Budenofalk 3 mg gastrorezistentné kapsuly - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Budenofalk 3 mg gastrorezistentné kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna gastrorezistentná kapsula obsahuje 3 mg budezonidu.

Pomocné látky so známym účinkom: jedna gastrorezistentná kapsula obsahuje 12 mg monohydrátu laktózy a 240 mg sacharózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Gastrorezistentná kapsula.

Vzhľad: ružové kapsuly

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

• Akútna mierna až stredne ťažká Crohnova choroba u pacientov s postihnutím ilea a/alebo vzostupného hrubého čreva
• Kolagenózna kolitída
• Autoimunitná hepatitída

Poznámka:

Budenofalk 3 mg gastrorezistentné kapsuly nie je vhodné použiť na liečbu pacientov s Crohnovou chorobou postihujúcou horné úseky gastrointesti­nálneho traktu.

Pacienti s extra-intestinálnymi symptómami, ako napr. postihnutie kože, očí alebo kĺbov, na liečbu Budenofalkom vzhľadom na jeho lokálny účinok pravdepodobne nebudú reagovať.

4.2 Dávkovanie a spôsob podania

Dávkovanie

Dospelí:

Odporúčaná denná dávka sú tri gastrorezistentné kapsuly raz denne ráno alebo jedna gastrorezistentná kapsula (s obsahom 3 mg budezonidu) 3-krát denne (ráno, na obed a večer; dávka zodpovedajúca 9 mg budezonidu), podľa toho, čo viac vyhovuje pacientovi.

Odporúčaná dávka sú 3 gastrorezistentné kapsuly jedenkrát denne ráno (dávka zodpovedajúca 9 mg budezonidu).

Autoimunitná hepatitída

Indukcia remisie (dospelí ):

Odporúčaná denná dávka na indukciu remisie (t.j. normalizácia zvýšených laboratórnych parametrov) je jedna gastrorezistentná kapsula (obsahujúca 3 mg budezonidu) trikrát denne (ráno, na obed a večer), čo zodpovedá celkovej dennej dávke 9 mg budezonidu.

Udržanie remisie (dospelí ):

Po dosiahnutí remisie je denná dávka jedna gastrorezistentná kapsula (obsahujúca 3 mg budezonidu) dvakrát denne (jedna kapsula ráno, jedna kapsula večer), čo zodpovedá celkovej dennej dávke 6 mg budezonidu.

Ak sa počas udržiavacej liečby zvýšia hodnoty transamináz ALT a/alebo AST musí sa dávka zvýšiť na 3 gastrorezistentné kapsuly denne (zodpovedajúce celkovej dennej dávke 9 mg budenozidu), tak ako je uvedené v časti o indukcii remisie.

U pacientov, ktorí tolerujú azatioprin sa liečba na indukciu a udržanie remisie s budezonidom má kombinovať s azatioprinom.

Všetky indikácie:

Pediatrická populácia:

Budenofalk 3 mg gastrorezistentné kapsuly sa nemá podávať deťom mladším ako 12 rokov, pretože nie sú dostatočné skúsenosti s užívaním lieku v tejto vekovej skupine a pre možné zvýšené riziko supresie nadobličiek v tejto vekovej skupine.

Adolescenti:

Bezpečnosť a účinnosť Budenofalku u detí od 12 do 18 rokov ešte nebola stanovená.

V súčasnosti sú dostupné údaje u adolescentov (12–18 rokov) s Crohnovou chorobou alebo autoimunitnou hepatitídou opísané v časti 4.8 a 5.1, ale nemožno odporúčať dávkovanie pre túto vekovú skupinu.

Spôsob podávania

Gastrorezistentné kapsuly treba prehltnúť asi polhodinu pred jedlom nerozhryzené s dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohár vody).

Pacienti, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním, môžu otvoriť gastrorezistentné kapsuly a priamo prehltnúť gastrorezistentné pelety s dostatočným množstvom tekutiny. Účinnosť Budenofalku sa tým nezmení.

Trvanie liečby:

Crohnova choroba a kolagenózna kolitída

Liečba Crohnovej choroby a kolagenóznej kolitídy všeobecne trvá 8 týždňov. Plný terapeutický efekt sa obvykle dosiahne po 2 až 4 týždňoch podávania.

Autoimunitná hepatitída

Na indukciu remisie sa má podávať celková denná dávka 9 mg až po dosiahnutie remisie. Následne na udržanie remisie sa má podávať celková denná dávka 6 mg budezonidu. Liečba na udržanie remisie u autoimunitnej hepatitídy má trvať aspoň 24 mesiacov. Môže sa ukončiť iba v prípade, ak je konštantne udržaná biochemická remisia a nie sú prítomné známky zápalu pri pečeňovej biopsii.

Ukončenie liečby:

Liečba Budenofalkom sa nemá prerušovať náhle, ale postupným znižovaním dávok. Počas prvého týždňa sa dávka má znížiť na 2 gastrorezistentné kapsuly denne (1kapsula ráno a 1kapsula večer). Počas druhého týždňa sa má pokračovať v dávkovaní 1 kapsula denne ráno. Potom môže byť liečba ukončená.

4.3 Kontraindikácie

Budenofalk 3 mg gastrorezistentné kapsuly sa nesmie používať v nasledovných situáciách:

• – precitlivenosť na budezonid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – lokálne črevné infekcie (bakteriálne, plesňové, amébové, vírusové);

• – cirhóza pečene a príznaky portálnej hypertenzie, napr. v poslednom štádiu primárnej biliárnej cirhózy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri liečbe Budenofalkom 3 mg gastrorezistentnými kapsulami sú systémové hladiny steroidov nižšie v porovnaní s konvenčnými steroidmi. Po zmene terapie z konvenčných steroidov na Budenofalk sa môžu prejaviť symptómy spôsobené zmenou hladiny systémových steroidov. Pri zmene liečby zo systémovo pôsobiacich steroidov na lokálne pôsobiaci budezonid sa musí brať do úvahy, že Budenofalk nie je určený na liečbu Crohnovej choroby postihujúcej ezofagus.

Osobitnú lekársku starostlivosť si vyžadujú pacienti s nasledovnými ochoreniami: tuberkulóza, hypertenzia, diabetes mellitus, osteoporóza, peptický vred (žalúdočný alebo duodenálny vred), glaukóm, katarakta, rodinná anamnéza diabetu, rodinná anamnéza glaukómu.

Infekcie:

Potlačenie zápalových reakcií a imunitného systému zvyšuje citlivosť na infekcie a závažnosť takýchto infekcií. Klinické manifestácie takýchto infekcií môžu byť atypické. Ťažké infekcie ako napr. sepsa a tuberkulóza môžu byť maskované a môžu sa dostať do pokročilého štádia skôr, ako sú diagnostikované.

Špeciálnu pozornosť treba venovať pacientom v prípade infekcie ovčích kiahní, pretože toto ochorenie môže mať u imunodefici­entných pacientov ťažký až život ohrozujúci priebeh. Pacienti, ktorí ešte neprekonali toto ochorenie majú byť upozornení, aby sa vyhýbali blízkemu kontaktu s ľuďmi, ktorí majú ovčie kiahne alebo pásový opar (herpes zoster). Ak už boli infikovaní, musia ihneď vyhľadať lekársku pomoc.

Neimunizovaných pacientov, ktorí užívajú (alebo počas predchádzajúcich troch mesiacov užívali) kortikoidy, treba pasívne imunizovať špecifickým imunoglobulínom varicella-zoster do 10 dní, v prípade, že potenciálne môžu byť infikovaní ovčími kiahňami. Ak sa potvrdí diagnóza ovčích kiahní, vyžaduje ochorenie okamžitú špeciálnu liečbu.

Podobné preventívne opatrenia sú potrebné pri možnej infekcii osýpkami.

Vakcíny:

Pacientom s poruchou imunitnej odpovede sa nesmú podávať živé vakcíny. Protilátková odpoveď na ostatné vakcíny môže byť znížená.

Pozornosť treba venovať pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene.

