Bicalutamide Pharmevid 150 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Bicalutamide Pharmevid 150 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 150 mg bikalutamidu.

Pomocná látka so známym účinkom: 1 tableta obsahuje 181 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biela, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta s označením BCM 150 na jednej strane.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Bicalutamide Pharmevid 150 mg je indikovaný buď ako monoterapia alebo ako adjuvantná liečba k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii u pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty s vysokým rizikom progresie ochorenia (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dospelí muži, vrátane starších pacientov: 150 mg (1 tableta) jedenkrát denne, s jedlom alebo bez jedla, vždy v rovnakom čase (zvyčajne ráno alebo večer).

Bicalutamide Pharmevid 150 mg sa má užívať nepretržite minimálne 2 roky alebo až do progresie ochorenia.

Pediatrická populácia

Bikalutamid nie je indikovaný deťom a dospievajúcim.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie sú dostupné žiadne skúsenosti s používaním bikalutamidu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene môže dôjsť ku kumulácii lieku (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť tekutinou.

4.3 Kontraindikácie

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien, detí a dospievajúcich.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Súbežné podávanie terfenadínu, astemizolu alebo cisapridu s bikalutamidom je kontraindikované (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liečba sa má začať pod priamym dohľadom odborníka.

Bikalutamid sa v značnej miere metabolizuje v pečeni. Údaje naznačujú, že eliminácia bikalutamidu môže byť pomalšia u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene, čo by mohlo viesť k zvýšenej kumulácii bikalutamidu. Preto sa má bikalutamid používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie pečene.

Kvôli možným zmenám pečene sa má zvážiť pravidelné vyšetrenie funkcie pečene. Predpokladá sa, že väčšina zmien sa objaví v priebehu prvých 6 mesiacov liečby bikalutamidom.

Zriedkavo sa v súvislosti s bikalutamidom pozorovali závažné zmeny pečene a zlyhanie pečene (pozri časť 4.8). Ak sú zmeny závažné, liečba bikalutamidom sa má ukončiť.

U pacientov s objektívnou progresiou ochorenia spolu so zvýšeným PSA sa má zvážiť ukončenie liečby bikalutamidom.

Preukázalo sa, že bikalutamid inhibuje cytochróm P450 (CYP 3A4), preto je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní s liečivami, ktoré sa metabolizujú predovšetkým prostredníctvom CYP 3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie in vitro preukázali, že R-bikalutamid je inhibítorom CYP 3A4 so slabšími inhibičnými účinkami na aktivitu CYP 2C9, 2C19 a 2D6.

Hoci klinické štúdie s fenazónom ako markerom aktivity cytochrómu P450 (CYP) neposkytli žiadny dôkaz o možnej liekovej interakcii s bikalutamidom, priemerná expozícia (AUC) midazolamu sa po súbežnom podávaní s bikalutamidom počas 28 dní zvýšila až o 80 %. Pre liečivá s úzkym terapeutickým indexom by mohlo byť takéto zvýšenie dôležité.

Súbežné používanie terfenadínu, astemizolu a cisapridu je ako také kontraindikované (pozri časť 4.3) a pri súbežnom podávaní bikalutamidu s látkami ako cyklosporín a blokátory vápnikových kanálov je potrebná opatrnosť. U týchto liečiv bude možno potrebné znížiť dávkovanie, predovšetkým ak sa prejaví silnejší alebo nežiaduci účinok liečiva. V prípade cyklosporínu sa odporúča starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie a klinický stav, a to na začiatku liečby bikalutamidom alebo po jej ukončení.

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní bikalutamidu spolu s inými liekmi, ktoré môžu inhibovať oxidáciu liečiva, napr. s cimetidínom a ketokonazolom. Teoreticky by to mohlo spôsobiť zvýšenie plazmatických koncentrácií bikalutamidu, ktoré by teoreticky mohli viesť k zvýšeniu vedľajších účinkov.

Štúdie in vitro preukázali, že bikalutamid môže vytesniť warfarín (kumarínové antikoagulans) z jeho väzby na proteíny. Preto sa odporúča starostlivo sledovať protrombínový čas, ak sa bikalutamid začína podávať pacientom, ktorí už užívajú kumarínové antikoagulanciá.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Bikalutamid je kontraindikovaný u žien a nesmie sa podať gravidným ženám alebo dojčiacim matkám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Je nepravdepodobné, že by bikalutamid narušil schopnosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Je však potrebné poznamenať, že sa občas môže vyskytnúť ospalosť. Ak sa u pacienta vyskytne, má byť opatrný.

4.8 Nežiaduce účinky

V tejto časti sú nežiaduce účinky definované nasledovne: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až

< 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Frekvencia nežiaducich reakcií.

^a Zmeny pečene sú zriedkavo závažné a boli často prechodné, pri pokračovaní v liečbe alebo po jej skončení ustúpili alebo sa zmiernili.

