BISEPTOL 480 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

BISEPTOL 480

80 mg/ml +16 mg/ml, infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml koncentrátu obsahuje 80 mg sulfametoxazolu (sulfamethoxa­zolum) a 16 mg trimetoprimu (trimethoprimum), tj. 96 mg kotrimoxazolu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Tento liek obsahuje v 1 ml: propylénglykol (400 mg), benzylalkohol (15 mg), disiričitan sodný (E 223) (1 mg), etanol 96 % (100 mg), sodík (0,33 mmol) (7,5 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Bezfarebný alebo slabo žltkastý roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

BISEPTOL 480 je indikovaný na liečbu nasledovných infekcií vyvolaných citlivými organizmami (pozri časť 5.1).

BISEPTOL 480 je indikovaný dospelým, dospievajúcim, deťom a dojčatám starším ako 6 týždňov.

• Akútne nekomplikované infekcie močového traktu.
• Liečba a prevencia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jiroveci (predtým známa ako Pneumocystic carinii) („PCP“).
• Liečba a prevencia toxoplazmózy.
• Liečba nokardiózy.

Vo všeobecnosti sú indikácie používané pre BISEPTOL 480 rovnaké ako pri perorálnych liekoch.

Do úvahy treba vziať oficiálne národné odporúčania pre používanie antibakteriál­nych látok.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Štandardné odporúčané schémy dávkovania pre akútne infekcie

Dospelí a deti staršie ako 12 rokov:

2 ampulky (10 ml) každých 12 hodín.

Deti vo veku 12 rokov a mladšie:

Odporúčané dávkovanie je približne 30 mg sulfametoxazolu a 6 mg trimetoprimu na kg telesnej hmotnosti za 24 hodín podávaných rozdelene v dvoch rovnakých dávkach. Návody na riedenie sú uvedené ďalej.

Dávkovanie podľa veku:

Dávkovacie schémy pre deti, podľa veku dieťaťa sú uvedené nižšie:

6 týždňov až 5 mesiacov: 1,25 ml každých 12 hodín.

6 mesiacov do 5 rokov: 2,5 ml každých 12 hodín.

6 rokov do 12 rokov: 5 ml každých 12 hodín.

V prípade mimoriadne ťažkých infekcií môžu byť dávky pre všetky vekové kategórie zvýšené o 50 %. Liečba má trvať dovtedy, pokým pacient nie je bez príznakov počas 2 dní; väčšinou je potrebných najmenej 5 dní liečby.

Starší pacienti

Pozri Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní.

Porucha funkcie pečene

Nie sú dostupné údaje v súvislosti s dávkovaním u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Špeciálne odporúčania pre dávkovanie (Používa sa štandardné dávkovanie, pokiaľ nie je špecifikované iné).

Porucha funkcie obličiek

Dospelí a deti staršie ako 12 rokov (nie sú dostupné informácie pre deti mladšie ako 12 rokov):

Odporúčajú sa merania plazmatickej koncentrácie sulfametoxazolu v intervaloch 2 až 3 dni vo vzorkách získaných počas 12 hodín po podaní BISEPTOLU 480.

Ak koncentrácia celkového sulfametoxazolu prekročí 150 mikrogramov/ml, potom sa má liečba prerušiť dovtedy, kým koncentrácia neklesne pod 120 mikrogramov/ml.

Pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci (predtým P. carinii)

Liečba:

100 mg sulfametoxazolu a 20 mg trimetoprimu na kg telesnej hmotnosti denne podávaných v dvoch alebo viacerých rozdelených dávkach. Hneď ako je to možné, liečba sa má zmeniť na perorálnu a má trvať počas dvoch týždňov. Snahou je dosiahnuť maximálne plazmatické alebo sérové hladiny trimetoprimu vyššie alebo rovné 5 mikrogramom/ml (potvrdené u pacientov dostávajúcich 1-hodinovú intravenóznu infúziu BISEPTOLU 480 (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Prevencia:

Obvyklé dávkovanie počas trvania rizika.

Nokardióza:

O najvodnejšom dávkovaní neexistuje zhoda názorov. Dospelým sa podávali dávky 6 až 8 tabliet denne až do 3 mesiacov (jedna tableta obsahuje 400 mg sulfametoxazolu a 80 mg trimetoprimu).

