Bortezomib Mylan 3,5 mg - súhrnné informácie

Bortezomib Mylan 1 mg

Bortezomib Mylan 3,5 mg

prášok na injekčný roztok

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 1 mg bortezomibu (vo forme esteru kyseliny boritej s manitolom). Jedna injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg bortezomibu (vo forme esteru kyseliny boritej s manitolom).

Po rekonštitúcii, 1 ml roztoku na subkutánnu injekciu obsahuje 2,5 mg bortezomibu.

Po rekonštitúcii, 1 ml roztoku na intravenóznu injekciu obsahuje 1 mg bortezomibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na injekčný roztok.

Biela až sivobiela hmota alebo prášok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Bortezomib Mylan je v monoterapii alebo v kombinácii s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom alebo s dexametazónom indikovaný na liečbu dospelých pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom, ktorí podstúpili najmenej 1 predchádzajúcu liečbu a ktorí už podstúpili alebo nie sú vhodní na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.

Bortezomib Mylan je v kombinácii s melfalánom a prednizónom indikovaný na liečbu dospelých pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na vysoko dávkovú chemoterapiu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek.

Bortezomib Mylan je v kombinácii s dexametazónom alebo s dexametazónom a talidomidom indikovaný na indukčnú liečbu dospelých pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na vysoko dávkovú chemoterapiu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek.

Bortezomib Mylan je v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom indikovaný na liečbu dospelých pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa musí začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s rakovinou, avšak bortezomib môže podávať zdravotnícky pracovník so skúsenosťami s podávaním chemoterapeutických látok. Bortezomib musí byť rekonštituovaný zdravotníckym pracovníkom (pozri časť 6.6).

Dávkovanie pri liečbe progresívneho mnohopočetného myelómu (pacienti, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu)

Monoterapia

Bortezomib prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v1.,4.,8.a11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 21 dní. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Odporúča sa, aby pacienti absolvovali 2 terapeutické cykly bortezomibom po potvrdení kompletnej terapeutickej odpovede. Tiež sa odporúča, aby pacienti, ktorí odpovedajú na liečbu a nedosiahli kompletnú remisiu, absolvovali celkovo 8 cyklov liečby bortezomibom. Medzi nasledujúcimi dávkami Bortezomibu má uplynúť aspoň 72 hodín.

Úpravy dávky počas liečby a reinicializácie liečby pri monoterapii

Liečba bortezomibom sa musí prerušiť pri objavení sa akejkoľvek nehematologickej toxicity 3. stupňa alebo hematologickej toxicity 4. stupňa, s výnimkou neuropatie, ako je popísané nižšie (pozri tiež časť 4.4). Po ústupe príznakov toxicity je možné opäť začať liečbu s bortezomibom v dávke zredukovanej o 25 % (1,3 mg/m2 redukovaná na 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 redukovaná na 0,7 mg/m2). Ak známky toxicity neustúpili alebo ak sa objavia aj pri najnižšej dávke, musí sa zvážiť prerušenie liečby bortezomibom, okrem prípadov, keď prínos liečby výrazne prevyšuje jej riziko.

Neuropatická bolesť a/alebo periférna neuropatia

Pacienti, u ktorých v súvislosti s liečbou bortezomibom došlo k vzniku neuropatickej bolesti a/alebo k periférnej neuropatii, by mali byť liečení podľa údajov uvedených v Tabuľke 1 (pozri časť 4.4). Pacienti s pre-existujúcou ťažkou neuropatiou môžu byť liečení bortezomibom len po starostlivom zvážení pomeru riziko/prínos liečby.

Tabuľka 1: Odporúčané* zmeny dávkovania bortezomibu v súvislosti s neuropatiou

* Na základe zmeny dávkovania v klinických štúdiách mnohopočetného myelómu fázy II a III a z post-marketingových skúseností. Klasifikácia založená na Všeobecných kritériách toxicity CTCAE verzia 4.0 podľa NCI.

Inštrumentálne ADL: týkajú sa prípravy jedla, nakupovania potravín alebo oblečenia, používania telefónu, hospodárenia s peniazmi a pod.

Sebestačné ADL: týkajú sa kúpania, obliekania a vyzliekania, samostatného príjmu potravy, použitia toalety, užívania liekov. Pacient nie je pripútaný na lôžko.

Kombinovaná liečba s pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom

Bortezomib 1 mg alebo 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 21 dní. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Medzi nasledujúcimi dávkami bortezomibu má uplynúť aspoň 72 hodín.

Pegylovaný lipozomálny doxorubicín sa podáva v dávke 30 mg/m2 v 4. deň terapeutického cyklu bortezomibu ako 1-hodinová intravenózna infúzia podávaná po injekcii bortezomibu.

Môže sa podať až 8 cyklov tejto kombinovanej liečby, pokiaľ pacienti neprogredovali a tolerovali liečbu. Pacienti, ktorí dosiahnu kompletnú odpoveď, môžu pokračovať v liečbe najmenej 2 cyklami po prvom zaznamenaní úplnej odpovede, aj keď to vyžaduje liečbu dlhšiu ako 8 cyklov. Pacienti, ktorým sa hladiny paraproteínov po 8 cykloch naďalej znižujú, môžu tiež pokračovať, pokiaľ tolerujú liečbu a naďalej na ňu odpovedajú.

Pre ďalšie informácie o pegylovanom lipozomálnom doxorubicíne, pozri príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Kombinácia s dexametazónom

Bortezomib 1 mg alebo 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 21 dní. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Medzi nasledujúcimi dávkami bortezomibu má uplynúť aspoň 72 hodín. Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň terapeutického cyklu bortezomibu.

Pacienti, ktorí dosiahnu odpoveď alebo sa ich ochorenie stabilizuje po 4 cykloch tejto kombinovanej liečby, môžu naďalej dostávať rovnakú kombináciu najviac 4 ďalšie cykly.

Pre ďalšie informácie o dexametazóne, pozri príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Úprava dávky pri kombinovanej liečbe pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom Pre úpravu dávky bortezomibu pri kombinovanej liečbe sa riaďte zásadami pre zmenu dávky opísanými vyššie v časti monoterapia.

Dávkovanie u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú vhodní na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek

Kombinovaná liečba s melfalánom a prednizónom

Bortezomib 1 mg alebo 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v kombinácii s perorálnym melfalánom a perorálnym prednizónom tak, ako sa uvádza v Tabuľke 2. Za jeden terapeutický cyklus sa považuje 6-týždňové obdobie. V 1.-4. cykle sa bortezomib podáva dvakrát týždenne v 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. a 32. deň. V 5. – 9. cykle sa bortezomib podáva jedenkrát týždenne v 1., 8., 22. a 29. deň. Medzi nasledujúcimi dávkami bortezomibu má uplynúť aspoň 72 hodín. Melfalán a prednizón sa majú podávať perorálne v 1., 2., 3. a 4. deň prvého týždňa každého terapeutického cyklu bortezomibu. Podáva sa deväť terapeutických cyklov tejto kombinovanej liečby.

Úpravy dávky počas liečby apo obnovení liečby pri kombinovanej liečbe s melfalánom a prednizónom

Pred začatím nového cyklu liečby:

• Počet krvných doštičiek má byť > 70 × 109/1 a absolútny počet neutrofilov má byť > 1,0 × 109/1
• Nehematologické toxicity majú ustúpiť na 1. stupeň alebo na počiatočnú úroveň

Tabuľka 3: Úpravy dávkovania počas ďalších cyklov liečby bortezomibom v kombinácii s melfalánom a prednizónom

Ďalšie informácie o melfaláne a prednizóne nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Dávkovanie u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (indukčnú liečbu)

Kombinovaná liečba s dexametazónom

Bortezomib 1 mg alebo 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 21 dní. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Medzi nasledujúcimi dávkami bortezomibu má uplynúť aspoň 72 hodín.

Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň terapeutického cyklu bortezomibu.

Podávajú sa štyri terapeutické cykly tejto kombinovanej liečby.

Kombinovaná liečba s dexametazónom a talidomidom

Bortezomib 1 mg alebo 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň terapeutického cyklu trvajúceho 28 dní. Toto 4-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Medzi nasledujúcimi dávkami bortezomibu má uplynúť aspoň 72 hodín.

Dexametazón sa podáva perorálne v dávke 40 mg v 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. a 11. deň terapeutického cyklu bortezomibu.

Talidomid sa podáva perorálne v dávke 50 mg denne v 1. – 14. deň a ak ho pacient toleruje, dávka sa zvýši na 100 mg denne v 15. – 28. deň, a potom sa môže ďalej zvýšiť na 200 mg denne od 2. cyklu (pozri Tabuľku 4).

Podávajú sa štyri terapeutické cykly tejto kombinácie. Odporúča sa, aby pacienti s aspoň čiastočnou odpoveďou dostali ďalšie 2 cykly.

Tabuľka 4: Dávkovanie pre kombinovanú liečbu s bortezomibom u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek

B = bortezomib; Dx = dexametazón; T = talidomid a Dávka talidomidu sa zvyšuje na 100 mg od 3. týždňa 1. cyklu, iba ak pacient toleruje dávku 50 mg a na 200 mg od 2. cyklu, ak toleruje 100 mg.

b Pacientom, ktorí po 4. cykloch dosiahnu aspoň čiastočnú odpoveď, možno podať až 6 cyklov.

Úprava dávky u pacientov vhodných na transplantáciu

Pre úpravu dávky bortezomibu sa má postupovať podľa pokynov na úpravu dávky popísaných pre monoterapiu.

Okrem toho, ak sa bortezomib podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi, treba v prípade toxicity zvážiť vhodné zníženie dávky týchto liekov podľa odporúčaní v súhrne charakteristických vlastností lieku.

Dávkovanie u pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek (MCL) Kombinovaná liečba s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP) Bortezomib 1 mg alebo 3,5 mg prášok na injekčný roztok sa podáva intravenóznou alebo subkutánnou injekciou v odporúčanej dávke 1,3 mg/m2 povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov v 1., 4., 8. a 11. deň, po čom nasleduje 10-dňová prestávka v dňoch 12–21. Toto 3-týždňové obdobie sa považuje za jeden terapeutický cyklus. Odporúča sa šesť cyklov s bortezomibom, pričom pacientom s odpoveďou zaznamenanou prvýkrát v 6. cykle sa môžu podať ďalšie dva cykly bortezomibu. Medzi nasledujúcimi dávkami bortezomibu má uplynúť aspoň 72 hodín.

Nasledujúce lieky sa podávajú intravenóznymi infúziami v 1. deň každého 3-týždňového terapeutického cyklu s bortezomibom: rituximab 375 mg/m2, cyklofosfamid 750 mg/m2 a doxorubicín 50 mg/m2.

Prednizón sa podáva perorálne v dávke 100 mg/m2 v 1., 2., 3., 4. a 5. deň každého terapeutického cyklu s bortezomibom.

Úprava dávky počas liečby pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek

Pred začatím nového cyklu liečby:

• Počet krvných doštičiek má byť > 100 000 buniek/pl a absolútny počet neutrofilov (APN) má byť > 1 500 buniek/pl
• Počet krvných doštičiek má byť >75 000 buniek/pl u pacientov s infiltráciou kostnej drene alebo splenickou sekvestráciou
• Hemoglobín > 8 g/dl
• Nehematologické toxicity majú ustúpiť na 1. stupeň alebo na počiatočnú úroveň.

