Bicagelan 150 mg filmom obalené tablety - súhrnné informácie

Bicalutamide Sanomed 150 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 150 mg bikalutamidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 188,0 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s deliacou ryhou.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Bicalutamide Sanomed 150 mg je indikovaný buď ako monoterapia, alebo ako adjuvantná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii u pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty, ktorí majú vysoké riziko progresie ochorenia (pozri časť 5.1).

Bicalutamide Sanomed 150 mg je tiež indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým nemetastázujúcim karcinómom prostaty, u ktorých sa chirurgická kastrácia alebo iný lekársky zákrok nepovažujú za vhodné alebo akceptovateľné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí muži vrátane starších mužov: Dávkovanie je jedna 150 mg tableta užívaná perorálne jedenkrát denne.

Bicalutamide Sanomed 150 mg sa má užívať nepretržite aspoň 2 roky alebo do progresie ochorenia.

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci

Bicalutamide Sanomed je kontraindikovaný u detí a dospievajúcich.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene: U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene môže dôjsť k zvýšenej akumulácii lieku (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Tablety sa majú prehltnúť vcelku a zapiť tekutinou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Bicalutamide Sanomed je kontraindikovaný u žien, detí a dospievajúcich (pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu alebo cisapridu s bikalutamidom je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba sa má začať pod priamym dohľadom odborného lekára a pacienti majú byť následne pravidelne sledovaní.

Bikalutamid sa intenzívne metabolizuje v pečeni. Údaje naznačujú, že u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene môže byť vylučovanie bikalutamidu pomalšie, čo môže viesť k jeho zvýšenej akumulácii. Preto sa má bikalutamid používať obozretne u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.

Má sa zvážiť pravidelné vykonávanie funkčných pečeňových testov kvôli možnosti hepatálnych zmien. Predpokladá sa, že tieto zmeny sa väčšinou objavia v priebehu prvých 6 mesiacov liečby bikalutamidom.

Počas liečby bikalutamidom boli zriedkavo pozorované závažné hepatálne zmeny a zlyhanie pečene a boli hlásené aj smrteľné prípady (pozri časť 4.8). V prípade závažných hepatálnych zmien sa liečba bikalutamidom musí ukončiť.

U pacientov s ochorením srdca sa odporúča pravidelné sledovanie funkcie srdca.

U pacientov, u ktorých dôjde k objektívnej progresii ochorenia a ktorí zároveň majú zvýšenú hladinu prostatického špecifického antigénu (PSA), sa má zvážiť ukončenie liečby bikalutamidom.

Preukázalo sa, že bikalutamid inhibuje cytochróm P450 (CYP3A4), a preto je potrebná obozretnosť, keď sa podáva súbežne s liekmi, ktoré sú metabolizované hlavne prostredníctvom CYP 3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5).

U pacientov, ktorí užívali bikalutamid, boli v zriedkavých prípadoch hlásené reakcie z fotosenzitivity. Pacientom treba odporučiť, aby sa počas liečby liekom Bicalutamide Sanomed 150 mg vyhli priamemu vystavovaniu sa nadmernému slnečnému alebo UV žiareniu a aby zvážili používanie prípravkov na opaľovanie. V prípade dlhšie pretrvajúcej a/alebo závažnej reakcie z fotosenzitivity sa má začať vhodná symptomatická liečba.

Androgénová deprivačná liečba môže spôsobiť predĺženie QT intervalu.

U pacientov s predĺžením QT intervalu v anamnéze alebo s rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu a u pacientov súbežne užívajúcich lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval (pozri časť 4.5), majú lekári zhodnotiť pomer medzi prínosom a rizikom vrátane možnosti vzniku torsade de pointes predtým, ako začnú liečbu liekom Bicalutamide Sanomed.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro preukázali, že ®-enantiomér bikalutamidu je inhibítorom CYP3A4 a má slabšie inhibičné účinky na aktivitu CYP2C9, 2C19 a 2D6.

Hoci klinické štúdie s fenazónom (antipyrínom) ako markerom aktivity cytochrómu P450 (CYP) neposkytli žiadny dôkaz o možnej liekovej interakcii s bikalutamidom, priemerná expozícia (AUC) midazolamu sa po súbežnom podávaní bikalutamidu trvajúcom 28 dní zvýšila až o 80 %.