Toxoplazmóza

O najvhodnejšom dávkovaní na liečbu alebo prevenciu toxoplazmózy neexistuje zhoda názorov. Rozhodnutie je založené na klinických skúsenostiach.

Na prevenciu sa odporúča použiť navrhnuté dávkovanie používané na prevenciu pneumónie spôsobenej Pneumocystis jiroveci (PCP).

Spôsob podávania

BISEPTOL 480 koncentrát na infúzny roztok je určený výhradne na intravenózne podávanie a pred sa podaním sa musí riediť.

BISEPTOL 480 je určený len na podávanie počas obdobia, kedy pacient nie je schopný perorálnej liečby, keď začiatok liečby je zvlášť urgentný alebo pre pohodlie pacienta, ak pacient zároveň dostáva intravenózne tekutiny. Hoci BISEPTOL 480 sa používa u kriticky chorých pacientov, nemožno očakávať terapeutickú výhodu v porovnaní s perorálnymi liekmi.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3  Kontraindikácie

• BISEPTOL 480 sa nesmie podávať pacientom s precitlivenosťou na sulfónamidy, trimetoprim, kotrimoxazol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Výrazné poškodenie parenchýmu pečene.
• Ťažká nedostatočnosť obličiek v prípade, ak nie je možné vykonať opakované meranie plazmatickej koncentrácie.
• Kotrimoxazol sa nesmie používať u detí mladších ako 6 týždňov.

4.4  Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Fatálne, hoci veľmi zriedkavé prípady sa vyskytli v dôsledku závažných reakcií zahrňujúcich fulminantnú hepatálnu nekrózu, agranulocytózu, aplastickú anémiu, iné krvné dyskrázie a respiračnú hypersenzitivitu.

• Boli hlásené život ohrozujúce kožné reakcie – Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) pri použití kotrimoxazolu.
• Pacientov treba upozorniť na prejavy a príznaky týchto závažných kožných reakcií a dôkladne sledovať s ohľadom na možný výskyt kožných reakcií. Najvyššie riziko výskytu SJS alebo TEN je počas prvých týždňov liečby.
• Ak sa objavia príznaky SJS alebo TEN (napr. zhoršujúca sa kožná vyrážka, často s pľuzgiermi alebo léziami slizníc), liečbu BISEPTOLOM 480 je potrebné prerušiť (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).
• Najlepšie výsledky pri zvládaní SJS alebo TEN je možné dosiahnuť včasným určením diagnózy a okamžitým vysadením suspektných liekov. Skoré ukončenie liečby je spojené s lepšou prognózou.
• Ak po použití BISEPTOLU 480 dôjde u pacienta k rozvoju SJS alebo TEN, BISEPTOL 480 nesmie byť u pacienta už nikdy znovu použitý.

Najmä v prípadoch, kde sa podávajú veľmi vysoké dávky pacientom so základným kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, je možná tvorba edémov.

Vždy je potrebné udržiavať dostatočnú tvorbu moču. Prejavy kryštalúrie in vivo sú zriedkavé, hoci v chladenom moči liečených pacientov boli nájdené kryštály sulfónamidu. Riziko môže byť zvýšené u pacientov trpiacich podvýživou.

U pacientov so známou poruchou funkcie obličiek treba prijať zvláštne opatrenia (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Odporúča sa pravidelné mesačné sledovanie krvného obrazu, ak sa BISEPTOL 480 podáva dlhodobo, alebo ak sa podáva pacientom s deficitom kyseliny listovej, alebo starším pacientom, keďže tu existuje možnosť asymptomatických zmien v hematologických laboratórnych parametroch indikujúcich nedostatok kyseliny listovej. Tieto zmeny môžu byť zvrátené podávaním kyseliny listovej (5 až 10 mg/deň) bez vplyvu na antibakteriálny účinok lieku.

Zvláštna starostlivosť sa vždy odporúča pri liečbe starších pacientov, pretože ako skupina sú náchylnejší k nežiaducim účinkom a častejšie trpia vážnymi nežiaducimi reakciami, najmä pri výskyte komplikovaných stavov, napr. porucha funkcie obličiek a/alebo pečene, alebo pri súbežnom použití iných liekov.