Liečba bortezomibom sa musí pri objavení sa nehematologických toxicít > 3. stupňa považovaných za súvisiace s bortezomibom (okrem neuropatie) alebo hematologických toxicít > 3. stupňa (pozri tiež časť 4.4) vysadiť. Úpravu dávky si pozrite nižšie v Tabuľke 5.

Pri hematologickej toxicite možno podľa miestnej štandardnej praxe podávať faktory stimulujúce kolónie granulocytov. V prípade opakovaných oneskorení podania cyklu sa má zvážiť profylaktické použitie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov. Keď je to klinicky vhodné, má sa pri liečbe trombocytopénie zvážiť transfúzia krvných doštičiek.

Tabuľka 5: Úprava dávky počas liečby pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových bu­niek

Navyše, keď sa bortezomib podáva v kombinácii s inými chemoterapeutickými liekmi, má sa v prípade toxicít zvážiť vhodná úprava dávky týchto liekov podľa odporúčaní v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Nie sú dostupné dôkazy o potrebe úpravy dávkovania u pacientov starších ako 65 rokov s mnohopočetným myelómom alebo lymfómom z plášťových buniek. Neboli vykonané žiadne štúdie s použitím bortezomibu u starších pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na vysoko dávkovú chemoterapiu s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek. Preto nie je možné stanoviť v tejto populácii odporúčanie pre dávkovanie.

V štúdii u pacientov s doteraz neliečeným lymfómom z plášťových buniek malo 42,9 % pacientov liečených bortezomibom vek v rozpätí 65 – 74 rokov a 10,4 % pacientov malo > 75 rokov. Pacienti vo veku >75 rokov menej tolerovali oba režimy, BR-CAP ako aj R-CHOP (pozri časť 4.8).

Porucha funkcie pečene

Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene nevyžadujú úpravu dávky a majú byť liečení odporúčanou dávkou. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa má začať s dávkou bortezomibu zníženou na 0,7 mg/m2 na injekciu počas prvého liečebného cyklu a má sa zvážiť nasledovné zvýšenie na 1,0 mg/m2 alebo ďalšie zníženie na 0,5 mg/m2 v závislosti od tolerability pacienta (pozri Tabuľku 6 a časti 4.4 a 5.2).

Tabuľka 6: Odporúčaná úprava začiatočnej dávky bortezomibu u pacientov s poruchou funkcie pečene

Skratky: SGOT = sérová glutamátoxala­cetátaminotran­sferáza; AST = aspartátamino­transferáza; ULN = horná hranica normy

* Na základe klasifikácie pracovnej skupiny pre poruchy orgánov NCI (z angl. National Cancer Institute) pre kategórie porúch funkcie pečene (mierna, stredne závažná, závažná).

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetika bortezomibu nie je ovplyvnená u pacientov s mierne až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2), a preto u týchto pacientov nie je potrebná úprava dávky. Nie je známe, čije farmakokinetika bortezomibu ovplyvnená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek bez dialýzy (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Vzhľadom na to, že dialýza môže znížiť koncentrácie bortezomibu, bortezomib sa má podávať až po ukončení dialýzy (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť bortezomibu u detí mladších ako 18 rokov neboli stanovené (pozri časti 5.1 a 5.2). V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.1, ale nie je možné stanoviť žiadne odporúčanie ohľadom dávkovania.

Spôsob podávania

Bortezomib Mylan 1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na intravenózne podanie.

Bortezomib Mylan 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne podanie.

Bortezomib Mylan sa nemá podávať inými spôsobmi. Intratekálne podanie viedlo k úmrtiu.

Intravenózna injekcia

Bortezomibu Mylan 1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na intravenózne podanie.

Bortezomib Mylan 1 mg alebo 3,5 mg rekonštituovaný roztok sa podáva ako 3 – 5 sekundový bolus intravenóznej injekcie cez periférny alebo centrálny intravenózny katéter s následným prepláchnutím injekčným roztokom 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného. Medzi dvomi po sebe nasledujúcimi dávkami Bortezomibu Mylan má uplynúť minimálne 72 hodín.

Subkutánna injekcia

Bortezomib Mylan 3,5 mg rekonšituovaný roztok sa podáva subkutánne do stehien (pravé alebo ľavé) alebo do brucha (vpravo alebo vľavo). Roztok sa má vpichnúť subkutánne pod uhlom 45 – 90°. Miesta vpichu injekcie sa majú striedať pre nasledujúce podanie injekcie.

Ak sa po subkutánnej injekcii Bortezomib Mylan následne objavia reakcie v mieste vpichu, môže sa subkutánne podať roztok Bortezomib Mylan s nižšou koncentráciou (Bortezomib Mylan 3,5 mg rekonštituovaný na 1 mg/ml namiesto 2,5 mg/ml) alebo sa odporúča prejsť na intravenóznu injekciu.

Keď sa Bortezomib Mylan podáva v kombinácii s inými liekmi, pozrite si návod na podávanie v súhrne charakteristických vlastností týchto liekov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na bór alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Akútna difúzna infiltračná pľúcna a perikardiálna choroba.

V prípade, že sa bortezomib podáva v kombinácii s inými liekmi, prečítajte si ich súhrny charakteristických vlastností lieku pre ďalšie informácie o kontraindiká­ciách.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípade, že sa bortezomib podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby bortezomibom je potrebné pozrieť si súhrny charakteristických vlastností týchto liekov. Ak sa používa talidomid, pozornosť treba venovať obzvlášť zisťovaniu tehotenstva a preventívnym opatreniam (pozri časť 4.6).

Intratekálne podanie

Po neúmyselnom podaní bortezomibu intratekálne boli zaznamenané prípady úmrtia. Bortezomib 1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na intravenózne použitie, zatiaľ čo Bortezomib 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne použitie. Bortezomib sa nemá podávať intratekálne.

Gastrointestinálna toxicita

Gastrointestinálna toxicita, zahrňujúca nauzeu, hnačku, vracanie a zápchu, sa veľmi často vyskytuje počas liečby bortezomibom. Menej často sa zaznamenali prípady ilea (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa vyskytla obstipácia, sa majú preto starostlivo sledovať.

Hematologická toxicita

Liečba bortezomibom sa veľmi často spája s hematologickou toxicitou (trombocytopénia, neutropénia a anémia). V štúdiách u pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu liečených bortezomibom a u pacientov s doteraz neliečeným MCL liečených bortezomibom v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP) bola jednou z najčastejších hematologických toxicít prechodná trombocytopénia. Počet krvných doštičiek bol najnižší v 11. deň každého terapeutického cyklu s bortezomibom a zvyčajne sa upravil na východiskovú hodnotu pri ďalšom cykle. Nedokázala sa kumulatívna trombocytopénia. Nameraná dolná hodnota priemerného počtu trombocytov bola približne 40 % z východiskovej hodnoty v štúdiách mnohopočetného myelómu s jedným liekom a 50 % v štúdii MCL. U pacientov s pokročilým myelómom súvisela závažnosť trombocytopénie s počtom trombocytov pred začiatkom liečby: u pacientov s východiskovou hodnotou trombocytov < 75 000/p.l malo počas štúdie 90 % z 21 pacientov počet < 25 000/p.l, vrátane 14 % pacientov s < 10 000/p.l, naproti tomu s východiskovou hodnotou trombocytov > 75 000/p.l iba 14 % z 309 pacientov malo počas štúdie počet < 25 000/p.l.

U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bola vyššia incidencia (56,7 % oproti 5,8 %) trombocytopénie > 3. stupňa v skupine liečenej bortezomibom (BR-CAP) v porovnaní so skupinou neliečenou bortezomibom (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón [R-CHOP]). Dve liečené skupiny boli podobné s ohľadom na celkovú incidenciu prípadov krvácania všetkých stupňov (6,3 % v skupine BR-CAP a 5,0 % v skupine R-CHOP) ako aj prípadov krvácania 3. a vyššieho stupňa (BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]). V skupine BR-CAP, 22,5 % pacientov dostalo transfúzie krvných doštičiek v porovnaní s 2,9 % pacientov v skupine R-CHOP.

V súvislosti s liečbou bortezomibom bolo hlásené gastrointestinálne krvácanie a krvácanie do mozgu. Z toho dôvodu sa má sledovať počet trombocytov pred každou dávkou bortezomibu. Ak je počet trombocytov < 25 000/pJ, alebo ak je v prípade kombinovanej liečby s melfalánom a prednizónom počet trombocytov < 30 000/p.l, terapia bortezomibom sa má vysadiť (pozri časť 4.2). Má sa starostlivo zvážiť prínos liečby oproti rizikám, predovšetkým v prípade strednej až ťažkej trombocytopénie a rizikových faktorov krvácania.

Počas liečby bortezomibom sa má často monitorovať celkový krvný obraz (z angl. complete blood counts, CBC) spolu s diferenciálnym krvným obrazom, vrátane počtu krvných doštičiek. Keď je to klinicky vhodné, má sa zvážiť transfúzia krvných doštičiek (pozri časť 4.2).

U pacientov s MCL sa pozorovala prechodná neutropénia, ktorá bola reverzibilná medzi cyklami, bez známky kumulatívnej neutropénie. Počet neutrofilov bol najnižší v 11. deň každého terapeutického cyklu bortezomibu a zvyčajne sa upravil na východiskovú hodnotu pri ďalšom cykle. V štúdii LYM-3002 bola podpora faktorom stimulujúcim kolónie podaná 78 % pacientov v skupine BR-CAP a 61 % pacientov v skupine s R-CHOP. Keďže u pacientov s neutropéniou existuje zvýšené riziko infekcií, majú sa u nich sledovať prejavy a príznaky infekcií a ihneď liečiť. Pri hematologickej toxicite možno podľa miestnej štandardnej praxe podávať faktory stimulujúce kolónie granulocytov. V prípade opakovaných oneskorení podania cyklu sa má zvážiť profylaktické použitie faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (pozri časť 4.2).

Reaktivácia vírusu herpes zoster

U pacientov liečených bortezomibom sa odporúča antivírusová profylaxia. V štúdii fázy III u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom bola celková incidencia reaktivácie herpesu zoster častejšia u pacientov liečených bortezomibom+mel­falán+prednizón v porovnaní s melfalán+pred­nizón (14 % verzus 4 %).

U pacientov s MCL (štúdia LYM-3002) bola incidencia infekcie herpesom zoster 6,7 % v skupine s BR-CAP a 1,2 % v skupine s R-CHOP (pozri časť 4.8).

Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV) a infekcia

Keď sa rituximab užíva v kombinácii s bortezomibom, má sa u pacientov s rizikom infekcie HBV urobiť vždy pred začatím liečby vyšetrenie na HBV. U nositeľov hepatitídy B a pacientov s hepatitídou B v anamnéze sa musia starostlivo sledovať klinické a laboratórne prejavy aktívnej infekcie HBV počas a po kombinovanej liečbe rituximabom a bortezomibom. Má sa zvážiť antivírusová profylaxia. Ďalšie informácie si prečítajte v súhrne charakteristických vlastností lieku s obsahom rituximabu.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

U pacientov liečených bortezomibom boli veľmi zriedkavo hlásené prípady infekcie John Cunninghamovým (JC) vírusom s neznámou kauzalitou, čo malo za následok PML a smrť. Pacienti, u ktorých bola diagnostikovaná PML, podstúpili predtým alebo súčasne imunosupresívnu liečbu. Väčšina prípadov PML bola diagnostikovaná do 12 mesiacov od prvej dávky bortezomibu.