Pri používaní liekov s úzkym terapeutickým indexom môže byť takéto zvýšenie klinicky významné. Z tohto dôvodu je súbežné použitie terfenadínu, astemizolu a cisapridu kontraindikované (pozri časť 4.3) a pri súbežnom podávani bikalutamidu s cyklosporínom a s blokátormi kalciových kanálov je potrebná obozretnosť. Môže byť potrebné zníženie dávky týchto liekov, najmä ak sa prejaví zosilnený účinok lieku alebo nežiaduce účinky. V prípade cyklosporínu sa odporúča starostlivo sledovať jeho plazmatické koncentrácie a klinicky stav pacienta na začiatku liečby bikalutamidom alebo po jej ukončení.

Pri predpisovaní bikalutamidu spolu s inými liečivami, ktoré môžu inhibovať oxidáciu liekov, napríklad s cimetidínom a ketokonazolom, je potrebná obozretnosť. Teoreticky môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií bikalutamidu, čo môže teoreticky viesť k zvýšenému výskytu nežiaducich účinkov.

Štúdie in vitro preukázali, že bikalutamid môže vytesniť kumarínové antikoagulancium warfarín z väzby na bielkoviny. Preto sa odporúča starostlivo sledovať protrombínový čas, ak sa bikalutamid začne podávať pacientom, ktorí už užívajú kumarínové antikoagulanciá.

Keďže androgénová deprivačná liečba môže spôsobiť predĺženie QT intervalu, je potrebné starostlivo zvážiť súbežné použitie lieku Bicalutamide Sanomed s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo majú schopnosť vyvolať torsade de pointes, akými sú napríklad antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, dizopyramid) alebo triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď. (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podávať tehotným ženám alebo dojčiacim matkám.

Dojčenie

Bikalutamid sa nesmie podávať dojčiacim matkám.

Fertilita

V štúdiách na zvieratách sa pozorovala reverzibilná porucha plodnosti samcov (pozri časť 5.3). Treba predpokladať, že u mužov nastane obdobie zníženej plodnosti alebo neplodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je pravdepodobné, že by bikalutamid zhoršoval schopnosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Treba však vziať do úvahy, že občas sa môže vyskytnúť závrat alebo somnolencia. Pacienti s týmito príznakmi, majú byť opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sú nežiaduce účinky definované takto: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií

počas pokračujúcej liečby alebo po ukončení liečby.

• b) U väčšiny pacientov, ktorí užívali bikalutamid 150 mg v monoterapii, sa vyskytla gynekomastia a/alebo bolestivosť prsníkov. V štúdiách sa tieto príznaky považovali za závažné u menej ako 5 % pacientov. Gynekomastia nemusí po ukončení liečby spontánne ustúpiť, najmä po dlhodobej liečbe.

• c) Kvôli kódovacím konvenciám použitým v štúdiách zameraných na včasný karcinóm prostaty (Early Prostate Cancer, EPC) bola nežiaduca udalosť „suchá koža“ kódovaná v systéme COSTART pod výrazom „vyrážka“. Pri 150 mg dávke, preto nie je možné stanoviť frekvenciu osobitne priradenú k tejto nežiaducej udalosti, predpokladá sa však rovnaká frekvencia ako pri 50 mg dávke.

• d) Uvedené ako nežiaduci účinok lieku po posúdení údajov získaných po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola stanovená na základe výskytu zlyhania pečene ako nežiaducej udalosti hlásenej u pacientov v skupine užívajúcej bikalutamid v otvorenej fáze štúdií EPC so 150 mg dávkou.