U pacientov s deficitom glukózo-6-fosfát-dehydrogenázy (G-6-PD) sa môže objaviť hemolýza.

Pacientom s vážnou alergiou alebo bronchiálnou astmou sa má BISEPTOL 480 podávať s opatrnosťou.

BISEPTOL 480 sa nemá používať na liečbu streptokokovej faryngitídy spôsobenej betahemolytickými streptokokmi skupiny A. Odstránenie týchto mikroorganizmov z orofaryngu je menej účinné ako pri penicilíne.

U trimetoprimu sa zistilo, že zhoršuje metabolizmus fenylanalínu, ale toto nemá význam u pacientov s fenylketonúriou s vhodným diétnym opatrením.

Je treba sa vyhnúť podávaniu BISEPTOLU 480 pacientom so známou ťažkou porfýriou alebo s podozrením na toto ochorenie. Aj trimetoprim aj sulfónamidy (hoci nie konkrétne sulfametoxazol) boli spájané s klinickým zhoršením porfýrie.

Starostlivé sledovanie sérových hladín draslíka a sodíka sa odporúča u pacientov s rizikom hyperkaliémie a hypornatriémie.

S výnimkou starostlivého dohľadu, BISEPTOL 480 sa nemá podávať pacientov so závažnými hematologickými poruchami (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Kotrimoxazol sa podával pacientom dostávajúcim cytotoxickú liečbu s malým alebo žiadnym aditívnym účinkom na kostnú dreň alebo periférnu krv.

Kombinácia antibiotík v BISEPTOLE 480 sa má podávať, ak lekár posúdi prínos liečby nad možnými rizikami; do úvahy treba vziať použitie liečby jedným antibiotikom.

BISEPTOL 480 obsahuje 400 mg propylénglykolu v 1 ml – môže spôsobiť podobné príznaky ako alkohol.

Kvôli obsahu benzylalkoholu v BISEPTOLE 480 (15 mg benzylalkoholu v 1 ml roztoku) sa liek nemá podávať predčasne narodeným dojčatám alebo novorodencom. Benzylalkohol môže vyvolať toxické reakcie a alergické reakcie u dojčiat a detí do troch rokov.

Kvôli obsahu disiričitanu sodného môže liek zriedkavo spôsobiť závažné reakcie precitlivenosti a bronchospazmus.

Tento liek obsahuje 100 mg 96 % etanolu v 1 ml, t.j. až 1 g na 10 ml/dávka, čo zodpovedá 1 ml piva, 0,42 ml vína na dávku. Je škodlivý pre alkoholikov. Potrebné je to vziať do úvahy aj u tehotných a dojčiacich žien, detí a vysokorizikových skupín ako sú pacienti s poruchou funkcie pečene alebo s epilepsiou.

Tento liek obsahuje 0,33 mmol (7,5 mg) sodíka v 1 ml. Potrebné je to vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Trimetoprim môže interferovať pri stanovení sérového/plaz­matického kreatinínu, ak sa používa reakcia s alkalickým pikrátom. Môže to viesť k zvýšeniu výsledku sérového/plaz­matického kreatinínu o 10 %. Klírens kreatinínu je znížený: renálna tubulárna sekrécia kreatinínu je znížená od 23 % do 9 %, zatiaľ čo glomerulárna filtrácia zostáva nezmenená.

Súbežná liečba so zidovudínom v niektorých situáciách môže zvyšovať riziko hematologických nežiaducich reakcií na kotrimoxazol. Ak je súbežná liečba nevyhnutná, treba venovať pozornosť sledovaniu hematologických parametrov.

U pacientov liečených kotrimoxazolom a cyklosporínom (po transplantácii obličiek) bolo pozorované reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek.

Súbežné podávanie kotrimoxazolu a rifampicínu po dobu 1 týždňa malo za následok skrátený plazmatický polčas trimetoprimu. Toto má však malý klinický význam.

Podávanie trimetoprimu súbežne s liekmi, ktoré uvoľňujú katióny pri fyziologickom pH a sú čiastočne vylučované aktívnou sekréciou obličkami (napr. prokaínamid, amantadín) môže vyvolať inhibíciu tohto procesu, čo môže viesť ku zvýšeniu plazmatickej koncentrácie jedného alebo oboch liekov.