U pacientov je potrebné v pravidelných intervaloch v rámci diferenciálnej diagnostiky CNS ťažkostí sledovať výskyt nových alebo zhoršenie existujúcich neurologických príznakov alebo prejavov, ktoré by mohli svedčiť o PML. Ak existuje podozrenie na diagnózu PML, pacientov treba odoslať k odborníkovi na PML a iniciovať vhodný diagnostický proces zameraný na PML. Ak sa diagnostikuje PML, ukončite liečbu bortezomibom.

Periférna neuropatia

Liečba bortezomibom je veľmi často spojená s periférnou neuropatiou, ktorá je prevažne senzorická. Napriek tomu boli zaznamenané prípady vážnej motorickej neuropatie so senzorickou periférnou neuropatiou alebo bez senzorickej periférnej neuropatie. Výskyt periférnej neuropatie sa zvyšuje na začiatku liečby a vrchol bol pozorovaný počas 5. cyklu.

U týchto pacientov sa odporúča starostlivo monitorovať príznaky neuropatie ako je pocit pálenia, hyperestézia, hypoestézia, parestézia, diskomfort, neuropatická bolesť alebo slabosť.

Vo fáze III štúdie porovnávajúcej intravenózne podávanie bortezomibu oproti subkutánnemu, bola incidencia prípadov periférnej neuropatie > 2. stupňa pre skupinu so subkutánnou injekciou 24 % a 41 % pre skupinu s intravenóznou injekciou (p = 0,0124). Periférna neuropatia > 3. stupňa sa vyskytla u 6 % pacientov v skupine liečenej subkutánne v porovnaní so 16 % pacientov v skupine liečenej intravenózne (p = 0,0264). Incidencia všetkých stupňov periférnej neuropatie pri bortezomibe podávanom intravenózne bola nižšia v predošlých štúdiách s bortezomibom podávaným intravenózne ako v štúdii MMY-3021.

Pacienti s objavením sa alebo zhoršením periférnej neuropatie sa majú podrobiť neurologickému vyšetreniu a môžu vyžadovať zmenu dávky, alebo schémy podávania bortezomibu alebo subkutánny spôsob podávania (pozri časť 4.2). Neuropatia sa zvládla podpornou starostlivosťou a inou liečbou.

U pacientov, ktorí dostávajú bortezomib v kombinácii s liekmi, o ktorých je známe, že súvisia s neuropatiou (napr. talidomid), sa má zvážiť skoré a pravidelné sledovanie príznakov neuropatie vyplývajúcej z liečby s neurologickým posúdením a treba zvážiť vhodné zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Okrem periférnej neuropatie môže vznik autonómnej neuropatie prispievať k niektorým nežiaducim účinkom ako je posturálna hypotenzia a ťažká obstipácia s ileom. Informácie o autonómnej neuropatii ajej vzťahu k týmto nežiaducim účinkom sú však obmedzené.

Záchvaty

Záchvaty sa menej často zaznamenali u pacientov, u ktorých neboli v anamnéze zaznamenané záchvaty alebo epilepsia. Špeciálna starostlivosť sa vyžaduje u liečených pacientov s akýmikoľvek rizikovými faktormi vzniku záchvatov.

Hypotenzia

Liečba bortezomibom je často spojená s ortostatickou­/posturálnou hypotenziou. Väčšina nežiaducich reakcií je miernej až stredne ťažkej povahy a vyskytujú sa v priebehu liečby. Pacienti, u ktorých vznikla ortostatická hypotenzia počas liečby bortezomibom (podávaným intravenózne), nemali známky ortostatickej hypotenzie pred liečbou bortezomibom. Väčšina pacientov potrebovala liečbu ortostatickej hypotenzie. U menšej časti pacientov s ortostatickou hypotenziou sa zaznamenali synkopické príhody. Vznik ortostatickej/pos­turálnej hypotenzie nebol akútne spojený s podaním bolusu infúzie bortezomibu. Mechanizmus tohto nežiaduceho účinku nie je známy, čiastočne však môže vzniknúť v dôsledku autonómnej neuropatie. Autonómna neuropatia môže byť spojená s bortezomibom alebo bortezomib môže zhoršovať základné ochorenie, ako je diabetická alebo amyloidná neuropatia. Opatrnosť sa odporúča pri liečbe pacientov so známou anamnézou synkopy spojenou s užívaním liekov spôsobujúcich hypotenziu alebo u pacientov dehydratovaných v dôsledku opakujúcej sa hnačky alebo vracania. Manažment ortostatickej/pos­turálnej hypotenzie môže zahŕňať úpravu antihypertenzívnych liekov, rehydratáciu alebo podávanie mineralokortikoidov a/alebo sympatomimetík. Pacienti majú byť upozornení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak pocítia príznaky ako závraty, omámenosť alebo stratu vedomia.

Posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm (PRES)

U pacientov liečených bortezomibom sa zaznamenali prípady PRES. PRES je zriedkavý, často reverzibilný, rýchlo sa vyvíjajúci neurologický stav, ktorý sa môže prejaviť záchvatmi, hypertenziou, bolesťou hlavy, letargiou, zmätenosťou, slepotou alebo inými zrakovými a neurologickými poruchami. Na potvrdenie diagnózy sa používa snímka mozgu, najmä magnetická rezonancia (MRI). U pacientov, u ktorých sa vyvinie PRES, treba ukončiť podávanie bortezomibu.

Zlyhanie srdca

Akútny rozvoj alebo zhoršenie kongestívneho zlyhania srdca a/alebo nový pokles ejekčnej frakcie ľavej komory sa zaznamenali počas liečby bortezomibom. Retencia tekutín môže byť predispozičným faktorom prejavov a príznakov zlyhania srdca. Pacienti s predispozíciou k ochoreniu srdca alebo so známym ochorením srdca majú byť starostlivo monitorovaní.

Vyšetrenie na elektrokardiograme

V klinických štúdiách boli pozorované ojedinelé prípady predĺženia QT-intervalu, príčinná súvislosť nebola preukázaná.

Pľúcne poruchy

U pacientov liečených bortezomibom (pozri časť 4.8) bola zriedkavo hlásená akútna difúzna infiltračná pľúcna choroba neznámej etiológie ako je pneumonitída, intersticiálna pneumónia, pľúcna infiltrácia a syndróm akútneho respiračného zlyhania (ARDS). Niektoré z týchto príhod boli smrteľné. Pred začiatkom liečby sa odporúča vykonať rontgen hrudníka, ktorý bude slúžiť ako východisko v prípade zmien na pľúcach po ukončení liečby.

Pri výskyte nových alebo zhoršených pľúcnych príznakov (napr. kašeľ, dyspnoe) sa má okamžite stanoviť diagnóza a pacienti sa majú podrobiť vhodnej liečbe. Pred pokračovaním liečby bortezomibom sa má zvážiť miera jej prínosu/rizika.

V klinickej štúdii dvaja pacienti (z dvoch), ktorým sa podávala vysoká dávka cytarabínu (2 g/m2 denne) kontinuálnou infúziou počas 24 hodín s daunorubicínom a bortezomibom z dôvodu relapsu akútnej myeloidnej leukémie, zomreli na ARDS v počiatočnom štádiu liečby a štúdia sa ukončila. Z tohto dôvodu sa tento špecifický liečbný režim so súbežne podávanou vysokou dávkou cytarabínu (2 g/m2 denne) kontinuálnou infúziou počas 24 hodín neodporúča.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s mnohopočetným myelómom sú renálne komplikácie časté. Pacienti s poruchou funkcie obličiek sa majú dôsledne sledovať (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Bortezomib je metabolizovaný pečeňovými enzýmami. Expozícia bortezomibu je zvýšená u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene; títo pacienti majú byť liečení zníženými dávkami bortezomibu a starostlivo sledovaní z dôvodu toxicity (pozri časti 4.2 a 5.2).

Reakcie pečene

U pacientov vo vážnom zdravotnom stave, ktorí sú liečení bortezomibom a súbežne inými liekmi, bolo menej často zaznamenané hepatálne zlyhanie. Ďalšie zaznamenané pečeňové reakcie zahŕňajú zvýšenie pečeňových enzýmov, hyperbilirubinémiu a hepatitídu. Po prerušení liečby bortezomibom môžu byť tieto zmeny reverzibilné (pozri časť 4.8).

Syndróm z rozpadu nádoru

Pretože bortezomib je cytotoxická látka a môže rýchlo ničiť malígne plazmatické bunky a bunky MCL, môžu sa vyskytnúť komplikácie syndrómu z rozpadu nádoru. Pacienti s rizikom vzniku syndrómu z rozpadu nádoru sú tí, ktorí mali veľkú nádorovú masu pred začatím liečby. Títo pacienti sa majú starostlivo sledovať a majú byť urobené vhodné opatrenia.

Súbežne užívané lieky

Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní, ak sa im podáva bortezomib v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4. Opatrnosť sa vyžaduje, ak sa bortezomib kombinuje s CYP3A4 alebo CYP2C19 substrátmi (pozri časť 4.5).

Normálna funkcia pečene musí byť potvrdená a opatrnosť sa vyžaduje u pacientov, ktorí užívajú perorálne hypoglykemiká (pozri časť 4.5).

Možné imunokomplexom sprostredkované reakcie

Možné imunokomplexom sprostredkované reakcie, ako je reakcia typu sérová choroba, polyartritída s vyrážkou a proliferatívna glomerulonefritída, sa zaznamenali menej často. Ak sa vyskytnú závažné reakcie, podávanie bortezomibu sa má prerušiť.

4.5 Liekové a iné interakcie

In vitro štúdie ukazujú, že bortezomib je slabý inhibítor izoenzýmov 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Na základe obmedzeného podielu (7 %) CYP2D6 na metabolizme bortezomibu sa nepredpokladá vplyv fenotypu slabého metabolizéru CYP2D6 na celkovú dispozíciu bortezomibu.

Interakčná štúdia liečivo-liečivo, ktorá hodnotila účinok ketokonazolu, silného CYP3A4 inhibítora, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), preukázala priemerný nárast AUC bortezomibu o 35 % (CI90% [1,032 do 1,772]) na základe údajov od 12 pacientov. Preto majú byť pacienti starostlivo monitorovaní, ak sa im podáva bortezomib v kombinácii so silnými CYP3A4 inhibítormi (napr. ketokonazol, ritonavir).

V interakčnej štúdii liečivo-liečivo, ktorá hodnotila účinok omeprazolu, silného CYP2C19 inhibítora, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), sa nezaznamenal žiaden významný účinok na farmakokinetiku bortezomibu na základe údajov od 17 pacientov.

Interakčná štúdia liečivo-liečivo, ktorá hodnotila účinok rifampicínu, silného induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), preukázala priemernú redukciu AUC bortezomibu o 45 % na základe údajov od 6 pacientov. Súbežné užívanie bortezomibu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital a ľubovník bodkovaný) sa neodporúča, pretože sa môže znížiť účinnosť.

V tej istej interakčnej štúdii liečivo-liečivo, ktorá hodnotila účinok dexametazónu, slabšieho induktora CYP3A4, na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), sa nezistil žiadny významný účinok na farmakokinetiku bortezomibu na základe údajov od 7 pacientov.