Liečba Budenofalkom ako aj inými glukokortikoidmi, vedie pri ťažkom poškodení funkcie pečene k zníženej eliminácii a zvýšenej systémovej dostupnosti. Takíto pacienti majú byť preto vylúčení z liečby budezonidom.

Budenofalk môže spôsobiť supresiu osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička a znížiť reakciu na stres. U pacientov, ktorí sa majú podrobiť chirurgickému zákroku, alebo sú vystavení iným stresom, sa odporúča dodatočné podávanie systémových glukokortikoidov.

Súbežnej liečbe ketokonazolom alebo inými inhibítormi CYP 3A sa má vyhnúť (pozri časť 4.5).

Po vyšších dávkach, ako sú odporúčané, sa môžu objaviť vedľajšie účinky ako po podaní systémových glukokortikoidov (pozri časť 4.8).

Budenofalk obsahuje laktózu a sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú tento liek užívať.

U pacientov s autoimunitnou hepatitídou sa majú v pravidelných intervaloch vyhodnocovať sérové hladiny transamináz (ALT, AST) kvôli primeranému upraveniu dávky budezonidu. Počas prvého mesiaca liečby sa majú hladiny transamináz vyhodnocovať každé dva týždne, neskôr aspoň raz za 3 mesiace.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie:

Kardioglykozidy:

Účinnosť glykozidu môže byť potencovaná deficitom draslíka.

Saluretiká:

Exkrécia draslíka sa môže zvýšiť.

Farmakokinetické interakcie:

Cytochróm P450 3A (CYP 3A)

Inhibítory CYP 3A ako ketokonazol, ritonavir, troleandromycín, erytromycín, cyklosporín, grapefruitový džús môžu zvýšiť účinok kortikoidu.

Induktory CYP 3A ako karbamazepín a rifampicín môžu znížiť systémovú aj lokálnu účinnosť budezonidu na intestinálnej mukóze. Môže byť nevyhnutné upraviť dávku budezonidu.

Substráty pre CYP 3A ako etinylestradiol sú metabolickými kompetítormi budezonidu.

Ak je afinita kompetítora k CYP 3A silnejšia, môže to viesť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie budezonidu. Ak budezonid vykazuje silnejšiu väzobnú afinitu k CYP 3A, môže dôjsť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie kompetítora. Vtedy môže byť nevyhnutná úprava dávky budezonidu alebo liečiva – kompetítora.

Pri súbežnom podávaní estrogénov alebo perorálnych kontraceptív u žien boli hlásené zvýšené plazmatické koncentrácie a zvýšený účinok kortikosteroidov. Pri podávaní kombinovaných nízkodávkových perorálnych kontraceptív táto interakcia nebola pozorovaná.

Súbežné podávanie cimetidínu a budezonidu môže viesť k miernemu zvýšeniu plazmatických hladín budezonidu, čo však nie je klinicky relevantné. Súbežné podávanie omeprazolu nemení farmakokinetiku budezonidu.

Teoreticky nemožno vylúčiť potenciálne interakcie so syntetickými živicami viažucimi steroidy, ako cholestyramín a tiež s antacidami. Ak sa podávajú súbežne s liekom Budenofalk 3 mg, môžu takéto interakcie viesť k zníženiu účinku budezonidu. Preto sa tieto lieky nemajú užívať v tom istom čase, ale minimálne s odstupom 2 hodín.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím Budenofalku 3 mg kapsuly počas gravidity. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Počas gravidity možno Budenofalk používať iba ak potenciálny prínos vyváži možné riziká.

Dojčenie

Keďže nie je známe, či budezonid prechádza do materského mlieka, matka nemá počas liečby Budenofalkom 3 mg kapsulami dojčiť dieťa.

Fertilita

U žien vo fertilnom veku sa má pred nasadením liečby Budenofalkom 3 mg gastrorezistentnými kapsulami vylúčiť gravidita a počas terapie sa musia dodržiavať vhodné antikoncepčné opatrenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Budenofalk nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Možné nežiaduce účinky lieku Budenofalk 3 mg kapsuly sú klasifikované podľa orgánového systému MedDRA. Frekvencia výskytu je definovaná podľa konvencií nasledovne: veľmi časté (> 1/10), časté (> /100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Spontánne hlásenia preukázali výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov:

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000):

• metabolické poruchy – edém dolných končatín, Cushingov syndróm;
• nežiaduce účinky na CNS – cerebrálny pseudotumor, eventuálne s papiloedémom u adolescentov;
• muskuloskeletálne poruchy – difúzna svalová bolesť a slabosť, osteoporóza. Niektoré z týchto nežiaducich účinkov boli pozorované po dlhodobom podávaní.