U starších pacientov súbežne užívajúcich niektoré diuretiká, najmä tiazidy, sa javí zvýšené riziko trombocytopénie s purpurou alebo bez nej.

V ojedinelých prípadoch, kedy pacienti dostávali pyrimetam (liek proti malárii) v dávkach vyšších ako 25 mg za týždeň spolu s kotrimoxazolom, viedlo to k megaloblastickej anémii.

Ukázalo sa, že kotrimoxazol môže zvýšiť aktivitu antikoagulančnú aktivitu warfarínu prostredníctvom stereoselektívnej inhibície jeho metabolizmu. Sulfametoxazol môže vytesniť warfarín z väzobných miest albumínových proteínov v plazme in vitro. Odporúča sa starostlivá kontrola antikoagulačnej terapie počas liečby BISEPTOLOM 480.

Kotrimoxazol predlžuje polčas rozpadu fenytoínu a a ak sa odporúča jeho súbežné podanie, treba pamätať na nadmerný účinok fenytoínu. Odporúča sa starostlivé sledovanie stavu pacienta a hladín sérového fenytoínu.

Súbežné podávanie trimetoprimu spolu s digoxínom ukázalo zvýšenie plazmatických hladín digoxínu u starších pacientov.

Kotrimoxazol môže zvyšovať plazmatické hladiny metotrexátu. Trimetoprim interferuje so stanoveniami na sérový metotrexát, ak sa používa na skúšku dihydrofilátre­duktáza z Lactobacillus casei. Interferencie nie sú známe, ak sa metotrexát meria pomocou rádioimunologic­kých metód.

Podávanie trimetoprim/sul­fametoxazolu 160 mg/800 mg (kotrimoxazolu) spôsobuje 40 % zvýšenie expozície lamivudínu kvôli zložke trimetoprimu. Lamivudín nemá na farmakokinetiku trimetoprimu alebo sulfametoxazo­lu vplyv.

Interakcia s hypoglykemikami sulfonylmočovi­nového typu je menej častá, ale potenciálne sa hlásila.

Pozornosť treba venovať pacientom užívajúcim iné lieky, ktoré môžu spôsobovať hyperkaliémiu.

Ak má liečba BISEPTOLOM 480 dobré účinky u pacientov súbežne užívajúcich iné lieky pôsobiace proti kyseline listovej, ako je metotrexát, potrebné je zvážiť podávanie kyseliny listovej.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití BISEPTOLU 480 u gravidných žien. Prípadové kontrolované štúdie ukázali na možnú spojitosť medzi expozíciou na antagonistov kyseliny listovej a vrodenými malformáciami u ľudí.

Trimetoprim je antagonista kyseliny listovej a v štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že obe zložky spôsobujú abnormality plodu (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

BISEPTOL 480 sa nesmie používať počas gravidity, zvlášť počas prvého trimestra, pokiaľ to nie je nevyhnutné. Ak sa BISEPTOL 480 používa počas gravidity, potrebné je zvážiť podávanie kyseliny listovej.

Sulfametoxazol konkuruje bilirubínu vo väzbe na plazmatické albumíny. Keďže výrazné hladiny lieku podávané matkám pretrvávajú u novorodenca niekoľko dní, môže existovať riziko precipitácie alebo zhoršenia hyperbilirubinémie novorodencov so súvisiacim teoretickým rizikom kernikteru (jadrového ikteru), ak sa liek podáva matke v dobe blízkej dobe pôrodu. Toto teoretické riziko je osobitne dôležité u dojčiat so zvýšeným rizikom hyperbilirubinémie, napr. dojčiat narodených predčasne a dojčiat s deficitom glukózo-6-fosfát-hydrogenázy.

Dojčenie

Zložky BISEPTOLU 480 (sulfametoxazol a trimetoprim) sa vylučujú do materského mlieka. Podávaniu BISEPTOLU 480 je potrebné sa vyhnúť v neskorej fáze gravidity a u dojčiacich matiek, kde matka alebo dojča majú alebo sú rizikoví na rozvoj hyperbilirubinémie. Okrem toho podávaniu BISEPTOLU 480 sa odporúča vyvarovať u dojčiat mladších ako osem týždňov s ohľadom na predispozíciu hyperbilirubinémie u malých dojčiat.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8  Nežiaduce účinky

Keďže kotrimoxazol obsahuje sulfametoxazol a trimetoprim, predpokladá sa, že druh a frekvencia nežiaducich reakcií sú spojené s oboma zložkami a na základe rozsiahlych skúseností z minulosti.

Údaje z veľkých publikovaných klinických štúdií sa použili na stanovenie frekvencie veľmi častých až zriedkavých nežiaducich účinkov.

Veľmi zriedkavé nežiaduce účinky boli určené predovšetkým z údajov z postmarketin­gových skúseností, a preto sa vzťahujú skôr na vykazovanie miery, ako na „skutočnú“ frekvenciu. Okrem toho nežiaduce účinky sa môžu líšiť v ich výskyte v závislosti od indikácie.

Nasledovná konvencia bola použitá na klasifikáciu nežiaducich účinkov z hľadiska frekvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (>1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Infekcie a nákazy

Časté: prerastanie monílií

Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi zriedkavé: leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, agranulocytóza, megaloblastická anémia, aplastická anémia, hemolytická anémia, methemoglobinémia, eozinofília, purpura, hemolýza u určitých citlivých pacientov s deficitom G-6-PD

Poruchy imunitného systému

Veľmi zriedkavé: sérová choroba, anafylaxia, alergická myokarditída, angioedém, horúčka vyvolaná liekom, alergická vaskulitída pripomínajúca Henochovu-Schonleinovu purpuru, nodózna periarteritída, systémový lupus erythematosus

Poruchy metabolizmu a výživy

Veľmi časté: hyperkaliémia

Veľmi zriedkavé: hypoglykémia, hyponatriémia, anorexia

Psychické poruchy

Veľmi zriedkavé: depresia, halucinácie

Poruchy nervového systému

Časté: bolesti hlavy

Veľmi zriedkavé: aseptická meningitída, kŕče, periférna neuritída, ataxia, vertigo, závrat, tinnitus. Aseptická meningitída bola pri vysadení lieku rýchlo reverzibilná, ale opakovala sa v mnohých prípadoch pri opakovanej expozícii buď kotrimoxazolu alebo trimetoprimu samotnému.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Veľmi zriedkavé: kašeľ, dýchavičnosť, pľúcne infiltráty

Kašeľ, dýchavičnosť a pľúcne infiltráty môžu byť skorými indikátormi respiračnej precitlivenosti, ktorá, aj keď veľmi zriedkavo, bola fatálna.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Časté: nevoľnosť, hnačka

Menej časté: vracanie

Veľmi zriedkavé: glositída, stomatitída, pseudomembranózna kolitída, pankreatitída

Poruchy oka

Veľmi zriedkavé: uveitída

Poruchy pečene a žlčových ciest

Veľmi zriedkavé: zvýšenie hladín sérových transamináz, zvýšenie hladín bilirubínu, cholestatická žltačka, pečeňová nekróza

Cholestatická žltačka a pečeňová nekróza môžu byť fatálne.

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: kožná vyrážka

Liek sa má vysadiť pri prvom objavení sa kožnej vyrážky.

Veľmi zriedkavé: citlivosť na svetlo, exfoliatívna dermatitída, stála vyrážka po podaní lieku, multiformný erytém,závažné kožné reakcie (SCARs): Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN) boli hlásené, (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Veľmi zriedkavé: artralgia, myalgia

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé: porucha funkcie obličiek (niekedy hlásená ako zlyhávanie obličiek), intersticiálna nefritída

Účinky súvisiace s liečbou pneumónie vyvolanej Pneumocystis jiroveci (PCP)

Veľmi zriedkavé: vážne reakcie precitlivenosti, žihľavka, horúčka, neutropénia, trombocytopénia, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, hyperkaliémia, hyponatriémia, rabdomyolóza.

Pri vysokých dávkach použitých na liečbu PCP boli hlásené vážne reakcie precitlivenosti, ktoré vyžadujú zastavenie liečby. Ak sa vyskytnú prejavy depresie kostnej drene, pacientovi treba podávať náhrady vápenatej soli kyseliny listovej (5 až 10 mg/deň).