^b Zlyhanie pečene sa u pacientov liečených bikalutamidom vyskytovalo zriedkavo, ale príčinná súvislosť sa s určitosťou nestanovila. Je potrebné zvážiť pravidelné vyšetrenie funkcie pečene (pozri tiež časť 4.4).

^c U väčšiny pacientov užívajúcich 150 mg bikalutamidu v monoterapii sa vyskytla gynekomastia a/alebo bolesť prsníka. V štúdiách sa tieto symptómy považovali za závažné u menej ako 5 % pacientov. Gynekomastia nemusí po skončení liečby spontánne ustúpiť, najmä po dlhodobej liečbe.

Okrem toho sa v klinických skúšaniach počas liečby bikalutamidom v kombinácii s LHRH analógom zaznamenalo zlyhanie srdca (ako možná nežiaduca lieková reakcia podľa názoru skúšajúcich, s frekvenciou > 1 %) . Neexistuje žiadny dôkaz o príčinnom vzťahu s liečbou týmto liekom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

U ľudí nie sú skúsenosti s predávkovaním. Neexistuje žiadne špecifické antidotum; liečba má byť symptomatická. Dialýza nemusí byť prospešná, pretože bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny a nevylučuje sa močom v nezmenenej forme. Indikovaná je všeobecná podporná starostlivosť, vrátane častého sledovania vitálnych znakov.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiandrogény, ATC kód: L02BB03.

Bikalutamid je nesteroidný antiandrogén, ktorý nevykazuje inú endokrinnú aktivitu. Viaže sa na tzv. divoké (normálne) androgénové receptory bez aktivácie génovej expresie, a tak inhibuje androgénny stimul.

Výsledkom tejto inhibície je regresia tumorov prostaty. Klinicky môže vysadenie bikalutamidu u niektorých pacientov spôsobiť „syndróm z vysadenia antiandrogénu“.

Bikalutamid je racemát, antiandrogénny účinok má však, takmer výlučne R-enantiomér.

Bikalutamid v dávke 150 mg sa skúmal ako liečba pre pacientov s lokalizovaným (T1-T2, N0 alebo NX, M0) alebo lokálne pokročilým (T3-T4, každé štádium N, M0; T1-T2, N+, M0) nemetastázujúcim karcinómom prostaty v kombinovanej analýze 3 placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdií u 8 113 pacientov, v ktorých sa bikalutamid podával ako okamžitá hormonálna terapia alebo ako adjuvantná terapia k radikálnej prostatektómii alebo rádioterapii (predovšetkým externá rádioterapia). Po sledovaní s mediánom 7,4 rokov sa u 27,4 % zo všetkých pacientov užívajúcich bikalutamid a u 30,7 % pacientov užívajúcich placebo prejavila objektívna progresia ochorenia.

Zníženie rizika objektívnej progresie ochorenia sa pozorovalo u väčšiny skupín pacientov, avšak najvýraznejšie bolo u pacientov s najvyšším rizikom progresie ochorenia. Lekári sa preto môžu rozhodnúť, že optimálnou liečebnou stratégiou pre pacienta s nízkym rizikom progresie ochorenia, predovšetkým pri adjuvantnej terapii nasledujúcej po radikálnej prostatektómii, môže byť odloženie hormonálnej liečby dovtedy, kým sa neobjavia príznaky progresie ochorenia.

Po sledovaní s mediánom 7,4 roka a mortalitou 22,9 % (HR = 0,99; 95 % IS: 0,91 – 1,09) sa nepozoroval žiaden rozdiel v celkovom prežívaní. Niektoré tendencie však boli zjavné vo výskumných analýzach podskupín.

V nasledujúcich tabuľkách sú zhrnuté údaje o prežívaní bez progresie ochorenia a o celkovom prežívaní u pacientov s lokálne pokročilým ochorením:

Tabuľka 2: Prežívanie bez progresie ochorenia u lokálne pokročilého ochorenia podľa liečebnej podskupiny.

Tabuľka 3: Celkové prežívanie u pacientov s lokálne pokročilým ochorením podľa liečebnej podskupiny.

U pacientov s lokalizovaným ochorením užívajúcich samotný bikalutamid sa nepozoroval signifikantný rozdiel v prežívaní bez progresie ochorenia. U týchto pacientov bola navyše tendencia ku zníženému prežívaniu v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (HR = 1,16; 95 % IS: 0,99 –1,37). Z tohto pohľadu sa profil prínosu a rizika pre používanie bikalutamidu u tejto skupiny pacientov nepovažuje za priaznivý.