Príležitostne sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky typické pre systémové glukokortikoidy. Výskyt závisí od dávky, dĺžky podávania, súčasnej alebo predchádzajúcej liečby inými glukokortikoidmi a individuálnej citlivosti.

Klinické štúdie ukázali, že frekvencia nežiaducich účinkov asociovaných s glukokortikoidmi je pri liečbe Budenofalkom nižšia približne o 50 % ako pri perorálnej liečbe rovnakými dávkami prednizolónu.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Alergický exantém, červené strie, petéchie, ekchymózy, steroidné akné, spomalené hojenie rán, kontaktná dermatitída.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Aseptická nekróza kosti (femur a hlavička humeru).

Poruchy oka:

Glaukóm, katarakta.

Psychické poruchy:

Depresia, podráždenosť, eufória.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Žalúdočné ťažkosti, žalúdočný vred, pankreatitída.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Cushingov syndróm: mesiacovitá tvár, obezita na trupe, diabetes mellitus, znížená tolerancia glukózy, retencia sodíka s tvorbou edému, zvýšené vylučovanie draslíka, inaktivita alebo atrofia kôry nadobličiek, spomalenie rastu u detí, porucha sekrécie pohlavných hormónov (napr. amenorea, hirzutizmus, impotencia).

Poruchy ciev:

Hypertenzia, zvýšené riziko trombózy, vaskulitídy (syndróm z vysadenia po dlhodobej liečbe).

Poruchy imunitného systému:

Interferencia s imunitnou odpoveďou (napr. zvýšené riziko infekcií).

Nežiaduce účinky v klinických štúdiách u pediatrických pacientov.

Crohnova choroba:

Autoimunitná hepatitída:

Údaje o bezpečnosti v podskupine z celkových 42 pediatrických pacientov v klinickej štúdii autoimunitnej hepatitídy ukázali, že hlásené nežiaduce účinky sa nelíšili a nevyskytovali sa častejšie v porovnaní s dospelou populáciou v tejto štúdii (pozri tiež časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v

4.9 Predávkovanie

Žiadne prípady predávkovania budezonidom zatiaľ nie sú známe. Z hľadiska vlastností Budenofalku 3 mg gastrorezistentných kapsúl je predávkovanie s následným toxickým poškodením veľmi nepravdepodobné.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: Antidiaroiká, črevné antiinfektíva a antiflogistiká, kortikosteroidy na lokálne použitie

ATC kód: A07EA06

Presný mechanizmus účinku budezonidu v liečbe Crohnovej choroby nie je celkom známy. Výsledky z farmakologických štúdií a iných kontrolovaných klinických štúdií výrazne ukazujú, že spôsob účinku je založený na lokálnom pôsobení budezonidu v čreve. Budezonid je glukokortikoid s lokálnym protizápalovým účinkom. Na úrovni dávok ekvivalentných pre systémové glukokortikoidy spôsobuje budezonid signifikantne nižšiu supresiu osi hypotalamus-hypofýza-nadoblička a vykazuje slabší účinok na zápalové markerové bunky.

Budenofalk 3 mg gastrorezistentné kapsuly má vplyv na hladiny kortizolu v plazme v závislosti od dávky. Pri odporúčanom dávkovaní 3-krát 3 mg budezonidu denne je tento vplyv signifikantne nižší ako pri užívaní systémových glukokortikoidov v ekvivalentne klinicky účinných dávkach.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dospelí

Klinická štúdia u pacientov s Crohnovou chorobou

• V randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojito maskovanej štúdii u pacientov s mierne až stredne ťažkou Crohnovou chorobou (200 < CDAI < 400) ovplyvňujúcou terminálne ileum a/alebo vzostupné hrubé črevo bola porovnávaná účinnosť 9 mg budezonidu podávaného raz denne (9 mg jeden krát denne) s liečbou 3 mg budezonidu v dávke trikrát denne (3 mg trikrát denne).

Primárnym ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov v remisii (CDAI <150), v 8. týždni. Celkovo bolo zaradených do štúdie 471 pacientov (kompletné analýzy, FAS), 439 pacientov bolo kompletne analyzovaných podľa protokolu (PP). Neboli zistené žiadne významné rozdiely v základných charakteristikách v oboch liečených skupinách. Pri opakovanej analýze 71,3% pacientov bolo v remisii v skupine s dávkovaním 9 mg budezonidu jedenkrát denne a 75,1% v skupine s dávkovaním 3 mg budezonidu trikrát denne (PP) (p: 0,01975), čo potvrdzuje, že dávkovanie 9 mg budezonidu raz denne je rovnako účinné ako dávkovanie 3 mg budezonidu trikrát denne.

Neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce účinky lieku.

Klinická štúdia u pacientov s autoimunitnou hepatitídou.

• V prospektívnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej multicentrickej štúdii bolo 207 pacientov s autoimunitnou hepatitídou (AIH) bez cirhózy, ktorí sa liečili s počiatočnými dennými dávkami 9 mg/deň budezonidu (n=102) po dobu 6 mesiacov alebo s 40 mg/deň prednizonu (znížených na 10 mg/deň, n=105). Na základe biochemickej remisie sa dávka budezonidu znižovala na 6 mg/deň. Počas štúdie pacienti dostávali tiež 1–2 mg/kg/deň azatioprinu. Kompletná biochemická remisia (t.j. normálne serové hladiny aspartátamino­transferázy a alanínaminotran­sferázy) bez objavenia sa predefinovaných nežiaducich účinkov špecifických pre steroidy počas 6 mesiacov bola primárnym cieľom. Primárny cieľ sa dosiahol u 47 % pacientov v budezonidovej skupine a u 18 % pacientov v prednizonovej skupine (p<0,001).

• V liečených skupinách pacientov neboli žiadne rozdiely v priemernom poklese hodnôt hladiny IgG a v poklese koncentrácie celkového Y-globulínu a tiež v znížení počtu pacientov so zvýšenými hodnotami hladiny IgG a zvýšenou koncentráciou celkového Y-globulínu.

Nezaslepená („open-label") následná liečba počas ďalších 6 mesiacov bola ponúknutá všetkým pacientom po kontrolovanej, dvojito zaslepenej fáze. Celkovo 176 pacientov pokračovalo v tejto nezaslepenej fáze a dostávalo 6 mg/deň budezonidu v kombinácii s 1–2 mg/kg/deň azatioprinu. Počet pacientov s biochemickou remisiou a počet pacientov s úplnou odpoveďou (štatisticky nevýznamnou) bol stále vyšší v počiatočnej budezonidovej skupine ( úplná odpoveď 60 % a biochemická remisia 68,2 % na konci nezaslepenej fazy) než v počiatočnej prednizonovej skupine ( úplná odpoveď 49 % a biochemická remisia 50,6 % na konci nezaslepenej fázy).

Pediatrická populácia

Klinická štúdia u autoimunitnej hepatitídy Bezpečnosť a účinnosť budezonidu sa skúmala u 46 pediatrických pacientov (11 chlapcov a 35 dievčat) vo veku od 9 do 18 rokov v podskupine pacientov vo vyššie spomínanej klinickej štúdii. 19 pediatrických pacientov sa liečilo s budezonidom a 27 dostávalo aktívnu kontrolu (prednizon) na indukciu remisie s dennou dávkou 9 mg budezonidu. Po 6 mesiacoch v tejto štúdii 42 pediatrických pacientov pokračovalo počas ďalších 6 mesiacov v nezaslepenej, následnej liečbe s budezonidom. Počet úplných responderov (definovaných ako biochemická odpoveď, t.j. normalizácia pečeňových tranzamináz (AST, ALT) a žiadny výskyt nežiaducich účinkov špecifických pre steroidy) u pacientov <18 rokov bol podstatne nižší v porovnaní s dospelými pacientami. Nebol pozorovaný významný rozdiel medzi liečenými skupinami budezonidom a prednizonom. Po následnej liečbe s budezonidom počas ďalších 6 mesiacov, bol počet pediatrických pacientov s úplnopu odpoveďou stále mierne nižší v porovnaní s dospelými pacientami, ale rozdiel medzi vekovými skupinami bol podstatne menší. Nebol pozorovaný významný rozdiel medzi počtom úplných responderov v skupine tých pacientov, ktorí boli pôvodne liečení s prednizonom a tými, ktorí pokračovali nepretržite v liečbe budezonidom.

Klinické štúdie u Crohnovej choroby

Dve randomizované, kontrolované štúdie s Budenofalkom 3 mg gastrorezistentnými kapsulami zahŕňali pacientov vo vekovom rozpätí od 8 do19 rokov s mierne až stredne aktívnou Crohnovou chorobou (PCDAI (pediatrický index aktivity Crohnovej choroby) 12,5 – 40) so zápalom ilea, ilea a hrubého čreva alebo izolovaným zápalom hrubého čreva.

• V jednej štúdii bolo celkovo 33 pacientov liečených s 9 mg budezonidu (3 mg trikrát denne) denne počas 8 týždňov, a potom sa pokračovalo v liečbe so 6 mg budezonidu denne počas 9-teho týždňa a s 3 mg budezonidu denne v 10-tom týždni alebo s prednizonom (40 mg/deň počas dvoch

• 9 z 19 pacientov (47,3 %) v budezonidovej skupine ( v dvoch prípadoch v 4-tom a 12-tom týždni ). V prednizonovej skupine bola dosiahnutá remisia (PCDAI < 10) u 8 zo14-tich pacientov (57,1 %, v 4-tom týždni ) a u 7 zo -tich pacientov (50 %, v 12-tom týždni ) . Druhá štúdia zahŕňala 70 detí s Crohnovou chorobou, kde sa porovnávali dva dávkovacie režimy budezonidu: Pacienti v prvej skupine sa liečili počas 7 týždňov s 9 mg /deň budezonidu (3 mg trikrát denne) a následne 6 mg/deň budezonidu (3 mg dvakrát denne) počas ďalších 3 týždňov.

• V druhej skupine sa pacienti liečili počas 4 týždňov s 12 mg/deň budezonidu (3 mg trikrát denne a 3 mg počas dňa), a potom počas ďaľších 3 týždňov s 9 mg/deň budezonidu (3 mg trikrát denne) respektíve s 6 mg/deň budezonidu (3 mg dvakrát denne). Priemerný pokles PCDAI v 7-mom týždni bol definovaný ako primárny cieľ účinnosti. V oboch liečených skupinách bol zaznamenaný relevantný pokles PCDAI.

Pokles bol viac výrazný v druhej skupine , ale rozdiel medzi oboma skupinami nedosiahol štatistickú významnosť.

Sekunárne ciele účinnosti: Zlepšenie (definované ako pokles PCDAI >10 bodov) bol pozorované u 51,4 % pacientov z prvej skupiny a 74,3 % z druhej skupiny (štatisticky nevýznamné). Remisia (PCDAI<12,5) bola zistená u 42,9 % pacientov v prvej skupine oproti 65,7 % v druhej skupine (štatisticky nevýznamné).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecné vlastnosti budezonidu:

Absorpcia:

Po perorálnom podaní je systémová dostupnosť budezonidu u zdravých dobrovoľníkov aj u pacientov s Crohnovou chorobou nalačno približne 9–13 %.

Distribúcia:

Budezonid má veľký distribučný objem (približne 3 l/kg). Väzba na plazmatické proteíny je približne 85–90 %.

Biotransformácia:

Budezonid sa intenzívne metabolizuje v pečeni (cca 90 %) na metabolity s nízkou glukokortikoidnou účinnosťou. Glukokortikoidný účinok hlavných metabolitov, 6p-hydroxybudezonidu a 16a -hydroxyprednizolónu (oba vznikajú cez CYP 3A), je nižší ako 1 % aktivity budezonidu.