Vážne reakcie precitlivenosti boli hlásené u pacientov s PCP pri opakovanej expozícii kotrimoxazolu, niekedy po intervale dávkovaní niekoľkých dní. Rabdomyolýza sa hlásila u HIV pozitívnych pacientov, ktorí dostávali kotrimoxazol na prevenciu alebo liečbu PCP.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce na národný systém hlásenia uvedeného v .

4.9 Predávkovanie

Maximálna tolerovaná dávka u ľudí nebola stanovená.

Nevoľnosť, vracanie, závrat a zmätenosť sú pravdepodobné príznaky predávkovania.

Po akútnom predávkovaní trimetoprimom bola zaznamenaná depresia kostnej drene.

• V prípade známeho, možného alebo náhodného predávkovania liečbu prerušte.

• V závislosti od stavu funkcie obličiek sa odporúča podávanie tekutín, ak je výdaj moču nízky. Trimetoprim aj aktívny sulfametoxazol sú dialyzovateľné renálnou dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibiotiká na systémové použitie, kombinácie sulfónamidov

a trimetoprimu, vrátane derivátov,

ATC kód: J01EE01

Mechanizmus účinku

BISEPTOL 480 je antibiotikum zložené z dvoch účinných látok, sulfametoxazolu a trimetoprimu. Sulfametoxazol je kompetitívny inhibítor enzýmu dihydropteroát­syntetáza. Sulfametoxazol kompetitívne inhibuje utilizáciu kyseliny paraaminobenzoovej (PABA) v syntéze dihydrofolátu bakteriálnych bunkových stien bakteriostázou.

Trimetoprim viaže a reverzibilne inhibuje bakteriálnu dihydrofolátre­duktázu (DHFR) a blokuje tvorbu tetrahydrofolátu.

• V závislosti od podmienok môže byť jeho účinok baktericídny alebo bakteriostatický. Takto trimetoprim a sulfametoxazol blokujú dva po sebe idúce kroky v biosyntéze purínov a tým aj nukleové kyseliny esenciálne pre mnohé baktérie. Toto pôsobenie vytvára výrazné posilnenie aktivity in vitro medzi týmito dvoma liekmi.

Mechanizmus rezistencie

In vitro štúdie ukázali, že bakteriálna rezistencia sa môžu vyvinúť pomalšie pri kombinácii sulfametoxazolu a trimetoprimu, ako pri podávaní sulfametoxazolu alebo trimetoprimu samostatne.

Rezistencia na sulfametoxazol sa môže objaviť rôznymi mechanizmami. Bakteriálne mutácie spôsobujú zvýšenie koncentrácie PABA, a tým nemôže sulfametoxazol súťažiť o väzobné miesto, čo vedie k zníženiu inhibičného účinku enzýmu dihydropteroát­syntetáza. Ďalším mechanizmom je plazmidom sprostredkovaná rezistencia a vychádza z tvorby pozmeneného enzýmu dihydropteroát­syntetáza, ktorá znižuje afinitu sulfametoxazolu v porovnaní s nepozmeneným typom enzýmu.

Rezistencia na trimetoprim sa objavuje prostredníctvom plazmidom sprostredkovanej mutácie, čo má za následok tvorbu pozmeneného enzýmu dihydrofolátre­duktáza, ktorá znižuje afinitu trimetoprimu v porovnaní s nepozmeneným typom enzýmu.

Trimetoprim sa viaže na DHFR v plazmide, ale menej pevne ako na bakteriálny enzým.

Jeho afinita t k cicavčej DHFR je asi 50 000 krát nižšia ako pre zodpovedajúci bakteriálny enzým.

Mnohé časté patogénne baktérie sú in vitro citlivé na trimetoprim a sulfametoxazol v koncentráciách značne nižších, ako sú dosahované v krvi, tkanivových tekutinách a moči po podaní odporúčaných dávok. Ale rovnako ako u iných antibiotík aktivita in vitro neznamená nutne, že klinická účinnosť bola preukázaná, a treba si všimnúť, že dostatočné testy citlivosti sa dosahujú len pri odporúčaných pôdach zbavených inhibičných látok, najmä tymidínu a tymínu.