Interakčná štúdia liečivo-liečivo, ktorá hodnotila účinok melfalánu-prednizónu na farmakokinetiku bortezomibu (podávaného intravenózne), preukázala priemerný 17 % nárast AUC bortezomibu na základe údajov od 21 pacientov. Nepovažuje sa to za klinicky významné.

Počas klinických skúšok sa u diabetických pacientov, ktorí užívali perorálne hypoglykemiká, zaznamenali menej často a často stavy hypoglykémie a hyperglykémie. U pacientov užívajúcich perorálne antidiabetiká, ktorí sú liečení bortezomibom, môže byť potrebné starostlivo monitorovať hladiny glukózy v krvi a upraviť dávkovanie antidiabetík.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien

Muži a ženy s reprodukčným potenciálom musia používať účinný spôsob antikoncepcie počas liečby a ešte 3 mesiace po nej.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku bortezomibu. Teratogénny potenciál bortezomibu nebol doteraz úplne preskúmaný.

V predklinických štúdiách nemal bortezomib žiadny vplyv na embryonálny/fetálny vývoj u potkanov a králikov pri najvyšších tolerovaných dávkach v tehotenstve. Nerealizovali sa žiadne štúdie na zvieratách, ktoré by stanovili vplyv bortezomibu na pôrodnosť alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Bortezomib sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu bortezomibom. Ak sa bortezomib podáva počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas liečby týmto liekom, musí byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Talidomid je známe liečivo s teratogénnym účinkom u ľudí, ktoré spôsobuje život ohrozujúce vrodené anomálie. Talidomid je kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ak nie sú dodržané podmienky programu prevencie gravidity pri lieku talidomid. Pacienti dostávajúci bortezomib v kombinácii s talidomidom sa majú riadiť programom prevencie gravidity pri lieku talidomid. Pre ďalšie informácie si prečítajte súhrn charakteristických vlastností lieku s obsahom talidomidu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa bortezomib vylučuje do materského mlieka. Kvôli možnosti závažných nežiaducich reakcií u dojčených novorodencov má byť dojčenie počas liečby bortezomibom prerušené.

Fertilita

S bortezomibom sa nevykonali štúdie zamerané na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bortezomib môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby bortezomibom sa môže veľmi často vyskytnúť únava, často závrat, menej často synkopa a často ortostatická/pos­turálna hypotenzia alebo rozmazané videnie. Preto musia byť pacienti pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov opatrní a upozornení, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Medzi závažné nežiaduce reakcie, ktoré boli menej často hlásené počas liečby bortezomibom patrí zlyhanie srdca, syndróm z rozpadu nádoru, pľúcna hypertenzia, posteriórny reverzibilný encefalopatický syndróm, akútne difúzne infiltračné ochorenia pľúc a zriedkavo autonómna neuropatia. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby bortezomibom sú nauzea, hnačka, zápcha, vracanie, únava, pyrexia, trombocytopénia, anémia, neutropénia, periférna neuropatia (vrátane senzorickej), bolesť hlavy, parestézia, znížená chuť do jedla, dyspnoe, vyrážka, herpes zoster a myalgia.

Zoznam nežiaducich reakcií v Tabuľke 7

Mnohopočetný myelóm

Pri nežiaducich účinkoch uvedených v Tabuľke 7 skúšajúci predpokladali minimálny možný alebo pravdepodobný kauzálny vzťah k bortezomibu. Tieto nežiaduce reakcie sú založené na zjednotenom súbore údajov od 5 476 pacientov, z ktorých bolo 3 996 pacientov liečených dávkou bortezomibu 1,3 mg/m2 a uvádzajú sa v Tabuľke 7. Celkovo sa bortezomib podával za účelom liečby mnohopočetného myelómu 3 974 pacientom.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánového systému a frekvencie výskytu.

Frekvencie výskytu sú definované ako: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až < 1/10); menej časté (>1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (>1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 7 bola vytvorená použitím verzie 14.1 MedDRA. Zaradené sú aj nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh, ktoré sa neobjavili v klinických štúdiách.

Tabuľka 7: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených bortezomibom v

monoterapii alebo v kombinácii

* Predstavuje pojmy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden uprednostňovaný názov MedDRA # Postmarketingové hlásenia

Lymfóm z plášťových buniek (MCL)

Bezpečnostný profil bortezomibu u 240 pacientov s MCL liečených bortezomibom v dávke

1,3 mg/m2 v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP) v porovnaní s 242 pacientmi liečenými rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom a prednizónom [R-CHOP] bol relatívne zhodný s profilom pozorovaným u pacientov

s mnohopočetným myelómom s hlavnými rozdielmi opísanými nižšie. Ďalšie nežiaduce reakcie na liek identifikované v súvislosti s použitím kombinovanej liečby (BR-CAP) boli infekcia hepatitídy B (< 1 %) a ischémia myokardu (1,3 %). Podobné incidencie týchto prípadov v oboch liečených skupinách naznačili, že tieto nežiaduce reakcie na liek nemožno pripísať samotnému bortezomibu. Významné rozdiely v populácii pacientov s MCL v porovnaní s pacientami v štúdiách

s mnohopočetným myelómom boli >5 % vyššia incidencia hematologických nežiaducich reakcií (neutropénia, trombocytopénia, leukopénia, anémia, lymfopénia), periférna senzorická neuropatia, hypertenzia, pyrexia, pneumónia, stomatitída a ochorenia vlasov.

Nežiaduce reakcie na liek identifikované ako tie s > 1 % incidenciou, podobnou alebo vyššou incidenciou v skupine BR-CAP a s aspoň možným alebo pravdepodobným kauzálnym vzťahom k zložkám použitým v skupine BR-CAP, sú vymenované v Tabuľke 8 nižšie. Zahrnuté sú tiež nežiaduce reakcie na liek identifikované v skupine BR-CAP, u ktorých sa skúšajúci na základe historických údajov zo štúdií mnohopočetného myelómu domnievali, že majú aspoň možný alebo pravdepodobný kauzálny vzťah k bortezomibu.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Tabuľka 8 bola vytvorená použitím verzie 16 MedDRA.

Tabuľka 8: Nežiaduce reakcie u pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených s BR-CAP

* Predstavuje pojmy, ktoré zahŕňajú viac ako jeden uprednostňovaný názov MedDRA.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Reaktivácia vírusu herpes zoster

Mnohopočetný myelóm

Antivírusová profylaxia bola podávaná 26 % pacientov v skupine B+M+P. Incidencia herpes zoster v ramene B+M+P bola 17 % u pacientov, ktorým nebola podávaná antivírusová profylaxia, v porovnaní s 3 % u pacientov, ktorým bola podávaná antivírusová profylaxia.

Lymfóm z plášťových buniek

Antivírusová profylaxia bola podávaná 137 z 240 pacientov (57 %) v skupine s BR-CAP. V skupine BR-CAP bola incidencia herpes zoster 10,7 % u pacientov, ktorým nebola podávaná antivírusová profylaxia v porovnaní s 3,6 % u pacientov, ktorým bola podávaná antivírusová profylaxia (pozri časť 4.4).

Reaktivácia vírusu hepatitídy B (HBV)a infekcia

Lymfóm z plášťových buniek

Infekcia HBV so smrteľnými následkami sa vyskytla u 0,8 % (n = 2) pacientov v skupine neliečenej bortezomibom (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón; R-CHOP) a u 0,4 % (n = 1) pacientov dostávajúcich bortezomib v kombinácii s rituximabom, cyklofosfamidom,

doxorubicínom a prednizónom (BR-CAP). Celková incidencia infekcií hepatitídy B bola u pacientov liečených s BR-CAP alebo s R-CHOP podobná (0,8 % verzus 1,2 %, v tomto poradí).

Periférna neuropatia v kombinovanej liečbe

Mnohopočetný myelóm

Incidencia periférnej neuropatie v kombinovaných liečbach v skúšaniach, v ktorých sa bortezomib podával ako indukčná liečba v kombinácii s dexametazónom (štúdia IFM-2005–01)

a dexametazónom-talidomidom (štúdia MMY-3010), sa uvádza v tabuľke nižšie:

Tabuľka 9: Incidencia periférnej neuropatie počas indukčnej liečby podľa toxicity a prerušenie liečby z dôvodu periférnej neuropatie

VDDx = vinkristín, doxorubicín, dexametazón; BDx = bortezomib, dexametazón; TDx = talidomid, dexametazón; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazón; PN = periférna neuropatia

Poznámka: Periférna neuropatia zahŕňala uprednostňované pojmy: periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia, periférna senzorická neuropatia a polyneuropatia.

Lymfóm z plášťových buniek

V tabuľke nižšie sa uvádza incidencia periférnej neuropatie pri kombinovaných režimoch v štúdii LYM-3002, v ktorej sa bortezomib podával s rituximabom cyklofosfamidom, doxorubicínom a prednizónom (R-CAP).

Tabuľka 10: Incidencia periférnej neuropatie v štúdii LYM-3002 podľa toxicity a prerušenie liečby z dôvodu periférnej neuropatie

BR-CAP = bortezomib, rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín a prednizón; R-CHOP = rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín a prednizón; PN = periférna neuropatia

Periférna neuropatia zahŕňala uprednostňované pojmy: periférna senzorická neuropatia, periférna neuropatia, periférna motorická neuropatia a periférna senzomotorická neuropatia.

Starší pacienti s MCL

V skupine BR-CAP malo 42,9 % pacientov vek v rozpätí 65 – 74 rokov a 10,4 % pacientov malo > 75 rokov. Napriek tomu, že pacienti vo veku >75 rokov menej tolerovali BR-CAP aj R-CHOP, podiel závažných nežiaducich účinkov bol 68 % v skupine BR-CAP v porovnaní s 42 % v skupine R-CHOP.

Významné rozdiely v bezpečnostnom profile bortezomibu podávaného subkutánne oproti intravenóznemu v monoterapii

U pacientov vo fáze III štúdie, ktorí dostávali bortezomib subkutánne v porovnaní s intravenóznym podaním, bola o 13 % nižšia celková incidencia nežiaducich reakcií súvisiacich s liečbou, ktoré boli 3 alebo vyššieho stupňa toxicity a o 5 % nižšiu incidenciu prerušenia liečby bortezomibom. Celková incidencia hnačky, bolesti gastrointesti­nálneho traktu a brucha, stavov asténie, infekcií horného dýchacieho traktu a periférnych neuropatií bola o 12 % – 15 % nižšia v skupine so subkutánnym podaním v porovnaní so skupinou s intravenóznym podaním. Okrem toho bola v skupine so subkutánnym podaním v porovnaní so skupinou s intravenóznym podaním o 10 % nižšia incidencia periférnych neuropatií 3. alebo vyššieho stupňa a o 8 % nižšia miera prerušenia liečby spôsobená periférnou neuropatiou.

Šesť percent pacientov malo nežiaducu lokálnu reakciu na subkutánne podanie, prevažne sčervenanie Prípady sa vyriešili v priemere do 6 dní, u dvoch pacientov bola potrebná úprava dávky. Dvaja (1 %) pacienti mali závažné reakcie; 1 prípad pruritu a 1 prípad sčervenania.

Incidencia úmrtia na liečbu bola 5 % v liečenej skupine so subkutánnym podaním a 7 % v liečenej skupine s intravenóznym podaním. Výskyt úmrtia z „Progresívneho ochorenia“ bol 18 % v skupine so subkutánnym podaním a 9 % v skupine s intravenóznym podaním.

Opakovaná liečba pacientov s relapsom mnohopočetného myelómu

V štúdii, v ktorej sa opakovaná liečba bortezomibom podávala 130 pacientom s relapsom mnohopočetného myelómu, ktorí predtým aspoň čiastočne odpovedali na liečbu obsahujúcu bortezomib, boli najčastejšie nežiaduce účinky všetkých stupňov vyskytujúce sa u minimálne 25 % pacientov trombocytopénia (55 %), neuropatia (40 %), anémia (37 %), hnačka (35 %) a zápcha (28 %). U 40 % pacientov sa pozorovali všetky stupne periférnej neuropatie a periférna neuropatia > 3. stupňa sa pozorovala u 8,5 % pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

U pacientov bolo predávkovanie viac ako dvojnásobnou odporúčanou dávkou spojené s akútnym nástupom symptomatickej hypotenzie a trombocytopénie s fatálnymi následkami. Pre predklinické farmakologické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti, pozri časť 5.3.

Pri predávkovaní bortezomibom nie je známe žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa majú monitorovať životné funkcie pacienta a má mu byť poskytnutá primeraná podporná starostlivosť na udržanie krvného tlaku (ako tekutiny, presoriká a/alebo inotropné látky) a telesnej teploty (pozri časti 4.2 a 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, iné cytostatiká, ATC kód: L01XX32

Mechanizmus účinku

Bortezomib je proteazómový inhibítor. Je špeciálne vytvorený na inhibíciu chymotrypsínovej aktivity proteazómu 26S v bunkách cicavcov. Proteazóm 26S je veľký proteínový komplex, ktorý degraduje ubiquitinizované proteíny. Ubiquitin-proteazómová cesta hrá hlavnú úlohu pri riadení premeny špecifických proteínov, čím sa udržuje homeostáza v bunkách. Inhibícia proteazómu 26S bráni tejto cielenej proteolýze a ovplyvňuje mnohosignálové kaskády vo vnútri bunky, čo nakoniec vedie k smrti nádorovej bunky.

Bortezomib je vysoko selektívny naproteazóm. V koncentráciách 10 ^m bortezomib neinhibuje žiadny z veľkého množstva sledovaných receptorov a proteáz aje viac ako 1500-krát selektívnejší na proteazóm ako na svoj ďalší cieľový enzým. Kinetika proteazómovej inhibície sa sledovala in vitro a ukázalo sa, že bortezomib sa uvoľňuje z proteazómu s polčasom ť/2 20 minút, čím sa demonštrovala reverzibilita proteazómovej inhibície bortezomibom.

Bortezomibom sprostredkovaná proteazómová inhibícia ovplyvňuje nádorové bunky mnohými spôsobmi, zahrňujúcimi okrem iného aj zmenu regulačných proteínov, ktoré kontrolujú pokračovanie bunkového cyklu a aktiváciu nukleárneho faktora kappa B (NF-kB). Inhibícia proteazómu vedie k zastaveniu bunkového cyklu a apoptóze. NF-kB je transkripčný faktor, ktorého aktivácia je potrebná v mnohých aspektoch tumorogenézy, vrátane rastu a prežívania bunky, angiogenézy, medzibunkových interakcií a tvorby metastáz. U myelómov bortezomib ovplyvňuje schopnosť myelómových buniek interagovať s mikroprostredím kostnej drene.

Experimenty ukázali, že bortezomib je cytotoxický pre rôzne typy nádorových buniek a že nádorové bunky sú citlivejšie na proapoptotické vplyvy proteazómovej inhibície ako zdravé bunky. Bortezomib spôsobuje redukciu rastu tumoru in vivo v mnohých predklinických modeloch tumorov vrátane mnohopočetného myelómu.

Údaje z modelov in vitro, ex-vivo a modelov zvierat s bortezomibom potvrdzujú, že zvyšuje diferenciáciu a aktivitu osteoblastov a inhibuje funkciu osteoklastov. Tieto účinky boli pozorované u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených bortezomibom, u ktorých sa vyskytlo pokročilé osteolytické ochorenie.

Klinická účinnosť pri doteraz neliečenom mnohopočetnom myelóme

Vykonala sa prospektívna, medzinárodná, randomizovaná (1:1), otvorená klinická štúdia fázy III (MMY-3002 VISTA) s 682 pacientmi, aby sa zistilo, či bortezomib (1,3 mg/m2 podaný intravenózne) v kombinácii s melfalánom (9 mg/m2) a prednizónom (60 mg/m2) priniesol zlepšenie v čase do progresie (z angl. time to progression, TTP) v porovnaní s melfalánom (9 mg/m2) a prednizónom (60 mg/m2) u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom. Liečba sa podávala maximálne v 9 cykloch (približne 54 týždňov) a bola predčasne ukončená v prípade progresie choroby alebo neprijateľnej toxicity. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 71 rokov, 50 % bolo mužov, 88 % bolo belochov a priemerné hodnotenie celkového stavu podľa Karnofskeho bolo u pacientov 80. Pacienti mali myelóm IgG/IgA/ľahkých reťazcov u 63 %/25 %/8 % prípadov, medián hemoglobínu 105 g/l a medián krvných doštičiek 221,5 × 109/l. Podobné percento pacientov malo klírens kreatinínu <30 ml/min (3 % v každom ramene).

V čase dopredu určenej predbežnej analýzy bol splnený primárny cieľ, čas do progresie, a pacientom z ramena M+P bola ponúknutá liečba B+M+P. Priemerná doba sledovania bola 16,3 mesiaca.

Záverečná aktualizácia údajov o prežívaní sa uskutočnila na základe mediánu dĺžky sledovania 60,1 mesiacov. Pozoroval sa štatisticky významný prínos v prežívaní v prospech skupiny liečenej B+M+P (miera rizika = 0,695, p = 0,00043), napriek následnej liečbe zahŕňajúcej režimy na báze bortezomibu. Stredná hodnota prežívania pre skupinu liečenú B+M+P bola 56,4 mesiacov v porovnaní so 43,1 pre skupinu liečenú M+P. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 11:

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti po záverečnej aktualizácii údajov o prežívaní v štúdii VISTA

a Kaplanov-Meierov odhad

b Odhad miery rizika je založený na Coxovom modeli proporcionálnych rizík upravenom pre stratifikačné faktory: B2 -mikroglobulín, albumín a región. Miera rizika menšia ako 1 znamená výhodu pre VMP

c Nominálna p-hodnota založená na rozvrstvenom log-rank teste upravenom pre stratifikačné faktory: p2 -mikroglobulín, albumín a región

d p-hodnota pre mieru odpovede (CR+PR) z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrant testu upraveného pre stratifikačné faktory

e Populácia odpovedajúca na liečbu zahŕňa pacientov, ktorí mali na začiatku merateľné ochorenie

f CR = úplná odpoveď (z angl. complete response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response). EBMT kritérium

g Všetci randomizovaní pacienti s ochorením vylučovania

* Aktualizácia údajov o prežívaní na základe mediánu dĺžky sledovania 60,1 mesiacov

mes = mesiace

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval)

Pacienti vhodní na transplantáciu kmeňových buniek

Vykonali sa dve randomizované, otvorené, multicentrické štúdie fázy III (IFM-2005–01, MMY-3010), aby sa preukázala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu v dvoj- a trojkombinácii s inými chemoterapeutickými látkami, ako indukčná liečba pred transplantáciou kmeňových buniek u pacientov s doteraz neliečeným mnohopočetným myelómom.

V štúdii IFM-2005–01 bol bortezomib kombinovaný s dexametazónom [BDx, n = 240] porovnávaný s vinkristínom-doxorubicínom-dexametazónom [VDDx, n = 242]. Pacienti v skupine s BDx dostali štyri 21-dňové cykly, každý pozostával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaný intravenózne dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň) a perorálneho dexametazónu (40 mg/deň v 1. až 4. deň a 9. až 12. deň, v 1. a 2. cykle a 1. až 4. deň v 3. a 4. cykle). Autológne transplantácie kmeňových buniek boli vykonané u 198 (82 %) pacientov v skupine s VDDx a u 208 (87 %) pacientov v skupine s BDx; väčšina pacientov podstúpila jednu transplantáciu. V oboch liečených skupinách bol podobný demografický profil pacientov ako aj východiskový charakter ochorenia. Priemerný vek pacientov v štúdii bol 57 rokov, 55 % bolo mužov a 48 % pacientov malo vysoko rizikovú cytogenetiku.

Priemerné trvanie liečby bolo 13 týždňov pre skupinu VDDx a 11 týždňov pre skupinu BDx.

Priemerný počet cyklov podaných v oboch skupinách bol 4 cykly. Primárny cieľ účinnosti štúdie bola miera post-indukčnej odpovede (CR+nCR). Štatisticky významný rozdiel v CR+nCR bol pozorovaný v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným s dexametazónom. Sekundárne ciele účinnosti zahŕňali post-transplantačné miery odpovede (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 12.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo štúdie IFM-2005–01

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval); CR = úplná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer úplná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat), RR = miera odpovede (z angl. response rate), B = bortezomib; BDx = bortezomib, dexametazón; VDDx = vinkristín, doxorubicín, dexametazón; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď (z angl. very good partial response); PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response); OR = pomer pravdepodobností (z angl. odds ratio).

primárny cieľ

a OR pre mieru odpovede založenej na Mantelovom-Haenszelovom odhade všeobecného pomeru pravdepodobností pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu.

b Týka sa miery odpovede po druhej transplantácii u pacientov, ktorí dostali druhú transplantáciu (42/240 [18 %] v skupine s BDx a 52/242 [21 %] v skupine s VDDx).

Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu Bortezomib.

V štúdii MMY-3010 bola indukčná liečba s bortezomibom kombinovaným s talidomidom a dexametazónom [BTDx, n = 130] porovnávaná s talidomidom-dexametazónom [TDx, n = 127]. Pacienti v skupine s BTDx dostali šesť 4-týždňových cyklov, pričom každý pozostával z bortezomibu (1,3 mg/m2 podávaný dvakrát týždenne v 1., 4., 8. a 11. deň, po ktorom nasledovala 17-dňová prestávka od 12. do 28. dňa), dexametazónu (40 mg podávaných perorálne v 1. až 4. deň a 8. až 11. deň) a talidomidu (podávaný perorálne v dávke 50 mg denne v 1. – 14. deň, zvýšený na 100 mg v 15. – 28. deň a potom na 200 mg denne).

Jedna autológna transplantácia kmeňových buniek bola vykonaná u 105 (81 %) pacientov v skupine s BTDx a u 78 (61 %) pacientov v skupine s TDx. V oboch liečených skupinách bol podobný demografický profil pacientov ako aj východiskový charakter ochorenia. Pacienti v skupine s BTDx resp. TDx mali priemerný vek 57 resp. 56 rokov, 99 % resp. 98 % pacientov bolo Kaukazskej rasy a 58 % resp. 54 % bolo mužov. V skupine BTDx bolo 12 % pacientov klasifikovaných ako vysoko rizikových z hľadiska cytogenetiky oproti 16 % pacientov v skupine TDx. Priemerná dĺžka liečby bola 24,0 týždňov a priemerný počet podaných liečebných cyklov bol 6,0 a bol zhodný vo všetkých liečebných skupinách. Primárne ciele účinnosti štúdie boli post-indukčné a post-transplantačné miery odpovedí (CR+nCR). Štatisticky významný rozdiel v CR+nCR bol pozorovaný v prospech skupiny s bortezomibom kombinovaným s dexametazónom a talidomidom. Sekundárne ciele účinnosti zahŕňali prežívanie bez progresie a celkové prežívanie. Hlavné výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 13.