Účinnosť bikalutamidu v dávke 150 mg v liečbe pacientov s lokálne pokročilým nemetastázujúcim karcinómom prostaty, u ktorých bola indikovaná primárna liečba hormónmi, sa hodnotila samostatne pomocou meta-analýzy dvoch štúdií zahŕňajúcich 480 predtým neliečených pacientov s nemetastázujúcim (M0) karcinómom prostaty. Medzi skupinou liečenou 150 mg bikalutamidu a skupinou liečenou kastráciou sa nezistil signifikantný rozdiel v prežívaní (HR = 1,05; IS: 0,81 –1,36], p = 0,669) ani v intervale do progresie (HR = 1,20; IS: 0,96 – 1,51], p = 0,107). Pozoroval sa celkový trend z hľadiska kvality života v prospech bikalutamidu v dávke 150 mg v porovnaní s kastráciou; u podskupín, ktoré poskytli tieto údaje, sa preukázala signifikantne vyššia sexuálna žiadostivosť (p = 0,029) a fyzická zdatnosť (p = 0,046).

V kombinovanej analýze 2 klinických štúdií zahŕňajúcich 805 predtým neliečených pacientov s metastázujúcim karcinómom prostaty s predpokladanou mortalitou 43 % sa dokázalo, že z hľadiska prežívania (HR = 1,30; IS: 1,04 – 1,65) je liečba bikalutamidom v dávke 150 mg menej účinná ako kastrácia. Odhadovaný rozdiel je 42 dní, zatiaľ čo priemerné prežívanie je 2 roky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bikalutamid sa po perorálnom podaní dobre vstrebáva. Neexistuje žiadny dôkaz o akomkoľvek klinicky významnom vplyve jedla na biologickú dostupnosť.

S-enantiomér sa rýchlo vylučuje v porovnaní s R-enantiomérom. Polčas plazmatickej eliminácie R-enantioméru je približne 1 týždeň.

Pri pravidelnom dennom podávaní bikalutamidu je koncentrácia R-enantioméru v plazme v porovnaní s S-enantiomérom približne desaťnásobná, čo je spôsobené jeho zdĺhavým polčasom eliminácie.

Pri denných dávkach 150 mg bikalutamidu dosahujú rovnovážne plazmatické koncentrácie R-enantioméru približne 22 mikrogramov/ml. Z celkového počtu enantiomérov prítomných v plazme v rovnovážnych podmienkach tvorí 99 % R-enantiomér, ktorý má dominantný podiel na terapeutickom účinku.

Farmakokinetika R-enantioméru nie je ovplyvnená vekom, poruchou funkcie obličiek ani miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Preukázalo sa, že u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa R-enantiomér eliminuje z plazmy pomalšie.

Bikalutamid sa vo vysokej miere viaže na proteíny (racemát 96 %, R-bikalutamid 99,6 %) a v značnej miere sa metabolizuje (oxidáciou a glukuronidáciou): jeho metabolity sa približne rovnakým dielom vylučujú obličkami a žlčou.

V klinickej štúdii bola priemerná koncentrácia R-bikalutamidu v semene mužov užívajúcich 150 mg bikalutamidu 4,9 mikrogramov/ml. Množstvo bikalutamidu potenciálne odovzdané partnerke počas pohlavného styku je nízke a zodpovedá približne 0,3 mikrogramom/kg. Toto množstvo je nižšie ako množstvo potrebné na vyvolanie zmien u potomstva laboratórnych zvierat.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bikalutamid pôsobí u experimentálnych zvierat aj u ľudí ako čistý a silný antagonista androgénneho receptora. Hlavným sekundárnym farmakologickým účinkom je indukcia CYP450-dependentných oxidáz so zmiešanou funkciou v pečeni. Indukcia enzýmu sa u ľudí nepozorovala. Zmeny cieľových orgánov, vrátane indukcie tumoru (Leydigove bunky, štítna žľaza, pečeň), u zvierat jednoznačne súvisia s primárnym a sekundárnym farmakologickým účinkom bikalutamidu. Indukcia enzýmov sa u človeka nepozorovala a žiadne z týchto zistení sa nepovažuje za dôležité pre liečbu pacientov s karcinómom prostaty. U všetkých skúmaných druhov sa pozorovala atrofia semenotvorných kanálikov, čo je predpokladaný skupinový účinok antiandrogénov. Úplný zvrat testikulárnej atrofie sa pozoroval 24 týždňov po 12-mesačnej štúdii toxicity po opakovanom podávaní dávky u potkanov, hoci funkčný zvrat v reprodukčných štúdiách sa prejavil 7 týždňov po skončení 11 týždňového dávkovacieho obdobia. U mužov treba počítať s obdobím subfertility alebo infertility.

Štúdie genotoxicity neodhalili žiadny mutagénny potenciál bikalutamidu.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: monohydrát laktózy povidón K-29/32 krospovidón (typ A) nátriumlaurylsulfát magnéziumstearát

Filmový obal: monohydrát laktózy hypromelóza oxid titaničitý (E 171)

makrogol 4 000

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/ALU blistrové balenie.

Balenie obsahuje 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200, 280 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6    Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmevid Slovakia s.r.o.

Kremnická 26

851 01 Bratislava

Slovenská republika

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0600/10-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30. august 2010