov.

Špeciálne populácie

Farmakokinetika ®-enantioméru nie je ovplyvnená vekom, poruchou funkcie obličiek ani miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Existujú dôkazy, že subjekty so závažnou poruchou funkcie pečene eliminujú ®-enantiomér z plazmy pomalšie.

Eliminácia

Bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na proteíny (racemát 96 %, ®-enantiomér 99 %) a v značnej miere sa metabolizuje (oxidáciou a glukuronidáciou): jeho metabolity sa približne rovnakým dielom vylučujú obličkami a žlčou.

V klinickej štúdii bola priemerná koncentrácia ®-bikalutamidu v semene mužov užívajúcich 150 mg bikalutamidu 4,9 mikrogramov/ml. Množstvo bikalutamidu potenciálne odovzdané partnerke počas pohlavného styku je nízke a zodpovedá približne 0,3 mikrogramom/kg. Toto množstvo je nižšie ako množstvo potrebné na vyvolanie zmien u potomstva laboratórnych zvierat.

5.3  Predklinické údaje o bezpečnosti

Bikalutamid pôsobí u zvierat ako silný antiandrogén a induktor oxidázy so zmiešanou funkciou. S týmto pôsobením súvisia zmeny cieľových orgánov, vrátane indukcie tumorov (Leydigove bunky, štítna žľaza, pečeň) u zvierat. Indukcia enzýmov sa u človeka nepozorovala a žiadne z týchto zistení sa nepovažuje za dôležité pre liečbu pacientov s karcinómom prostaty. U všetkých skúmaných druhov sa pozorovala atrofia semenotvorných kanálikov, čo je predpokladaný skupinový účinok antiandrogénov. Úplný zvrat testikulárnej atrofie sa pozoroval 24 týždňov po 12-mesačnej štúdii toxicity po opakovanom podávaní dávky u potkanov, hoci funkčný zvrat v reprodukčných štúdiách sa prejavil 7 týždňov po skončení 11-týždňového dávkovacieho obdobia. U mužov treba počítať s obdobím subfertility alebo infertility.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

monohydrát laktózy

povidón K-29/32

krospovidón (typ A)

nátriumlaurylsulfát magnéziumstearát

Obal tablety:

monohydrát laktózy hypromelóza oxid titaničitý (E 171) makrogol 4000

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/ALU blistrové balenie, škatuľka.

Balenie obsahuje 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200, 280 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať súlade s národnými požiadavkami.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.

Hvezdova 1716/2b

140 78 Praha 4

Česká republika

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0605/10-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30.augusta 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. novembra 2015