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY-3010

CI = interval spoľahlivosti (z angl. confidence interval); CR = úplná odpoveď (z angl. complete response); nCR = takmer úplná odpoveď (z angl. near complete response); ITT = s úmyslom liečby (z angl. intent to treat); RR = miera odpovede (z angl. response rate), B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomid, dexametazón; TDx = talidomid, dexametazón; PR = čiastočná odpoveď (z angl. partial response); OR = pomer pravdepodobností (z angl. odds ratio) * primárny cieľ

a OR pre mieru odpovede založenej na Mantelovom-Haenszelovom odhade všeobecného pomeru pravdepodobností pre stratifikované tabuľky; p-hodnota podľa Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu.

Poznámka: OR > 1 naznačuje výhodu pre indukčnú liečbu obsahujúcu Bortezomib.

Klinická účinnosť pri recidivujúcom alebo refraktérnom mnohopočetnom myelóme

Bezpečnosť a účinnosť bortezomibu (podávaného intravenózne) sa hodnotila v 2 štúdiách pri odporúčanej dávke 1,3 mg/m2: v randomizovanej porovnávacej štúdii fázy III (APEX) s dexametazónom (Dex) u 669 pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí už podstúpili 1–3 predchádzajúce liečby a v jednoramennej štúdii fázy II u 202 pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí podstúpili najmenej 2 predchádzajúce liečby a u ktorých došlo k progresii ochorenia po poslednej liečbe.

V štúdii fázy III liečba s bortezomibom viedla k signifikantne dlhšiemu času do progresie, k signifikantnému predĺženiu prežívania a k signifikantne vyššiemu počtu odpovedí v porovnaní s liečbou s dexametazónom (pozri Tabuľku 14) u všetkých pacientov ako aj u pacientov, ktorí podstúpili jednu predchádzajúcu terapiu. Na základe výsledkov plánovanej predbežnej analýzy bola liečba v dexametazónovej skupine podľa odporúčaní komisie pre monitorovanie dát zastavená a všetkým pacientom randomizovaným na dexametazón bol potom poskytnutý bortezomib bez ohľadu na stav ich ochorenia. Kvôli tejto skorej zmene liečby je priemerná dĺžka následného sledovania u prežívajúcich pacientov 8,3 mesiacov. U pacientov, ktorí nereagovali na svoju poslednú predchádzajúcu liečbu, ako aj u pacientov, ktorí na ňu reagovali, bolo celkové prežívanie signifikantne dlhšie a miera odpovedí bola signifikantne vyššia v skupine s bortezomibom.

Zo 669 zahrnutých pacientov bolo 245 (37 %) vo veku 65 rokov alebo starších. Parametre odpovede ako aj TTP boli nezávisle od veku signifikantne lepšie pre bortezomib. Bez ohľadu na počiatočné hladiny P2-mikroglobulínu, všetky parametre účinnosti (čas do progresie a celkové prežívanie, ako aj miera odpovede) boli výrazne zlepšené v bortezomibovej skupine.

V refraktérnej populácii štúdie fázy II boli odpovede určované nezávislou hodnotiacou komisiou a kritériá odpovede boli podľa Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene. Medián prežívania všetkých zahrnutých pacientov bol 17 mesiacov (rozpätie < 1 až 36+ mesiacov). Toto prežívanie bolo vyššie ako medián šesťmesačného až deväťmesačného prežívania očakávaný konzultovanými klinickými skúšajúcimi pre podobnú populáciu pacientov. Pri multivariačnej analýze bola miera odpovede nezávislá od typu myelómu, výkonnostného stavu, delécie chromozómu 13 alebo od počtu alebo typu predchádzajúcich terapií. Pacienti, ktorí absolvovali 2 až 3 predchádzajúce terapeutické schémy mali mieru odpovede 32 % (10/32) a pacienti, ktorí absolvovali viac ako 7 predchádzajúcich terapeutických schém mali mieru odpovede 31 % (21/67).

Tabuľka 14: Súhrn výsledkov liečby zo štúdií fázy III (APEX) a fázy II

a Populácia s úmyslom liečby (ITT – z angl. intent to treat).

b p-hodnota z rozvrstveného log-rank testu; analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa predchádzajúcej liečby; p < 0,0001

c Reagujúca populácia zahrňujúca pacientov, ktorí mali merateľné ochorenie na začiatku liečby a dostali aspoň 1 dávku sledovaného lieku.

d p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho chi-kvadrant testu prispôsobeného pre stratifikačné faktory; analýza podľa línie liečby s vylúčením stratifikácie podľa predchádzajúcej liečby.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

NA = nevzťahuje sa, NE = nehodnotiteľné

TTP – čas do progresie (z angl. Time to Progression)

CI = interval spoľahlivosti (z angl. Confidence Interval)

B = bortezomib

Dex = dexametazón

CR = úplná odpoveď (z angl. Complete Response)

nCR = takmer kompletná odpoveď (z angl. near Complete response)

PR = čiastočná odpoveď (z angl. Partial Response)

MR = minimálna odpoveď (z angl. Minimal response)

Pacienti v štúdii fázy II, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď na liečbu bortezomibom v monoterapii, mohli dostávať vysoké dávky dexametazónu spolu s bortezomibom. Protokol dovoľoval podávať dexametazón pacientom, u ktorých bola nižšia ako optimálna odpoveď na bortezomib v monoterapii. Celkovo sa 74 hodnoteným pacientom podával dexametazón v kombinácii s bortezomibom.

Osemnásť percent pacientov dosiahlo odpoveď alebo sa zlepšila odpoveď [minimálna odpoveď-MR (11 %) alebo parciálna odpoveď-PR (7 %)] pri kombinovanej liečbe.

Klinická účinnosť pri subkutánnom podaní bortezomibu u pacientov s recidivujúcim/re­fraktérnym mnohopočetným myelómom

Otvorená randomizovaná štúdia non-inferiority fázy III porovnávala účinnosť a bezpečnosť subkutánneho podania bortezomibu oproti intravenóznemu podaniu. Táto štúdia zahŕňala 222 pacientov s recidivujúcim/re­fraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí boli randomizovaní v pomere 2:1a dostávali 1,3 mg/m2 bortezomibu buď subkutánnou alebo intravenóznou cestou v 8 cykloch. Pacienti, ktorí nedosiahli optimálnu odpoveď (menej ako úplná odpoveď (CR – z angl. complete response)) na liečbu samotným bortezomibom, mohli po 4 cykloch dostať dexametazón

20 mg denne v deň podania a jeden deň po podaní bortezomibu. Pacienti s východiskovou periférnou neuropatiou > 2. stupňa alebo počtom krvných doštičiek < 50 000/p.l boli vylúčení. Odpoveď bola hodnotená celkovo u 218 pacientov.

Táto štúdia splnila svoj primárny cieľ, non-inferioritu pre mieru odpovede (CR+PR) po 4 cykloch monoterapie bortezomibom pre subkutánnu aj intravenóznu cestu, 42 % v oboch skupinách. Rovnako sekundárne ciele účinnosti, odpoveď a doba vzťahujúca sa k účinku vykazovali konzistentné výsledky pre subkutánne a intravenózne podanie (Tabuľka 15).

Tabuľka 15: Súhrn analýz účinnosti porovnávajúci subkutánne a intravenózne podanie bortezomibu

a p-hodnota je pre hypotézu non-inferiority, že s.c. skupina si udrží aspoň 60 % z pomeru odpovedí v i.v. skupine. b Do štúdie bolo zaradených 222 subjektov; 221 subjektov bolo liečených s bortezomibom.

c Odhad miery rizika je založený na Coxovom modeli upravenom pre stratifikačné faktory: ISS štádium (z angl.

International Staging System) a počet predchádzajúcich línií liečby.

d Log rank test upravený pre stratifikačné faktory: ISS štádium a počet predchádzajúcich línií liečby.

e Priemerné trvanie sledovania je 11,8 mesiacov

Kombinovaná liečba bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom (štúdia DOXIL-MMY-3001)

U 646 pacientov sa vykonala randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia fázy III s paralelnou skupinou, ktorá porovnávala bezpečnosť a účinnosť bortezomibu a pegylovaného lipozomálneho doxorubicínu oproti monoterapii bortezomibom u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň 1 predchádzajúcu liečbu a ktorí neprogredovali, kým dostávali liečbu založenú na antracyklínoch. Primárny cieľ účinnosti bol TTP, kým sekundárne ciele účinnosti boli OS a ORR (CR+PR), použitím kritérií Európskej skupiny pre transplantáciu krvi a kostnej drene (EBMT, z angl. European Group for Blood and Marrow Transplantation).

V protokole definovaná predbežná analýza (na základe 249 prípadov TTP) vyvolala predčasné ukončenie štúdie z dôvodu účinnosti. Táto predbežná analýza preukázala zníženie rizika TTP o 45 % (95 % CI; 29–57 %, p < 0,0001) u pacientov liečených kombinovanou liečbou bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Medián TTP bol 6,5 mesiaca u pacientov dostávajúcich monoterapiu bortezomibu v porovnaní s 9,3 mesiacmi u pacientov dostávajúcich kombinovanú liečbu bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom. Tieto výsledky, hoci neúplné, predstavovali záverečnú analýzu definovanú v protokole .

Záverečná analýza pre OS vykonaná po mediáne sledovania 8,6 rokov nepreukázala žiadny signifikantný rozdiel v OS medzi dvoma liečenými skupinami. Medián OS bol 30,8 mesiacov (95 % CI; 25,2 – 36,5 mesiacov) pre pacientov liečených bortezomibom v monoterapii a 33,0 mesiacov (95 % CI; 28,9 – 37,1 mesiacov) pre pacientov liečených kombinovanou liečbou bortezomibom a pegylovaným lipozomálnym doxorubicínom.

Kombinovaná liečba bortezomibom a dexametazónom

Pre absenciu akéhokoľvek priameho porovnania medzi bortezomibom a bortezomibom v kombinácii s dexametazónom u pacientov s progresívnym mnohopočetným myelómom sa použila štatistická párová analýza (matched-pair analysis) na porovnanie výsledkov z nerandomizovanej skupiny s bortezomibom v kombinácii s dexametazónom (otvorená štúdia fázy II MMY-2045) s výsledkami získanými v skupine s bortezomibom v monoterapii z rôznych randomizovaných štúdií fázy III (M34101–039 [APEX] a DOXIL MMY-3001) v rovnakej indikácii.

Analýza matched-pair je štatistická metóda, v ktorej sú pacienti z liečenej skupiny (napr. bortezomib v kombinácii s dexametazónom) a pacienti z porovnávanej skupiny (napr. bortezomib) porovnávaní s ohľadom na súčasne pôsobiace rozporuplné faktory individuálnym spárovaním účastníkov štúdie. To minimalizuje pôsobenie pozorovaných rozporuplných faktorov pri odhade účinku liečby pri použití nerandomizovaných údajov.

Bolo identifikovaných 127 zodpovedajúcich si párov pacientov. Analýza preukázala zlepšenie ORR (CR+PR) (pomer pravdepodobností 3,769; 95 % CI 2,045 – 6,947; p < 0,001), PFS (miera rizika 0,511; 95 %CI 0,309 – 0,845; p = 0,008), TTP (pomer rizika 0,385; 95 %CI 0,212 – 0,698; p = 0,001) pre bortezomib v kombinácii s dexametazónom oproti monoterapii bortezomibom.