Eliminácia:

Priemerný eliminačný polčas po perorálnom podaní je asi 3–4 hodiny. Klírens budezonidu je približne

• 10 l/min.

Špeciálne skupiny pacientov (ochorenia pečene):

• V závislosti od podstaty a závažnosti ochorenia pečene, metabolizmus budezonidu prostredníctvom CYP 3A môže byť u týchto pacientov znížený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Po opakovanom perorálnom podaní budezonidu u potkanov (dávka porovnateľná s tou, ktorá sa používa u ľudí) bolo pozorované zníženie počtu leukocytov (hlavne lymfocytov), regresia týmu a atrofia kôry nadobličiek v dôsledku inaktivity. V prsných žľazách došlo k zvýšeniu proliferácie mliekovodov a sekrečnej aktivite. V dlhodobej štúdii (104 týždňov) u potkaních samíc bol znížený hematokrit, hemoglobín a počet červených krviniek. V tej istej dávkovej skupine bola pozorovaná tendencia k zvýšeniu počtu neutrofilov a k zníženiu počtu lymfocytov, eozinofilov a normocytov. Počet lymfocytov bol výrazne znížený (imunosupresívny účinok) a alkalická fosfatáza bola mierne zvýšená len u samcov.

U psov bol hematokrit znížený, alkalická fosfatáza a alanínanimotran­sferáza boli zvýšené, lymfatický systém a nadobličky boli atrofované, počet myokardiálnych tukových buniek a obsah hepatálneho glykogénu bol zvýšený (hepatomegália).

Mutagenita

Budezonid neprejavil v početných testoch in vitro a in vivo žiadne mutagénne účinky.

Karcinogenita

U potkaních samcov liečených budezonidom po dobu 104 týždňov sa vyvinuli ložiská s mierne zvýšeným počtom bazofilov v pečeni.

Štúdie na karcinogenitu ukázali zvýšenú incidenciu výskytu primárnej hepatocelulárnej neoplázie (0,025 a 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti/deň), astrocytómu (u potkaních samcov, 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti/deň) a prsného tumoru (u potkaních samičiek, 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti/deň). Pečeňové tumory sa pravdepodobne vyvinú ako následok zvýšenej metabolickej záťaže na pečeň a anabolických účinkov. Nálezy teda reprezentujú skupinový efekt s možným zapojením steroidných receptorov.

Reprodukčná toxicita

V štúdiách na zvieratách u viacerých druhov mali glukokortikoidy teratogénny účinok (rázštep podnebia, malformácie kostry). Klinická relevancia týchto nálezov pre ľudí nie je známa. Subkutánne podaný budezonid u hlodavcov preukázal zmeny známe po iných glukokortikoidoch.

Štúdie na zvieratách takisto preukázali, že podávanie syntetických glukokortikoidov počas brezivosti môže viesť k zvýšenému riziku retardácie intrauterinného rastu a môže prispievať ku kardiovaskulárnym a/alebo metabolickým ochoreniam v dospelosti, ako aj k trvalej zmene hustoty glukokortikoidných receptorov, pohybu neurotransmiterov a správania sa.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Cukrové pelety:

sacharóza

kukuričný škrob

monohydrát laktózy

povidón K 25

Gastrorezistentný obal:

kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetrakrylátu (1:1) (Eudragit L 100) kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetrakrylátu (1:2) (Eudragit S 100) amónium-metakrylátový kopolymér (typ B) (Eudragit RS) amónium-metakrylátový kopolymér (typ A) (Eudragit RL) trietylcitrát

mastenec

Kapsula:

želatína

čistená voda

oxid titaničitý (E 171) erythrozín (E 127)

červený oxid železitý (E 172) čierny oxid železitý(E 172) nátriumlaurylsulfát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC/PVDC blistrové pásy.

Veľkosť balenia: 50, 100 gastrorezis­tentných kapsúl

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Dr. Falk Pharma GmbH

Leinenweberstr. 5

791 08 Freiburg

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0041/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 3. február 2000.

Dátum posledného predĺženia: 24.júl 2009.