• e) Uvedená ako nežiaduci účinok lieku po posúdení údajov získaných po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola stanovená na základe výskytu intersticiálnej pneumónie ako nežiaducej udalosti hlásenej v období náhodne pridelenej liečby v štúdiách EPC so 150 mg dávkou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne skúsenosti s predávkovaním u ľudí.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum; liečba má byť symptomatická. Dialýza nemusí byť účinná, pretože bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny a nevylučuje sa močom v nezmenenej forme. Indikovaná je všeobecná podporná starostlivosť, vrátane častého sledovania vitálnych funkcií.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, antiandrogény, ATC kód: L02BB03

Mechanizmus účinku

Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén, ktorý nevykazuje žiadnu ďalšiu endokrinnú aktivitu. Viaže sa na androgénové receptory divokého typu („normálne“ nemutované receptory) bez toho, že by aktivoval expresiu génov, a tým inhibuje androgénnu stimuláciu. Výsledkom tejto inhibície je regresia nádorov prostaty. Z klinického hľadiska môže ukončenie liečby bikalutamidom u niektorých pacientov viesť k „syndrómu z vysadenia antiandrogénov“.

Farmakodynamické účinky

Bikalutamid je racemát a antiandrogénny účinok má takmer výhradne vďaka ®-enantioméru.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bikalutamid sa hodnotil ako liečba pre pacientov s lokalizovaným (T1-T2, N0 alebo NX, M0) alebo lokálne pokročilým (T3-T4, akýkoľvek stav N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastázujúcim karcinómom prostaty v kombinovanej analýze troch placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií zahŕňajúcich 8 113 pacientov, v ktorých sa bikalutamid podával ako okamžitá hormonálna liečba alebo ako adjuvantná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (najmä k externej rádioterapii). Pri mediáne sledovania 9,7 roka došlo k objektívnej progresii ochorenia u 36,6 % pacientov liečených bikalutamidom a u 38,17% pacientov užívajúcich placebo.

Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia sa pozorovalo vo väčšine skupín pacientov, ale najvýraznejšie bolo u pacientov s najvyšším rizikom progresie ochorenia. Lekári sa preto môžu rozhodnúť, že optimálnou liečebnou stratégiou u pacienta s nízkym rizikom progresie ochorenia, hlavne pri zvažovaní adjuvantnej liečby po radikálnej prostatektómii, môže byť odloženie hormonálnej liečby až do objavenia sa príznakov progresie ochorenia.

Pri mediáne sledovania 9,7 roka sa nezistil žiadny rozdiel v celkovom prežívaní a úmrtnosť bola 31,4 % (HR = 1,01; 95 % IS: 0,94 až 1,09). V exploračných analýzach podskupín však boli zreteľné určité tendencie.

V nasledovných tabuľkách sú zhrnuté údaje o prežívaní bez príznakov progresie ochorenia a o celkovom prežívaní na základe Kaplanových-Meierových odhadov u pacientov s lokálne pokročilým ochorením:

Tabuľka 1 Percento pacientov s lokálne pokročilým ochorením, u ktorých došlo k progresii ochorenia v priebehu času, podľa liečebných podskupín

Tabuľka 2 Celkové prežívanie pri lokálne pokročilom ochorení podľa liečebných podskupín

U pacientov s lokalizovaným ochorením, ktorým sa bikalutamid podával v monoterapii, sa nezistil významný rozdiel v prežívaní bez príznakov progresie ochorenia. U pacientov s lokalizovaným ochorením, ktorým sa bikalutamid podával ako adjuvantná liečba po rádioterapii (HR = 0,98;

95 % IS: 0,80 až 1,20) alebo radikálnej prostatektómii (HR = 1,03; 95 % IS: 0,85 až 1,25), sa nezistil významný rozdiel v celkovom prežívaní. U pacientov s lokalizovaným ochorením, u ktorých by sa inak zvolilo aktívne sledovanie (watchful waiting“, odložená liečba), sa zistila tendencia ku kratšiemu prežívaniu v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (HR = 1,15; 95 % IS: 1,00 až 1,32).

Vzhľadom na uvedené sa u pacientov s lokalizovaným ochorením profil prínosu a rizika liečby bikalutamidom nepovažuje za priaznivý.

V osobitnom programe klinického vývoja sa účinnosť bikalutamidu 150 mg v liečbe pacientov s lokálne pokročilým nemetastázujúcim karcinómom prostaty, u ktorých bola indikovaná okamžitá kastrácia, preukázala v kombinovanej analýze dvoch štúdií zahŕňajúcich 480, predtým neliečených pacientov s nemetastázujúcim (M0) karcinómom prostaty. Pri 56 % úmrtnosti a pri mediáne sledovania 6,3 roka sa nezistil významný rozdiel v prežívaní medzi pacientmi liečenými bikalutamidom a pacientmi, ktorí podstúpili kastráciu (hazard ratio = 1,05 [IS: 0,81 až 1,36]);

zo štatistického hľadiska však nie je možné dospieť k záveru o rovnocennosti týchto dvoch liečebných stratégií.

V kombinovanej analýze dvoch štúdií zahŕňajúcich 805, predtým neliečených pacientov

s metastázujúcim (M1) ochorením sa pri 43 % úmrtnosti preukázalo, že liečba bikalutamidom 150 mg je z hľadiska času prežívania menej účinná ako kastrácia (hazard ratio = 1,30 [IS: 1,04 až 1,65]), pričom numerický rozdiel v odhadovanom čase do úmrtia bol 42 dní (6 týždňov) počas mediánu prežívania 2 roky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre absorbuje. Neexistuje žiadny dôkaz o klinicky významnom vplyve jedla na biologickú dostupnosť.

Distribúcia

Bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny (racemát 96 %, ®-enantiomér > 99 %) a intenzívne sa metabolizuje (oxidáciou a glukuronidáciou); jeho metabolity sa približne v rovnakom podiele vylučujú obličkami a žlčou.

Biotransformácia

(S)-enantiomér sa v porovnaní s ®-enantiomérom vylučuje rýchlo. Polčas eliminácie ®-enantioméru z plazmy je približne 1 týždeň.

Pri dennom podávaní bikalutamidu dochádza približne k 10-násobnej akumulácii ®-enantioméru v plazme v dôsledku jeho dlhého polčasu.

Počas denného podávania 150 mg bikalutamidu je plazmatická koncentrácia ®-enantioméru v rovnovážnom stave približne 22 mikrogramu/ml. V rovnovážnom stave tvorí ®-enantiomér, ako hlavná účinná zložka, 99 % z celkového množstva cirkulujúcich enantiomérov.

Eliminácia

V klinickej štúdii bola priemerná koncentrácia ®-enantioméru bikalutamidu v sperme mužov, ktorí užívali 150 mg bikalutamidu, 4,9 mikrogramu/ml. Množstvo bikalutamidu, ktoré sa môže dostať do organizmu partnerky počas pohlavného styku, je nízke a rovná sa približne 0,3 mikrogramu/kg. Toto množstvo je nižšie ako množstvo, ktoré bolo potrebné na vyvolanie zmien u mláďat laboratórnych zvierat.

Osobitné skupiny pacientov

Farmakokinetika ®-enantioméru nie je ovplyvnená vekom, poruchou funkcie obličiek alebo miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Preukázalo sa, že u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene je eliminácia ®-enantioméru z plazmy pomalšia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bikalutamid pôsobí u zvierat ako silný antiandrogén a induktor oxidázy so zmiešanou funkciou. Toto pôsobenie sa dáva do súvislosti so zmenami cieľových orgánov, vrátane vyvolania nádorov (nádory z Leydigových buniek, nádory štítnej žľazy, nádory pečene) u zvierat. Indukcia enzýmov sa u ľudí nepozorovala a žiadne z týchto zistení sa nepovažuje za významné pre liečbu pacientov s karcinómom prostaty. Atrofia semenotvorných kanálikov je predpokladaným skupinovým účinkom antiandrogénov a pozorovala sa u všetkých sledovaných druhov zvierat. U potkanov sa pozorovala úplná reverzibilita atrofie semenníkov po 24 týždňoch od ukončenia 12-mesačnej štúdie toxicity po opakovanom podávaní, hoci v reprodukčných štúdiách sa reverzibilita funkčných zmien preukázala po 7 týždňoch od ukončenia 11-týždňového obdobia podávania lieku. Treba predpokladať, že u mužov nastane obdobie zníženej plodnosti alebo neplodnosti.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy, povidón K-25, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), stearan horečnatý.

Obal tablety: hypromelóza (5cP), oxid titaničitý (E171), propylénglykol.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVDC/hliníkové blistre.

30, 90 filmom obalených tabliet

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Evopharm, s.r.o.

Vyšehradská 12, 851 06 Bratislava Slovensko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0264/16-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: