Súhrnné informácie o lieku - Bicalutamid-Teva 150 mg
1. NÁZOV LIEKU
Bicalutamid-Teva 150 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 150 mg bikalutamidu.
Pomocná látka so známym účinkom:
Každá tableta obsahuje 99,75 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Popis:
biele až sivobiele bikonvexné filmom obalené tablety s označením „BCL“ na jednej strane a bez označenia na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Bicalutamid-Teva 150 mg je indikovaný u pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty s vysokým rizikom progresie ochorenia ako monoterapia alebo ako adjuvantná liečba k liečbe radikálnou prostatektómiou alebo rádioterapiou (pozri časť 5.1).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí muži vrátane starších pacientov:
Jedna tableta jedenkrát denne, každý deň v rovnakom čase (obvykle ráno alebo večer).
Minimálna doba trvania liečby je 2 roky alebo až do progresie ochorenia.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky.
U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene môže dôjsť k zvýšenej kumulácii bikalutamidu (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bikalutamid je kontraindikovaný u detí (pozri časť 4.3).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na účinnú látku alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a u detí (pozri časť 4.6).
Súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Úvodná liečba musí byť pod prísnym dohľadom špecialistu .
Bikalutamid sa v rozsiahlej miere metabolizuje v pečeni. Dostupné údaje svedčia o tom, že vylučovanie môže byť pomalšie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, čo môže viesť k zvýšenej kumulácii látky. Z tohto dôvodu je pri podávaní bikalutamidu pacientom so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene potrebná opatrnosť.
Je potrebné zvážiť pravidelné kontroly funkcie pečene kvôli možným zmenám hodnôt pečeňových testov. Väčšina zmien sa očakáva, že nastane v prvých 6 mesiacoch liečby bikalutamidom.
Ťažké hepatálne zmeny a hepatálne zlyhanie sa s bikalutamidom pozorovali zriedkavo, boli hlásené aj fatálne následky (pozri časť 4.8). Ak sú tieto zmeny ťažké, liečba bikalutamidom sa musí prerušiť.
Ukázalo sa, že bikalutamid inhibuje cytochróm P450 (CYP3A4), preto pri súbežnom podávaní s liečivami metabolizovanými prevažne enzýmom CYP3A4 je potrebná zvýšená opatrnosť (pozri časť
-
4.3 a 4.5).
Androgénna deprivácia môže vyvolať predĺženie intervalu QT.
Pred začatím liečby bicalutamidom u pacientov s anamnézou alebo rizikovými faktormi pre predĺženie QT intervalu a u pacientov užívajúcich súbežne lieky, ktoré môžu predĺžiť QT interval (pozri časť 4.5) by mal lekár zvážiť pomer prínosu a rizika vrátane potenciálu Torsade de pointes.
U pacientov, ktorí majú objektívnu progresiu ochorenia spolu so zvýšenými hladinami prostatického špecifického antigénu (PSA), sa má zvážiť ukončenie liečby bikalutamidom.
Tento liek obsahuje 105 mg monohydrátu laktózy.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Štúdie in vitro svedčia o tom, že R-bikalutamid je inhibítorom CYP 3A4 a má slabšie inhibičné účinky na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.
Aj keď sa v klinických štúdiách, ktoré používali antipyrín ako marker aktivity cytochómu P450 (CYP), nepreukázal dôkaz o možných liekových interakciách s bikalutamidom, po súbežnom podávaní bikalutamidu počas 28 dní bola priemerná expozícia (AUC) midazolamom zvýšená až o 80 %. Pri liekoch s úzkym terapeutickým indexom by takéto zvýšenie mohlo byť závažné. Z tohto dôvodu je súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu kontraindikované (pozri časť 4.3) a pri súbežnom predpisovaní cyklosporínu a blokátorov kalciových kanálov je potrebná opatrnosť. Môže byť potrebné zníženie dávkovania týchto liečiv, hlavne ak sa prejavuje zosilnený alebo nežiaduci účinok. Pri cyklosporíne sa po začatí alebo prerušení liečby bikalutamidom odporúča starostlivé sledovanie plazmatických koncentrácií a klinického stavu pacienta.
Opatrnosť je potrebná počas súbežného podávania látok, ktoré by mohli inhibovať oxidáciu bikalutamidu, t.j. liekov obsahujúcich ketokonazol alebo cimetidín. Teoreticky by to mohlo spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií bikalutamidu, čo by mohlo viesť k zvýšenému výskytu vedľajších účinkov.
Štúdie in vitro ukázali, že bikalutamid môže vytesňovať kumarínové antikoagulancium, warfarín, z väzobných miest na proteíny. Z tohto dôvodu sa po začatí liečby bikalutamidom u pacientov, ktorí súbežne používajú kumarínové antikoagulanciá, odporúča časté a pravidelné sledovanie protrombínového času.
Vzhľadom k tomu, že liečba metódou androgénnej deprivácie môže predlžovať interval QT, súbežné používanie bikalutamidu s liekmi, ktoré predlžujú QT interval alebo s liekmi schopnými vyvolať torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) alebo triedy III (napr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiarytmiká, metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď. by mali byť starostlivo vyhodnotené (pozri časť 4.4).
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Bikalutamid je kontraindikovaný u žien; z tohto dôvodu sa nesmie podávať počas gravidity alebo počas laktácie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Nie je pravdepodobné, že bikalutamid ovplyvňuje schopnosť pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak je treba poznamenať, že príležitostne sa môže vyskytnúť somnolencia. Opatrnosť je potrebná u všetkých postihnutých pacientov.
4.8 Nežiaduce účinky
V tejto časti sú nežiaduce udalosti definované nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100,
< 1/10); menej časté (> 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)..
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: Anémia
Poruchy imunitného systému
Menej časté: Reakcie z precitlivenosti, angioedém a urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Znížená chuť do jedla
Psychické poruchy
Časté: Znížené libido, depresia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme: predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.4 a 4.5)
Poruchy nervového systému
Časté: Závraty , somnolencia
Poruchy ciev
Časté: Návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: Intersticiálna choroba pľúca (boli hlásené fatálne následky)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: Abdominálna bolesť, zápcha, dyspepsia, flatulencia, nauzea
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: Hepatotoxicita, žltačka, zvýšenie hladín aminotransferázb
Zriedkavé: Zlyhanie pečene c (boli hlásené fatálne následky)
Poruchy kože | a podkožného tkaniva |
Veľmi časté: Časté: | Vyrážka Vypadávanie vlasov, nadmerné ochlpenie / obnovený rast vlasov, suchá kožad, pruritus |
Zriedkavé: | fotosenzitívna reakcia |
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi časté: Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté: Gynekomastia, citlivosť prsníkove,
Časté: Erektilná dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: Asténia
Časté: bolesť na hrudi, edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: Zvýšenie telesnej hmotnosti
a Uvedené ako nežiaduce reakcie lieku nasledované revíziou údajov po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola stanovená z výskytu hlásených nežiaducich udalostí intersticiálnej pneumónie v randomizovanej štúdii liečby včasného štádia karcinómu prostaty s použitím 150 mg bikalutamidu.
b Hepatálne zmeny sú zriedkavo závažné a často boli prechodné, ustúpili alebo sa zmiernili pri pokračujúcej liečbe alebo po ukončení liečby.
c Uvedené ako nežiaduce reakcie lieku nasledované revíziou údajov po uvedení lieku na trh. Frekvencia bola stanovená z výskytu hlásených nežiaducich udalostí hepatálneho zlyhania u pacientov užívajúcich liečbu v otvorenom bikalutamidovom ramene štúdie liečby včasného štádia karcinómu prostaty s použitím 150 mg bikalutamidu.
d Vzhľadom na konvenciu kódovania používanú v štúdiách liečby včasného štádia karcinómu prostaty, nežiaduce udalosti „suchá koža“ bola kódovaná pod termínom COSTART “vyrážka”. Frekvencia výskytu pre dávku 150 mg bikalutamidu nebola osobitne stanovená, avšak predpokladá sa rovnaká frekvencia ako pre dávku 50 mg.
e U väčšiny pacientov užívajúcich 150 mg bikalutamidu v monoterapii sa vyskytovala gynekomastia a/alebo bolesť prsníka. V štúdiách sa tieto symptómy považovali za závažné u 5 % pacientov. Gynekomastia nemusí po skončení liečby spontánne ustúpiť, najmä po dlhodobej liečbe.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
4.9 Predávkovanie
U ľudí nie sú skúsenosti s predávkovaním. Neexistuje žiadne špecifické antidotum a liečba má byť symptomatická. Dialýza nemusí byť prospešná, pretože bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny a do moča neprechádza v nezmenenej forme. Je indikovaná všeobecná podporná liečba zahŕňajúca časté monitorovanie vitálnych funkcií.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: anti-androgény, ATC kód: L02BB03
Mechanizmus účinku:
Bikalutamid je nesteroidný anti-androgén, ktorý nemá žiadne ďalšie endokrinné účinky. Viaže sa na androgénne receptory bez toho, že by aktivoval expresiu génov, a tým inhibuje androgénnu stimuláciu. Inhibícia má za následok regresiu nádorov prostaty. Prerušenie liečby môže u niektorých pacientov viesť k vzniku syndrómu z vysadenia anti-androgénov.
Bikalutamid je racemát, ktorého ®-enantiomér sa najväčšou mierou podieľa na anti-androgénnom účinku.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Bicalutamid-Teva 150 mg bol študovaný v liečbe pacientov s lokalizovaným (T1-T2, N0 alebo NX, M0) alebo lokálne pokročilým (T3-T4, akékoľvek N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastatickým karcinómom prostaty pomocou kombinovanej analýzy výsledkov troch dvojito zaslepených placebom kontrolovaných klinických štúdií zahŕňajúcich 8 113 pacientov, ktorým sa tento liek podával ako okamžitá hormonálna liečba alebo ako prídavná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (predovšetkým ožarovanie externým zväzkom). Po sledovaní s mediánom trvania 7,4 roka, 27,4 % všetkých pacientov liečených bikalutamidom a 30,7 % všetkých pacientov liečených placebom vykazovalo objektívne príznaky progresie ochorenia.
Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia sa pozorovalo vo väčšine skupín pacientov, avšak najvýraznejšie bolo u pacientov s najväčším rizikom progresie. Z tohto dôvodu sa lekári môžu rozhodnúť, že optimálna stratégia liečby pacientov s nízkym rizikom progresie ochorenia, hlavne pri adjuvantnej liečbe nasledujúcej po radikálnej prostatektómii, môže spočívať v odložení hormonálnej liečby až do vzniku príznakov progresie.
Nebol pozorovaný žiadny celkový rozdiel v prežívaní pri mediáne sledovania 7,4 roka s mortalitou
-
22,9 % (HR = 0,99; 95 % interval spoľahlivosti 0,91 až 1,09). Bol však pozorovaný zjavný trend pri analýze u pacientov v sledovanej podskupine.
V nasledovných tabuľkách sú sumarizované údaje o prežívaní bez progresie ochorenia a o celkovom prežívaní pacientov s lokálne pokročilým ochorením:
Tabuľka 1
Prežívanie bez progresie ochorenia u pacientov s lokálne pokročilým ochorením podľa terapie podskupín
Analyzovaná populácia | Udalosti (%) v skupine pacientov užívajúcich bikalutamid | Udalosti (%) v skupine pacientov užívajúcich placebo | Hazard ratio (HR) (95 % interval spoľahlivosti (IS)) |
Aktívne sledovanie | 193/335 (57,6) | 222/322 (68,9) | 0,60 (0,49 až 0,73) |
Rádioterapia | 66/161 (41,0) | 86/144 (59,7) | 0,56 (0,40 až 0,78) |
Radikálna | 179/870 (20,6) | 213/849 (25,1) | 0,75 (0,61 až 0,91) |
prostatektómia
Tabuľka 2
Celkové prežívanie u pacientov s lokálne pokročilým ochorením podľa terapie podskupín
Analyzovaná populácia | Úmrtia (%) v skupine pacientov užívajúcich bikalutamid | Úmrtia (%) v skupine pacientov užívajúcich placebo | Hazard ratio (95 % IS) |
Aktívne sledovanie | 164/335 (49,0) | 183/322 (56,8) | 0,81 (0,66 až 1,01) |
Rádioterapia
Radikálna prostatektómia
49/161 (30,4)
137/870 (15,7)
61/144 (42,4)
122/849 (14,4)
0,65 (0,44 až 0,95)
1,09 (0,85 až 1,39)
U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich samotný bikalutamid nebol pozorovaný signifikantný rozdiel v prežívaní bez progresie ochorenia. U týchto pacientov bola pozorovaná tendencia zníženia prežívania v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich placebo (HR = 1,16, 95 % IS 0,99 až 1,37). So zreteľom na túto skutočnosť profil prínosu/rizika užívania bikalutamidu nie je výhodný u tejto skupiny pacientov.
Účinnosť bikalutamidu v dávke 150 mg v liečbe pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty bez metastáz, u ktorých bola indikovaná primárna liečba hormónmi, sa hodnotila osobitne pomocou metaanalýzy dvoch štúdií zahŕňajúcich 480 predtým neliečených pacientov s karcinómom prostaty bez metastáz (M0). Medzi skupinou liečenou bikalutamidom v dávke 150 mg a skupinou liečenou kastráciou nebol významný rozdiel v prežívaní (HR = 1,05 (IS = 0,81–1,36), p = 0,669) ani v dobe do progresie (HR = 1,20 (IS 0,96–1,51), p = 0,107). Bola pozorovaná všeobecná tendencia v kvalite života v prospech bikalutamidu v dávke 150 mg v porovnaní s kastráciou; podskupiny, u ktorých boli tieto údaje k dispozícii, vykazovali významne vyššiu sexuálnu žiadostivosť (p = 0,029) a zdatnosť (p = 0,046).
V kombinovanej analýze 2 klinických štúdií zahŕňajúcich 805 predtým neliečených pacientov s metastatickým karcinómom prostaty s očakávanou 43 % mortalitou sa dokázalo, že liečba bikalutamidom v dávke 150 mg je menej účinná ako kastrácia pokiaľ ide o dobu prežívania (HR = 1,30 [interval spoľahlivosti 1,04–1,65]). Odhadovaný rozdiel je 42 dní, pričom stredná doba prežívania je 2 roky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva. Nedokázalo sa, že jedlo významne ovplyvňuje rozsah biologickej dostupnosti bikalutamidu.
(S)-enantiomér sa vylučuje rýchlo v porovnaní s ®-enantiomérom, ktorého plazmatický eliminačný polčas je približne jeden týždeň.
Distribúcia
Po pravidelnom dennom podávaní je plazmatická koncentrácia ®-enantioméru pri porovnaní s (S)-enantiomérom približne 10-násobne vyššia v dôsledku dlhého eliminačného polčasu.
Po dennej dávke 150 mg dosahujú rovnovážne plazmatické koncentrácie ®-enantioméru hodnotu približne 22 pg/ml. ®-enantiomér predstavuje 99 % z celkových plazmatických koncentrácií enantiomérov v rovnovážnom stave a je zodpovedný za terapeutický účinok.
Biotransformácia a eliminácia
Vek, porucha funkcie obličiek alebo mierna až stredne ťažká porucha funkcie pečene nemajú vplyv na farmakokinetiku ®-enantioméru. Preukázalo sa, že plazmatická eliminácia ®-enantioméru je pomalšia u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.
Bikalutamid sa viaže na bielkoviny: (racemát z 96 %, ®-enantiomér z viac ako 99 %) a v rozsiahlej miere sa metabolizuje (cez oxidáciu a glukuronidáciu): metabolity sa vylučujú rovnakou mierou obličkami a žlčou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
U experimentálnych zvierat a u ľudí je bikalutamid čistý a silný antagonista androgénových receptorov. Hlavným sekundárnym farmakologickým účinkom je indukcia CYP450-závislých pečeňových oxidáz so zmiešanou funkciou. Zmeny cieľových orgánov u zvierat zjavne súvisia s primárnym a sekundárnym farmakologickým účinkom bikalutamidu a zahŕňajú involúciu tkanív závislých od androgénov, hyperpláziu a benígne alebo malígne nádory štítnej žľazy, pečene a Leydigových buniek, poruchu pohlavnej diferenciácie u samčích mláďat a reverzibilnú poruchu fertility u samcov. Štúdie genotoxicity neodhalili žiadny mutagénny potenciál. Všetky nežiaduce účinky pozorované v štúdiách na zvieratách sa považujú za špecifické pre živočíšny druh a nemajú žiadny význam pre ľudí pri stanovených klinických indikáciách.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza
Povidón
Sodná soľ kroskarmelózy
Nátrium laurylsulfát
Monohydrát laktózy
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát
Obal:
Hypromelóza Polydextróza Oxid titaničitý
Makrogol 4000
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Priehľadný PVC/PVdC/Al blister, papierová škatuľa.
20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika
-
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 12.december 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 11.jún 2009