Hraničné hodnoty citlivosti

EUCAST

Enterobacteri­aceae: S< 2 R> 4

S. maltophilia: S< 4 R> 4 Acinetobacter: S< 2 R> 4 Staphylococcus: S< 2 R> 4 Enterococcus: S< 0.032 R> 1 Streptococcus ABCG: S< 1 R> 2 Streptococcus pneumoniae: S< 1 R> 2 Haemophilus influenzae: S< 0.5 R> 1 Moraxella catarrhalis: S<0.5 R >1 Psuedomonas aeruginosa a ostatné non-enterobacteri­aceae: S< 2* R> 4*

S = citlivé, R = rezistentné. *Toto sú CLSI hraničné hodnoty citlivosti, keďže EUCAST breakpoints nie sú v súčasnosti dostupné pre tieto organizmy.

Trimetoprim:sul­fametoxazol v pomere 1 : 19. Hraničné hodnoty citlivosti sú vyjadrené ako koncentrácia trimetoprimu.

Antibakteriálne spektrum

Prevalencia rezistencie sa môže meniť geograficky a s časom na vybrané druhy a žiaduce sú lokálne informácie o rezistencii, zvlášť ak sa liečia závažné infekcie. Ak je potrebné, treba zvážiť názor experta, ak lokálna prevalencia rezistencie je taká, že použitie účinnej látky je prinajmenšom u niektorých typov infekcií sporné.

Tieto informácie dávajú len orientačnú schému pravdepodobnosti, či mikroorganizmy budú citlivé na sulfametoxazol/tri­metoprim alebo nie.

Citlivosť sulfametoxazo­lu/trimetopri­mu proti rôznym baktériám je uvedená v nasledovnej tabuľke:

Bežne citlivé druhy:

Gram-pozitívne aeróby:

Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes

Gram-negatívne aeróby:

Enterobacter cloacae

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Salmonella spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Yersinia spp.

Druhy, pre ktoré získaná rezistencia môže byť problém:

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Nocardia spp.

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pneumoniae

Citrobacter spp.

Enterobacter aerogenes

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Serratia marcesans

Pseudomonas aeruginosa

Shigella spp.

Vibrio cholera

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Maximálne plazmatické hladiny trimetoprimu a sulfametoxazolu sú vyššie a dosahované rýchlejšie po jednej hodine od intravenóznej infúzie kotrimoxazolu 80 mg/16 mg/ml ako po podaní ekvivalentnej dávky kotrimoxazolu v perorálnej forme. Plazmatické koncentrácie, eliminačný polčas a rýchlosť vylučovania močom neukazujú závažné rozdiely po perorálnej ani po intravenóznej metóde podávania.

Trimetoprim je slabá báza (pKa = 7,3). Je lipofilný. Tkanivové hladiny trimetoprimu sú celkovo vyššie ako zodpovedajúce hladiny v plazme, obzvlášť vysoké koncentrácie vykazujú pľúca a obličky. Koncentrácie trimetoprimu presahujú koncentrácie v plazme v prípade žlče, prostatickej tekutiny a tkaniva prostaty, spúta a vaginálnych sekrétov. Hladiny v komorovom moku, materskom lieku, cerebrospinálnej tekutine, tekutine v strednom uchu, synoviálnej tekutine a tkanivovej (intertesciálnej) tekutine sú dostatočné na antibakteriálnu aktivitu. Trimetoprim prechádza do amniotickej tekutiny a tkanív plodu, pričom dosahuje koncentrácie priblíižné koncentráciám materského séra.

Asi 50 % trimetoprimu sa viaže na plazmatické proteíny. Polčas u osôb s normálnou funkciou obličiek je v rozsahu 8,6 až 17 hodín. Zvýšený je 1,5 až 3-násobne, ak je klírens kreatinínu nižší ako 10 ml/min. Zdá sa, že u starších osôb v porovnaní s mladšími pacientmi nie sú žiadne závažné rozdiely.

Hlavnou cestou vylučovania trimetoprimu je renálna cesta a približne 50 % dávky sa vylúči do 24 hodín v nezmenenej forme močom. V moči bolo identifikovaných niekoľko metabolitov trimetoprimu. Koncentrácie trimetoprimu v moči sa veľmi líšia.

Sulfametoxazol je slabá kyselina s pKa = 6,0. Koncentrácia aktívneho sulfametoxazolu v amniotickej tekutine, komorovom moku, žlči, cerebrospinálnej tekutine, tekutine stredného ucha, spúte, synoviálnej tekutine a tkanivovej (interstinálnej) tekutine je rádovo 20 až 50 % plazmatickej koncentrácie.

Asi 66 % sulfametoxazolu sa viaže na proteíny v plazme. Polčas u osôb s normálnou funkciou obličiek je približne 9 až 11 hodín. Poklesom funkcie obličiek nedochádza k zmene polčasu aktívneho sulfametoxazolu, ale predĺži sa polčas významného acetylovaného metabolitu, ak je klírens kreatinínu nižší ako 25 ml/min.

Hlavnou cestou vylučovania sulfametoxazolu je renálna cesta; 15 až 30 % dávky spätne vychytenej z moča je v aktívnej forme. U starších pacientov je znížený renálny klírens sulfametoxazolu.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika u pediatrickej populácie s normálnou renálnou funkciou pre obidve zložky BISEPTOLU 480, TMP a SMZ, je závislá od veku. Eliminácia TMP – SMZ je znížená u novorodencov, počas prvých dvoch mesiacov života, potom obidve zložky TMP a SMT vykazujú zvýšenú elimináciu s vyšším klírensom a kratším polčasom eliminácie. Rozdiely sú najvýraznejšie u dojčiat (>1.7 mesiaca do 24 mesiacov) a klesajú so zvyšujúcim sa vekom, v porovnaní s malými deťmi (1 rok až 3,6 roka), deťmi (7,5 roka až < 10 rokov) a dospelými (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Reprodukčná toxikológia: Pri dávkach, ktoré prekračujú odporúčané terapeutické dávky používané u ľudí, boli u trimetoprimu a sulfametoxazolu hlásené rozštep podnebia a iné abnormality plodu u potkanov, nálezy typické pre antagonistov kyseliny listovej. Účinkom trimetoprimu sa dalo zabrániť podávaním kyseliny listovej v strave. U králikov bola pozorovaná strata plodu pri dávkach trimetoprimu vyšších ako ľudské terapeutické dávky.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

Propylénglykol

Etanol 96 %

Benzylalkohol

Disiričitan sodný (E223)

Hydroxid sodný

Hydroxid sodný 10 % (na úpravu pH)

Voda na injekciu

6.2  Inkompatibility

Pripravený infúzny roztok BISEPTOLU 480 sa nemá miešať s inými liekmi alebo infúznymi roztokmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3  Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Ampulky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné sklenené ampulky v kartónovej škatuľke.

10 ampúl po 5 ml.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

BISEPTOL 480, koncentrát na infúzny roztok, je určený len na intravenózne použitie a pred podávaním sa musí riediť.

BISEPTOL 480 musí byť riedený bezprostredne pred použitím. Po pridaní lieku BISEPTOL 480 k infúznemu roztoku pripravenú zmes dôkladné pretrepte, aby ste zaistili úplné premiešanie. Ak sa pred infúziou alebo počas nej objaví viditeľný zákal alebo kryštalizácia, zmes sa má zlikvidovať a má sa pripraviť nová.

BISEPTOL 480 je odporúčané riediť podľa nasledujúcich schém:

• 1 ampulka (5 ml) BISEPTOLU 480 v 125 ml infúzneho roztoku
• 2 ampulky (10 ml) BISEPTOLU 480 v 250 ml infúzneho roztoku
• 3 ampulky (15 ml) BISEPTOLU 480 v 500 ml infúzneho roztoku

Na zriedenie lieku BISEPTOL 480 je povolené použiť nasledujúce roztoky:

• 5 % a 10 % roztok glukózy
• 0,9 % roztok chloridu sodného
• Ringerov roztok
• 0,45 % roztok chloridu sodného s 2,5 % roztokom glukózy

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.

Karolkowa 22/24, 01–207 Warszawa, Poľsko

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

42/0002/89-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. februára 1989

Dátum posledného predĺženia registrácie: 12. marca 2008