Údaje o opakovanej liečbe bortezomibom pri relapse mnohopočetného myelómu sú obmedzené. Štúdia fázy II MMY-2036 (RETRIEVE) bola vykonaná za účelom stanovenia účinnosti a bezpečnosti opakovanej liečby s bortezomibom. Stotridsať pacientov (vo veku >18 rokov) s mnohopočetným myelómom, ktorí aspoň čiastočne odpovedali na liečbu obsahujúcu bortezomib, bolo opakovane liečených po progresii. Najmenej 6 mesiacov po predchádzajúcej liečbe sa začal bortezomib podávať v poslednej tolerovanej dávke 1,3 mg/m2 (n = 93) alebo < 1,0 mg/m2 (n = 37) v 1., 4., 8. a 11. deň každé 3 týždne maximálne 8 cyklov buď v monoterapii alebo spolu s dexametazónom v súlade s liečebným štandardom. Dexametazón sa podával v kombinácii s bortezomibom 83 pacientom v 1. cykle a ďalší 11 pacienti dostávali dexametazón počas opakovaných liečebných cyklov bortezomibom.

Primárnym cieľom bola najlepšia potvrdená odpoveď na opakovanú liečbu podľa kritérií EBMT. Celková najlepšia miera odpovede (CR + PR) na opakovanú liečbu u 130 pacientov bola 38,5 % (95 % CI: 30,1; 47,4).

Klinická účinnosť pri doteraz neliečenom lymfóme z plášťových buniek (MCL)

Štúdia LYM-3002 bola randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť kombinácie bortezomibu, rituximabu, cyklofosfamidu, doxorubicínu a prednizónu (BR-CAP; n = 243) s rituximabom, cyklofosfamidom, doxorubicínom, vinkristínom a prednizónom (R-CHOP; n = 244) u dospelých pacientov s doteraz neliečeným MCL (štádium II, III alebo IV). Pacienti v liečenej skupine s BR-CAP dostávali bortezomib (1,3 mg/m2; v 1., 4., 8., 11. deň, prestávka v 12.-21. deň), rituximab 375 mg/m2 i.v. v 1. deň; cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. v 1. deň; doxorubicín 50 mg/m2 i.v. v 1. deň a prednizón 100 mg/m2 perorálne v 1. až 5. deň 21-dňového terapeutického cyklu bortezomibu. U pacientov s odpoveďou zaznamenanou po prvýkrát v 6. cykle boli podané dva ďalšie terapeutické cykly. Primárnym cieľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie založené na hodnotení Nezávislej hodnotiacej komisie (IRC – z angl. Independent Review Committee). Sekundárne ciele zahŕňali čas do progresie (TTP), čas do ďalšej liečby lymfómu (TNT), trvanie intervalu bez liečby (TFI), celková miera odpovede (ORR) a miera úplnej odpovede (CR/CRu), celkové prežívanie (OS) a trvanie odpovede.

Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti medzi oboma liečenými skupinami vyvážené: stredná hodnota veku pacienta bola 66 rokov, 74 % bolo mužov, 66 % bolo belochov a 32 % aziatov, 69 % pacientov malo pozitívny aspirát kostnej drene a/alebo biopsiu kostnej drene pozitívnu na MCL, 54 % pacientov malo skóre IPI (International Prognostic Index) > 3 a 76 % malo ochorenie v štádiu IV. Trvanie liečby (stredná hodnota = 17 týždňov) a trvanie doby sledovania (stredná hodnota = 40 mesiacov) boli porovnateľné v oboch liečených skupinách. Medián 6 cyklov bol podaný pacientom v oboch liečených skupinách, pričom 14 % pacientov v skupine BR-CAP a 17 % pacientov v skupine R-CHOP dostalo ďalšie 2 cykly. Väčšina pacientov v oboch skupinách liečbu ukončila, 80 % v skupine BR-CAP a 82 % v skupine R-CHOP. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 1516:

Tabuľka 1516: Výsledky účinnosti zo štúdie LYM-3002

a Na základe hodnotenia Nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) (len rádiografické údaje).

b Odhad pomeru rizika je založený na Coxovom modeli stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia. Pomer rizika < 1 naznačuje výhodu pre BR-CAP.

c Na základe Kaplan-Meierových odhadov limitu produktu.

d Na základe log rank testu stratifikovanom podľa rizika IPI a štádia ochorenia.

e Použil sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru pravdepodobností pre stratifikované tabuľky, s IPI rizikom a štádiom ochorenia ako stratifikačnými faktormi. Pomer pravdepodobností (OR) > 1 naznačuje výhodu pre BR-CAP. f Zahŕňa všetky CR+CRu podľa IRC, kostnej drene a LDH.

g p-hodnota z Cochran-Mantel-Haenszelovho chí-kvadrant testu s IPI rizikom a štádiom ochorenia ako stratifikačnými faktormi.

h Zahŕňa všetky rádiografické CR+CRu+PR podľa IRC bez ohľadu na overenie z kostnej drene a LDH.

CR = kompletná odpoveď; CRu = kompletná odpoveď nepotvrdená; PR = čiastočná odpoveď; CI = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizika; OR = pomer pravdepodobností; ITT = s úmyslom liečby

Stredná hodnota PFS bola podľa posúdenia skúšajúceho 30,7 mesiacov v skupine BR-CAP a 16,1 mesiacov v skupine R-CHOP (pomer rizika [HR] = 0,51; p < 0,001). Štatisticky významný prínos (p < 0,001) v prospech skupiny liečenej BR-CAP v porovnaní so skupinou R-CHOP bol pozorovaný pre TTP (stredná hodnota 30,5 oproti 16,1 mesiacov), TNT (stredná hodnota 44,5 oproti 24,8 mesiacov) a TFI (stredná hodnota 40,6 oproti 20,5 mesiacov). Stredná hodnota trvania úplnej odpovede bola 42,1 mesiacov v skupine BR-CAP v porovnaní s 18 mesiacmi v skupine R-CHOP. Trvanie celkovej odpovede bolo o 21,4 mesiacov dlhšie v skupine BR-CAP (stredná hodnota 36,5 mesiacov oproti 15,1 mesiacov v skupine R-CHOP). Pri strednej hodnote trvania doby sledovania 40 mesiacov, stredná hodnota OS (56,3 mesiacov v skupine R-CHOP a v skupine BR-CAP nebolo dosiahnuté) bola v prospech skupiny BR-CAP (odhad HR = 0,80; p = 0,173). Zaznamenal sa trend smerom k predĺženému celkovému prežívaniu v prospech skupiny BR-CAP; odhadovaná miera 4-ročného prežívania bola 53,9 % v skupine R-CHOP a 64,4 % v skupine BR-CAP.

Pacienti, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza ľahkých reťazcov (AL)

Vykonala sa otvorená nerandomizovaná štúdia fázy I/II na stanovenie bezpečnosti a účinnosti bortezomibu u pacientov, u ktorých bola predtým liečená amyloidóza ľahkých reťazcov (AL). Počas štúdie sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné riziká a hlavne bortezomib nespôsobil poškodenie cieľového orgánu (srdce, obličky a pečeň). V exploračnej analýze účinnosti bola u 49 hodnotených pacientov, ktorí boli liečení maximálnymi povolenými dávkami 1,6 mg/m2 jedenkrát za týždeň a 1,3 mg/m2 dvakrát za týždeň, zaznamenaná 67,3 % miera odpovede (vrátane 28,6 % miery úplnej odpovede (CR)) na základe merania hematologickej odpovede (M-proteín). Pri týchto dávkach bolo kombinované 1-ročné prežívanie 88,1 %.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s bortezomibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v indikácii mnohopočetný myelóm a lymfóm z plášťových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Štúdia fázy II s jednou skupinou sledujúca aktivitu, bezpečnosť a farmakokinetiku, ktorú vykonala Children’s Oncology Group, hodnotila aktivitu spôsobenú pridaním bortezomibu k opakovanej indukčnej chemoterapii viacerými látkami u pediatrických a mladých dospelých pacientov s lymfatickými malignitami (pre-B bunková akútna lymfoblastická leukémia [ALL], T-bunková ALL a T-bunkový lymfoblastický lymfóm [LL]). Účinná opakovaná indukčná chemoterapia viacerými látkami bola podávaná v 3 blokoch. Bortezomib bol podávaný iba v Blokoch 1 a 2, aby sa predišlo potenciálnemu prekrytiu toxicít so súčasne podávanými liekmi v Bloku 3.

Kompletná odpoveď (CR) bola hodnotená na konci Bloku 1. U pacientov s B-ALL s relapsom do 18 mesiacov od diagnózy (n = 27) bola miera CR 67 % (95 % CI: 46, 84); miera 4-mesačného prežívania bez ochorenia bola 44 % (95 % CI: 26, 62). U pacientov s B-ALL s relapsom 18–36 mesiacov od diagnózy (n = 33) bola miera CR 79 % (95 % CI: 61, 91) a miera 4-mesačného prežívania bez ochorenia bola 73 % (95 % CI: 54, 85). Miera CR u pacientov s prvým relapsom T-bunkovej ALL (n = 22) bola 68 % (95 % CI: 45, 86) a miera 4-mesačného prežívania bez ochorenia bola 67 % (95 % CI: 42, 83). Hlásené údaje o účinnosti sa považujú za nepreukázateľné (pozri časť 4.2).

140 pacientov s ALL alebo LL bolo zaradených a hodnotených z hľadiska bezpečnosti; medián veku 10 rokov (rozpätie 1 až 26). Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné riziká, keď sa bortezomib pridal k štandardnému pediatrickému základnému režimu chemoterapie pre-B bunkovú ALL. Nasledovné nežiaduce reakcie (> 3. stupňa) boli pozorované s vyššou incidenciou v liečebnom režime obsahujúcom bortezomib v porovnaní s historickou kontrolnou štúdiou, v ktorej sa základný režim podával samostatne: v Bloku 1 periférna senzorická neuropatia (3 % oproti 0 %); ileus (2,1 % oproti 0 %); hypoxia (8 % oproti 2 %). V tejto štúdii neboli k dispozícii žiadne informácie o možných následkoch alebo mierach zmiznutia periférnej neuropatie. Vyššie incidencie boli tiež zaznamenané v prípade infekcií s neutropéniou > 3. stupňa (24 % oproti 19 % v Bloku 1 a 22 % opoti 11 % v Bloku 2), zvýšenia ALT (17 % oproti 8 % v Bloku 2), hypokaliémie (18 % oproti 6 % v Bloku 1 a 21 % oproti 12 % v Bloku 2) a hyponatriémie (12 % oproti 5 % v Bloku 1 a 4 % oproti 0 v Bloku 2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po intravenóznom boluse 1,0 mg/m2 a 1,3 mg/m2 dávky 11 pacientom s mnohopočetným myelómom a hodnotami klírensu kreatinínu vyššími ako 50 ml/min boli priemerné maximálne koncentrácie bortezomibu v plazme po prvej dávke 57 a 112 ng/ml. Po nasledujúcich dávkach sa priemerné pozorované maximálne koncentrácie v plazme pohybovali od 67 do 106 ng/ml pri 1,0 mg/m2 dávke a od 89 do 120 ng/ml pri 1,3 mg/m2 dávke.

Po intravenóznom boluse alebo subkutánnej injekcii dávky 1,3 mg/m2 pacientom s mnohopočetným myelómom (n = 14 v skupine s intravenóznym podaním, n = 17 v skupine so subkutánnym podaním) bola celková systémová expozícia po opakovanom podaní dávky (AUClast) ekvivalentná pre subkutánne a intravenózne podanie. Cmax po subkutánnom podaní (20,4 ng/ml) bola nižšia ako po intravenóznom podaní (223 ng/ml). Geometrický stredný pomer AUClast bol 0,99 a intervaly spoľahlivosti 90 % boli 80,18 % – 122,80 %.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem (Vd) bortezomibu sa pohyboval v rozmedzí od 1 659 l do 3 294 l po jednorazovom alebo opakovanom intravenóznom podaní 1,0 mg/m2 alebo 1,3 mg/m2 pacientom s mnohopočetným myelómom. To svedčí o tom, že sa bortezomib výrazne distribuuje do periférnych tkanív. V koncentračnom rozmedzí bortezomibu od 0,01 do 1,0 pg/ml bola väzba na ľudské plazmatické proteíny in vitro priemerne 82,9 %. Časť bortezomibu naviazaného na plazmatické proteíny bola nezávislá od koncentrácie.

Biotransformácia

In vitro štúdie na mikrozómoch ľudskej pečene a ľudskej cDNA, ktorá indukuje izoenzýmy cytrochrómu P450 naznačujú, že bortezomib je primárne metabolizovaný oxidáciou prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, 3A4, 2C19 a 1A2. Hlavnou metabolickou cestou je deboronácia na dva deboronované metabolity, ktoré sa následne štiepia hydroxyláciou na niekoľko metabolitov.

Deboronované metabolity bortezomibu nevykazujú aktivitu ako inhibítory proteazómu 26S.

Eliminácia

Priemerný polčas eliminácie (t1/2) bortezomibu sa po viacnásobnej dávke pohyboval medzi 40 – 193 hodinami. Bortezomib je eliminovaný rýchlejšie po prvej dávke v porovnaní s nasledujúcimi dávkami. Priemerný celkový telesný klírens po prvej dávke bol 102 pre dávku 1,0 mg/m2 a 112 l/h pre dávku 1,3 mg/m2 a pohyboval sa v rozpätí od 15 do 32 l/h po opakovaných dávkach 1,0 mg/m2 a od 18 do 32 l/h po opakovaných dávkach 1,3 mg/m2.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Účinok poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku bortezomibu bol hodnotený v štúdii fázy I počas prvého liečebného cyklu, ktorá zahŕňala 61 pacientov najmä so solídnymi tumormi a s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene s dávkami bortezomibu v rozsahu od 0,5 do 1,3 mg/m2.

Pri porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene, mierna porucha funkcie pečene nezmenila AUC bortezomibu pri normalizovanej dávke. Hodnoty AUC pri normalizovanej dávke však boli zvýšené o približne 60 % u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča nižšia začiatočná dávka a týchto pacientov treba starostlivo sledovať (pozri časť 4.2, Tabuľku 6).

Porucha funkcie obličiek

Vykonala sa štúdia farmakokinetiky u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek, ktorí boli podľa ich hodnôt klírensu kreatinínu (CrCL) zaradení do nasledujúcich skupín: normálna (CrCL > 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), mierna (CrCL = 40 – 59 ml/min/1,73 m2, n = 10), stredne závažná (CrCL = 20 – 39 ml/min/1,73 m2 , n = 9) a závažná (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Do štúdie bola tiež zaradená skupina dialyzovaných pacientov (n = 8), ktorí dostali dávku po dialýze. Pacienti dostávali intravenózne dávky 0,7 až 1,3 mg/m2 bortezomibu dvakrát týždenne. Expozícia bortezomibu (AUC a Cmax pri normalizovanej dávke) bola porovnateľná vo všetkých skupinách (pozri časť 4.2).

Vek

Farmakokinetika bortezomibu bola sledovaná po intravenóznom bolusovom podaní dávok 1,3 mg/m2 dvakrát týždenne 104 pediatrickým pacientom (vo veku 2–16 rokov) s akútnou lymfoblastickou leukémiou (ALL) alebo akútnou myeloidnou leukémiou (AML). Na základe analýzy farmakokinetiky podľa populácie sa klírens bortezomibu zvyšoval so zvyšujúcim sa povrchom tela (BSA, z angl. body surface area). Geometrický priemer (% CV) klírensu bol 7,79 (25 %) l/hod/m2, distribučný objem v ustálenom stave bol 834 (39 %) l/m2 a polčas eliminácie bol 100 (44 %) hodín. Po korekcii vplyvu BSA nemali ďalšie demografické ukazovatele ako vek, telesná hmotnosť a pohlavie klinicky významný vplyv na klírens bortezomibu. BSA-normalizovaný klírens bortezomibu u pediatrických pacientov bol podobný ako klírens pozorovaný u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Bortezomib mal pozitívnu klastogénnu aktivitu (štrukturálne chromozómové aberácie) v in vitro štúdiách hodnotiacich chromozómové aberácie ovariálnych buniek čínskych škrečkov (CHO, z angl. Chinese hamster ovary) pri nízkych koncentráciách 3,125 ^g/ml. čo bola najnižšia hodnotená koncentrácia. Bortezomib nebol genotoxický pri in vitro testovaní na mutagenitu (Amesov test) a pri in vivo testovaní mikronuklea na myšiach.

Štúdie vývojovej toxicity na potkanoch a králikoch ukázali embryo-fetálnu letalitu pri maternálne toxických dávkach, ale nezistila sa priama embryo-fetálna toxicita pri dávkach nižších ako maternálne toxických. Neuskutočnili sa štúdie zamerané na plodnosť, ale sledovanie reprodukčného tkaniva sa uskutočnilo pri štúdiách celkovej toxicity. V 6-mesačnej štúdii na potkanoch boli pozorované degeneratívne účinky na semenníkoch a vaječníkoch. Preto je pravdepodobné, že bortezomib by mohol mať potenciálny účinok buď na mužskú alebo ženskú plodnosť. Peri- a postnatálne vývojové štúdie neboli vykonané.

Vo viaccyklových štúdiách celkovej toxicity vykonaných na potkanoch a opiciach patrili k hlavným cieľovým orgánom tráviaci systém s prejavmi vracania a/alebo hnačky; hematopoetické a lymfatické tkanivo s prejavom cytopénie periférnej krvi, atrofie lymfatického tkaniva a hematopoetickou hypocelularitou kostnej drene; periférna neuropatia (pozorovaná na opiciach, myšiach a psoch) zahŕňajúca senzorické nervové axóny; a mierne zmeny na obličkách. Po ukončení liečby sa u všetkých týchto cieľových orgánov pozorovala parciálna až úplná úprava.

Na základe štúdií na zvieratách sa zdá, že prienik bortezomibu hematoencefalickou bariérou je obmedzený, možná relevancia pre ľudí nie je známa.

Farmakologické štúdie kardiovaskulárnej bezpečnosti u opíc a psov po intravenóznych dávkach približne dvoj až trojnásobne vyšších ako odporúčaná klinická dávka v mg/m2 sú spojené so zvýšením srdcovej frekvencie, znížením kontraktility, hypotenziou a úmrtím. Znížená srdcová kontraktilita a hypotenzia u psov vyvolala akútnu odpoveď pozitívne inotropných alebo presorických látok. Okrem toho, v štúdiách na psoch bolo pozorované mierne zvýšenie upraveného QT intervalu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky

Rekonštituovaný roztok

Chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku bola preukázaná počas 8 hodín pri teplote 25 °C/60% relatívnej vlhkosti na tmavom mieste pri uchovávaní v injekčnej liekovke a v polypropylénovej injekčnej striekačke.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď, pokiaľ spôsob rekonštitúcie/ri­edenia nevylučuje riziko mikrobiálnej kontaminácie. Ak sa nepoužije ihneď, za dobu a podmienky uchovávania lieku pred jeho použitím je zodpovedný používateľ.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bortezomib Mylan 1 mg je balený v bezfarebnej injekčnej liekovke 6R (nominálny objem 6 ml) zo skla typu I s brómbutylovou gumovou zátkou a zeleným vyklápacím viečkom.

Bortezomib Mylan 3,5 mg je balený v bezfarebnej injekčnej liekovke 10R (nominálny objem 10 ml) zo skla typu I s brómbutylovou gumovou zátkou a modrým vyklápacím viečkom.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku na jednorazové použitie.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecné opatrenia

Bortezomib je cytotoxická látka. Preto buďte opatrní pri manipulácii a príprave lieku Bortezomib Mylan. Na ochranu pred kontaktom s pokožkou používajte rukavice a iný ochranný odev.

Pri zaobchádzaní s liekom Bortezomib Mylan sa musia prísne dodržiavať aseptické techniky, pretože liek neobsahuje žiadnu konzervačnú látku.

Po neúmyselnom podaní bortezomibu intratekálne boli zaznamenané prípady úmrtia. Bortezomib Mylan 1 mg prášok na injekčný roztok je určený len na intravenózne použitie, zatiaľ čo Bortezomib Mylan 3,5 mg prášok na injekčný roztok je určený na intravenózne alebo subkutánne použitie.

Bortezomib Mylan sa nesmie podávať intratekálne.

Návod na rekonštitúciu

Bortezomib Mylan musí byť rekonštituovaný zdravotníckym pracovníkom.

Jedna injekčná liekovka 6R (nominálny objem 6 ml) Bortezomib Mylan sa má opatrne rekonštituovať s 1 ml roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného na injekciu pomocou 1 ml injekčnej striekačky bez odstránenia zátky liekovky. Rozpustenie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty.

Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku 1 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7. Rekonštituovaný roztok sa má pred podaním opticky skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu farby. Ak sa spozoruje akékoľvek sfarbenie alebo nerozpustené častice, roztok sa musí zlikvidovať.

Intravenózna injekcia

Jedna injekčná liekovka 10R (nominálny objem 10 ml) Bortezomib Mylan sa má opatrne rekonštituovať s 3,5 ml roztoku 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného na injekciu pomocou injekčnej striekačky vhodnej veľkosti bez odstránenia zátky liekovky. Rozpustenie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty.

Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7

Rekonštituovaný roztok sa má pred podaním opticky skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu farby. Ak sa spozoruje akékoľvek sfarbenie alebo nerozpustené častice, roztok sa musí zlikvidovať.

Subkutánna injekcia

Jedna injekčná liekovka 10R (nominálny objem 10 ml) Bortezomib Mylan sa má opatrne rekonštituovať s 1,4 ml roztoku 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného na injekciu pomocou injekčnej striekačky vhodnej veľkosti bez odstránenia zátky liekovky. Rozpustenie lyofilizovaného prášku je ukončené za menej ako 2 minúty. Po rekonštitúcii obsahuje 1 ml roztoku 2,5 mg bortezomibu. Rekonštituovaný roztok je číry a bezfarebný s výsledným pH od 4 do 7. Rekonštituovaný roztok sa má pred podaním opticky skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu farby. Ak sa spozoruje akékoľvek sfarbenie alebo nerozpustené častice, roztok sa musí zlikvidovať.

Likvidácia

Bortezomib Mylan je určený len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.

117 allée des Parcs

69800 Saint-Priest

Francúzsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Bortezomib Mylan 1 mg: 44/0188/18-S

Bortezomib Mylan 3,5 mg: 44/0189/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: