Byannli – súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC)

1. NÁZOV LIEKU

BYANNLI 700 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním v naplnenej injekčnej striekačke BYANNLI 1 000 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním v naplnenej injekčnej striekačke

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

700 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 1 092 mg paliperidónu palmitátu v 3,5 ml, čo zodpovedá 700 mg paliperidónu.

1 000 mg injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Jedna naplnená injekčná striekačka obsahuje 1 560 mg paliperidónu palmitátu v 5 ml, čo zodpovedá 1 000 mg paliperidónu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním (injekcia).

Suspenzia je biela až takmer biela. Suspenzia je pH neutrálna (približne 7,0).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

BYANNLI, injekcia podávaná jedenkrát za 6 mesiacov, je indikovaná na udržiavaciu liečbu schizofrénie u dospelých pacientov, ktorí sú klinicky stabilizovaní na injekčných liekoch obsahujúcich paliperidón palmitát podávaných jedenkrát za mesiac alebo jedenkrát za 3 mesiace (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pacienti, ktorí sú adekvátne liečení 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom v dávke 100 mg alebo 150 mg (prednostne počas štyroch mesiacov alebo dlhšie) alebo 3-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom v dávke 350 mg alebo 525 mg (najmenej počas jedného injekčného cyklu) a nevyžadujú si úpravu dávky, môžu prejsť na 6-mesačný injekčný paliperidón palmitát.

BYANNLI pre pacientov adekvátne liečených 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom BYANNLI sa má začať podávať namiesto nasledujúcej plánovanej dávky 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu (± 7 dní). Na stanovenie konzistentnej udržiavacej dávky sa odporúča, aby posledné dve dávky 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu mali rovnakú silu dávky pred začatím liečby BYANNLI. Dávka BYANNLI má byť založená na predchádzajúcej dávke 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu podľa nasledujúcej tabuľky:

Prechod na BYANNLI u pacientov adekvátne liečených 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom

^* Neexistujú žiadne ekvivalentné dávky BYANNLI pre dávky 25 mg, 50 mg alebo 75 mg 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu; tieto dávky sa neskúmali.

BYANNLI pre pacientov adekvátne liečených 3-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom BYANNLI sa má začať podávať namiesto nasledujúcej plánovanej dávky 3-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu (± 14 dní). Dávka BYANNLI má byť založená na predchádzajúcej dávke 3-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu podľa nasledujúcej tabuľky:

Prechod na BYANNLI u pacientov adekvátne liečených 3-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom

^* Neexistujú žiadne ekvivalentné dávky BYANNLI pre dávky 175 mg alebo 263 mg 3-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu; tieto dávky sa neskúmali.

Po úvodnej dávke BYANNLI sa má BYANNLI podávať jedenkrát za 6 mesiacov. Ak je to potrebné, pacienti môžu dostať injekciu už 2 týždne pred presným uplynutím 6 mesiacov alebo až 3 týždne po ňom (pozri aj časť Vynechanie dávky).

V prípade potreby sa dávka BYANNLI môže upraviť každých 6 mesiacov medzi dávkami 700 mg a 1 000 mg na základe znášanlivosti individuálneho pacienta a/alebo účinnosti. Vzhľadom na dlhodobý účinok BYANNLI nemusí byť odpoveď pacienta na upravenú dávku niekoľko mesiacov zrejmá (pozri časť 5.2). Ak zostane pacient symptomatický, má byť liečený podľa klinickej praxe.

Prechod z iných antipsychotických liekov

Pacienti nemajú prejsť priamo z iných antipsychotík, pretože BYANNLI sa má začať podávať až po stabilizovaní pacienta injekčným paliperidónom palmitátom podávaným jedenkrát za 3 mesiace alebo jedenkrát za mesiac.

Prechod z BYANNLI na iné antipsychotické lieky

Ak sa BYANNLI ukončí, musí sa brať do úvahy skutočnosť, že je to liek s predĺženým uvoľňovaním.

Prechod z BYANNLI na 1-mesačný injekčný paliperidón palmitát

Pri prechode z BYANNLI na 1-mesačný injekčný paliperidón palmitát sa má 1-mesačná injekcia podať v čase nasledujúcej plánovanej dávky BYANNLI, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke. Počiatočné dávkovanie, ako je opísané v informáciách o predpisovaní pre 1-mesačný injekčný paliperidón palmitát, sa nevyžaduje. Jednomesačný injekčný paliperidón palmitát sa má potom podávať v mesačných intervaloch, ako je to opísané v informáciách o predpisovaní tohto lieku.

Dávky 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu pre pacientov, ktorí prechádzajú z BYANNLI

Prechod z BYANNLI na 3-mesačný injekčný paliperidón palmitát

Pri prechode z BYANNLI na 3-mesačný injekčný paliperidón palmitát sa má 3-mesačná injekcia podať v čase nasledujúcej plánovanej dávky BYANNLI, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke. Počiatočný dávkovací režim opísaný v informáciách o predpisovaní pre 3-mesačný injekčný paliperidón palmitát sa nevyžaduje. Trojmesačný injekčný paliperidón palmitát sa má potom podávať v 3-mesačných intervaloch, ako je to opísané v informáciách o predpisovaní tohto lieku.

Dávky 3-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu pre pacientov, ktorí prechádzajú z BYANNLI

Prechod z BYANNLI na perorálne tablety paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním užívané raz denne Pri prechode pacientov z BYANNLI na tablety paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa má denné dávkovanie tabliet s predĺženým uvoľňovaním paliperidónu začať 6 mesiacov po poslednej dávke BYANNLI a v liečbe tabletami paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa má pokračovať tak, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke. Pacienti, ktorí boli predtým stabilizovaní na odlišných dávkach BYANNLI, môžu dosiahnuť podobnú expozíciu paliperidónu pri užívaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním podľa nasledujúcich konverzných režimov:

Dávky tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním pre pacientov, ktorí prechádzajú z BYANNLI*

* Všetky dávky tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním užívané jedenkrát denne sa majú individuálne prispôsobiť konkrétnemu pacientovi, pričom sa majú vziať do úvahy premenné faktory, ako sú dôvody na prechod, odpoveď na predchádzajúcu liečbu paliperidónom, závažnosť psychotických príznakov a/alebo sklon k vedľajším účinkom.

Vynechanie dávky

Časový interval na podanie dávky

BYANNLI sa má podávať jedenkrát za 6 mesiacov. Aby sa zamedzilo vynechaniu dávky BYANNLI, pacientovi môže byť injekcia podaná už 2 týždne pred presným uplynutím 6 mesiacov alebo až 3 týždne po ňom.

Vynechanie dávok

> 11 mesiacov Injekcia BYANNLI sa nemá podávať. Znovu začnite liečbu 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom, ako je uvedené v informácii o predpisovaní toho lieku. BYANNLI sa môže začať znova podávať po tom, čo bol pacient primerane preliečený 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom, najlepšie po dobu štyroch mesiacov alebo dlhšie.

^a Pozri Informácie určené pre zdravotníckych pracovníkov pre 1-mesačný injekčný paliperidón palmitát kvôli výberu injekčnej ihly do deltového svalu podľa telesnej hmotnosti.

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti

Účinnosť a bezpečnosť u starších pacientov > 65 rokov nebola stanovená.

Všeobecne je odporúčané dávkovanie BYANNLI u starších pacientov s normálnou funkciou obličiek rovnaké ako u mladších dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek. Keďže starší pacienti môžu mať zníženú funkciu obličiek, odporúčané dávkovanie pre pacientov s poruchou funkcie obličiek nájdete nižšie v časti Porucha funkcie obličiek.

Porucha funkcie obličiek

Aj keď sa liek BYANNLI systematicky neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek, plazmatické koncentrácie perorálne podávaného paliperidónu sú u týchto pacientov zvýšené (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pacienti s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 až ≤ 80 ml/min), ktorí sú stabilizovaní buď 100 mg 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom, alebo 350 mg 3-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom, môžu prejsť na BYANNLI iba v dávke 700 mg. Dávka 1 000 mg BYANNLI sa neodporúča u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek.

BYANNLI sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min).

Porucha funkcie pečene

BYANNLI sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene. Na základe skúseností s perorálnym paliperidónom nie je u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene potrebná úprava dávky. Keďže paliperidón sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, u týchto pacientov sa odporúča opatrnosť (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť BYANNLI u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

BYANNLI je určený iba na gluteálne intramuskulárne použitie. Nesmie sa podávať žiadnou inou cestou. Každú injekciu musí podať iba zdravotnícky pracovník, ktorý podá celú dávku v jednej injekcii. Injekcia sa má podávať pomaly, hlboko do vonkajšieho horného kvadrantu gluteálneho svalu. V prípade nepríjemných pocitov v mieste podania injekcie sa má pri podaní injekcií v budúcnosti zvážiť striedanie medzi gluteálnymi svalmi (pozri časť 4.8).

Na podávanie BYANNLI sa má použiť tenkostenná 1½-palcová ihla veľkosti 20 G (0,9 mm × 38 mm), bez ohľadu na telesnú hmotnosť. BYANNLI sa musí podávať len pomocou tenkostennej ihly, ktorá sa dodáva v balení BYANNLI. Ihly z balenia 3-mesačného alebo 1-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu alebo iné komerčne dostupné ihly sa nesmú používať na podávanie BYANNLI (pozri Informácie určené pre zdravotníckych pracovníkov).

Pred podaním sa má obsah naplnenej injekčnej striekačky vizuálne skontrolovať, či neobsahuje cudzie látky a či nezmenil farbu. Tento vysoko koncentrovaný výrobok si vyžaduje špecifické kroky, aby sa úplne resuspendoval.

Je dôležité, aby sa injekčná striekačka pretrepávala s uzáverom špičky injekčnej striekačky smerom nahor veľmi rýchlym pohybom smerom nahor a nadol s uvoľneným zápästím po dobu najmenej 15 sekúnd. Na chvíľu urobte prestávku a potom znova pretrepávajte rovnakým spôsobom, veľmi rýchlym pohybom smerom nahor a nadol s uvoľneným zápästím po dobu ďalších 15 sekúnd, aby sa liek resuspendoval. Potom ihneď injekciu BYANNLI podajte. Ak pred podaním injekcie uplynie viac ako päť minút, injekčnú striekačku znovu pretrepte, ako je uvedené vyššie, aby sa liek resuspendoval (pozri Informácie určené pre zdravotníckych pracovníkov).

Neúplné podanie

BYANNLI je vysoko koncentrovaný produkt, ktorý vyžaduje špecifické kroky na zabezpečenie úplnej resuspenzácie a zabránenie upchatiu ihly počas podávania injekcie. Správne pretrepávanie môže znížiť pravdepodobnosť neúplného podania injekcie. Preprava a skladovanie škatule v horizontálnej polohe zlepšuje schopnosť resuspendovať tento vysoko koncentrovaný produkt. Postupujte podľa podrobností v Informáciách určených pre zdravotníckych pracovníkov, aby ste sa vyhli neúplnému podaniu injekcie.

V prípade neúplne injekčne podanej dávky sa však dávka, ktorá zostala v injekčnej striekačke, nemá znovu podávať a nemá sa podať ani ďalšia dávka, pretože je ťažké odhadnúť podiel skutočne podanej dávky. Pacient má byť starostlivo sledovaný a má sa mu poskytovať vhodná klinická starostlivosť až do nasledujúcej plánovanej 6-mesačnej injekcie BYANNLI.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, na risperidón alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie u pacientov akútne agitovaných alebo vo vážnom psychotickom stave

BYANNLI sa nemá používať na zvládanie akútnych stavov agitovanosti ani vážnych psychotických stavov, keď sa vyžaduje okamžitá kontrola príznakov.

QT interval

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní paliperidónu pacientom so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s rodinnou anamnézou predĺženia QT intervalu a pri súčasnom užívaní s inými liekmi, o ktorých sa predpokladá, že predlžujú QT interval.

Neuroleptický malígny syndróm (NMS)

Pri liečbe paliperidónom sa zaznamenal NMS charakterizovaný hypertermiou, svalovou rigiditou, autonómnou nestabilitou, zmeneným vedomím a zvýšenými hladinami kreatínfosfokinázy v sére. Ďalšie klinické prejavy môžu zahŕňať myoglobinúriu (rabdomyolýzu) a akútne zlyhanie obličiek. Ak sa u pacienta objavia prejavy alebo príznaky svedčiace o NMS, liečba paliperidónom sa má ukončiť. Je potrebné vziať do úvahy dlhodobý účinok BYANNLI.

Tardívna dyskinéza/extrapyramídové príznaky

Liečba antagonistami dopamínových receptorov sa spája so vznikom tardívnej dyskinézy, ktorá je charakterizovaná rytmickými, mimovoľnými pohybmi, najmä jazyka a/alebo tváre. Ak sa objavia prejavy a príznaky tardívnej dyskinézy, je potrebné zvážiť vysadenie všetkých antipsychotík, vrátane paliperidónu. Je potrebné vziať do úvahy dlhodobý účinok BYANNLI.

U pacientov dostávajúcich súbežne psychostimulanciá (napr. metylfenidát) a paliperidón sa vyžaduje opatrnosť, pretože sa pri úprave jedného alebo oboch liekov môžu objaviť extrapyramídové príznaky. Odporúča sa postupné ukončenie liečby stimulantom (pozri časť 4.5).

Leukopénia, neutropénia a agranulocytóza

Pri liečbe paliperidónom boli hlásené prípady leukopénie, neutropénie a agranulocytózy. Pacienti s klinicky významným nízkym počtom bielych krviniek v anamnéze alebo s liekom indukovanou leukopéniou/neutropéniou sa majú počas prvých niekoľko mesiacov liečby sledovať a pri prvom prejave klinicky významného poklesu počtu bielych krviniek sa má zvážiť prerušenie liečby BYANNLI, ak nie sú prítomné iné kauzálne faktory. U pacientov s klinicky významnou neutropéniou treba starostlivo sledovať horúčku a iné príznaky alebo prejavy infekcie a ihneď ich liečiť, ak sa takéto príznaky alebo prejavy objavia. U pacientov so závažnou neutropéniou (absolútny počet neutrofilov < 1 × 10⁹/l) sa má liečba BYANNLI prerušiť a sledovať počet bielych krviniek až do zotavenia. Je potrebné vziať do úvahy dlhodobý účinok BYANNLI.

Reakcie z precitlivenosti

Reakcie z precitlivenosti sa môžu vyskytnúť aj u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny risperidón alebo perorálny paliperidón (pozri časť 4.8).

Hyperglykémia a diabetes mellitus

Pri paliperidóne bola hlásená hyperglykémia, diabetes mellitus a exacerbácia existujúceho diabetu, vrátane diabetickej kómy a ketoacidózy. Odporúča sa vhodné klinické sledovanie v súlade s odporučenými postupmi pre antipsychotické lieky. U pacientov liečených BYANNLI sa majú sledovať príznaky hyperglykémie (ako je polydipsia, polyúria, polyfágia a slabosť) a u pacientov s diabetom mellitus treba pravidelne sledovať zhoršenie kontroly glukózy.

Zmena telesnej hmotnosti

Pri používaní BYANNLI bola hlásená významná zmena telesnej hmotnosti. Hmotnosť sa má pravidelne kontrolovať (pozri časť 4.8).

Použitie u pacientov s prolaktín-dependentnými nádormi

Štúdie s tkanivovými kultúrami naznačujú, že rast buniek v nádoroch prsníka u ľudí môže byť stimulovaný prolaktínom. Hoci sa v klinických a epidemiologických štúdiách zatiaľ nepreukázalo jasné spojenie s podávaním antipsychotík, u pacientov s relevantnou lekárskou anamnézou sa odporúča opatrnosť. Paliperidón sa má používať opatrne u pacientov s už existujúcim nádorom, ktorý môže byť závislý od prolaktínu.

Ortostatická hypotenzia

Vzhľadom na alfa-adrenergnú blokačnú aktivitu môže paliperidón u niektorých pacientov vyvolať ortostatickú hypotenziu. BYANNLI sa má používať opatrne u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením (napr. zlyhanie srdca, infarkt myokardu alebo ischémia, poruchy prevodu vzruchu), cerebrovaskulárnym ochorením alebo ochoreniami, ktoré predisponujú pacienta k hypotenzii (napr. dehydratácia a hypovolémia).

Kŕče

BYANNLI sa má používať opatrne u pacientov s anamnézou kŕčov alebo iných ochorení, ktoré môžu znižovať prah pre vznik kŕčov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sú plazmatické koncentrácie paliperidónu zvýšené. Pacienti s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 50 ml/min až ≤ 80 ml/min), ktorí sú stabilizovaní buď 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom, alebo 3-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom, sa môžu previesť na BYANNLI (pozri časť 4.2). Dávka 1 000 mg BYANNLI sa neodporúča u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek. BYANNLI sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min) (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

O pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) nie sú k dispozícii žiadne údaje. Ak sa u týchto pacientov používa paliperidón, odporúča sa opatrnosť.

Starší pacienti s demenciou

BYANNLI sa neskúmal u starších pacientov s demenciou. BYANNLI sa neodporúča na liečbu starších pacientov s demenciou z dôvodu zvýšeného rizika celkovej úmrtnosti a cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií.

Skúsenosti s risperidónom uvedené nižšie sa považujú za platné aj pre paliperidón.

Celková úmrtnosť

V metaanalýze 17 kontrolovaných klinických skúšaní mali starší pacienti s demenciou liečení inými atypickými antipsychotikami vrátane risperidónu, aripiprazolu, olanzapínu a kvetiapínu zvýšené riziko úmrtia v porovnaní s placebom. U pacientov liečených risperidónom bola úmrtnosť 4 % v porovnaní s 3,1 % u pacientov užívajúcich placebo.

Cerebrovaskulárne nežiaduce reakcie

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sledujúcich pacientov s demenciou, ktorí boli liečení niektorými atypickými antipsychotikami, vrátane risperidónu, aripiprazolu a olanzapínu, sa pozorovalo približne 3-násobne vyššie riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich reakcií. Príčina tohto zvýšeného rizika nie je známa.

Parkinsonova choroba a demencia s prítomnosťou Lewyho teliesok (DLB)

Pri predpisovaní BYANNLI pacientom s Parkinsonovou chorobou alebo DLB majú lekári zvážiť pomer prínosu a rizika liečby, pretože u oboch skupín môže byť zvýšené riziko NMS, ako aj zvýšená citlivosť na antipsychotiká. Prejavy tejto zvýšenej citlivosti môžu okrem extrapyramídových príznakov zahŕňať zmätenosť, otupenosť a posturálnu nestabilitu s častými pádmi.

Priapizmus

Zaznamenalo sa, že antipsychotiká (vrátane paliperidónu) s alfa-adrenergnými blokujúcimi účinkami vyvolávajú priapizmus. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali urgentnú lekársku pomoc v prípade, že priapizmus neodznie v priebehu 4 hodín.

Regulácia telesnej teploty

Antipsychotikám sa pripisuje úloha pri poruche schopnosti organizmu znížiť teplotu telesného jadra. Pri predpisovaní BYANNLI pacientom, ktorí sa dostávajú do situácií vedúcich k zvýšeniu teploty telesného jadra, napr. namáhavé cvičenie, expozícia extrémnemu teplu, súbežné užívanie liekov s anticholínergickým účinkom, alebo pacientom, ktorým hrozí dehydratácia, sa odporúča náležitá starostlivosť.

Venózny tromboembolizmus (VTE)

Pri užívaní antipsychotík sa vyskytli prípady VTE. Keďže sa u pacientov liečených antipsychotikami často vyskytujú získané rizikové faktory pre vznik VTE, pred liečbou BYANNLI a počas nej sa majú identifikovať všetky možné rizikové faktory VTE a treba prijať preventívne opatrenia.

Antiemetický účinok

V predklinických štúdiách s paliperidónom sa pozoroval antiemetický účinok. V prípade, že sa tento účinok vyskytne u ľudí, môže zakrývať prejavy a príznaky predávkovania niektorými liekmi alebo ochorení, ako je obštrukcia čreva, Reyov syndróm a nádor mozgu.

Podávanie

Musí sa dávať pozor, aby nedošlo k neželanému podaniu BYANNLI do krvnej cievy.

Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS)

U pacientov liečených liekmi s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom, ako je BYANNLI, sa počas operácie katarakty pozoroval IFIS (pozri časť 4.8).

IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas operácie a po nej. Pred operáciou treba očného chirurga informovať o užívaní liekov s alfa1a-adrenergným antagonistickým účinkom v súčasnosti alebo v minulosti. Potenciálny prínos ukončenia liečby blokujúcej alfa1 pred operáciou katarakty sa nestanovil a musí sa porovnať s rizikom ukončenia antipsychotickej liečby.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Odporúča sa zvýšená opatrnosť pri predpisovaní BYANNLI v kombinácii s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, napr. antiarytmiká triedy IA (napr. chinidín, disopyramid) a antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol), niektoré antihistaminiká, niektoré antibiotiká (napr. fluorochinolóny), niektoré iné antipsychotiká a niektoré antimalariká (napr. meflochín). Tento zoznam je informatívny a nie je úplný.

Potenciál BYANNLI ovplyvňovať iné lieky

Nepredpokladá sa, že by mal paliperidón klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450.

Vzhľadom na primárne účinky paliperidónu na centrálny nervový systém (CNS) (pozri časť 4.8) sa má BYANNLI používať opatrne v kombinácii s inými liekmi s centrálnym účinkom, napr. anxiolytikami, s väčšinou antipsychotík, hypnotikami, opiátmi atď. alebo s alkoholom.

Paliperidón môže antagonizovať účinok levodopy a iných dopamínových agonistov. Ak sa táto kombinácia považuje za nevyhnutnú, najmä u pacientov s Parkinsonovou chorobou v terminálnom štádiu, je nutné predpísať najnižšiu účinnú dávku oboch liekov.

Vzhľadom na možnosť vyvolania ortostatickej hypotenzie (pozri časť 4.4) môže pri podávaní BYANNLI s inými liekmi, ktoré majú tento potenciál, napr. iné antipsychotiká, tricykliká, vzniknúť aditívny účinok.

Opatrnosť sa odporúča, ak sa paliperidón užíva v kombinácii s inými liekmi, ktoré môžu znižovať prah pre vznik kŕčov (t. j. fenotiazíny alebo butyrofenóny, tricykliká alebo SSRI, tramadol, meflochín atď.).

Súbežné podávanie perorálnych tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním pri rovnovážnom stave (12 mg jedenkrát denne) s tabletami divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (500 mg až 2 000 mg jedenkrát denne) neovplyvnilo farmakokinetiku valproátu v rovnovážnom stave.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie zamerané na interakciu medzi BYANNLI a lítiom, farmakokinetická interakcia je však nepravdepodobná.

Potenciál iných liekov ovplyvňovať BYANNLI

V štúdiách in vitro sa zistilo, že izoenzýmy CYP2D6 a CYP3A4 môžu mať minimálny význam v metabolizme paliperidónu, avšak v štúdiách in vitro a in vivo sa nezistilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu Pri súbežnom podávaní perorálneho paliperidónu s paroxetínom, ktorý je silným inhibítorom izoenzýmu CYP2D6, sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetiku paliperidónu.

Súbežné podávanie perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním jedenkrát denne s karbamazepínom 200 mg dvakrát denne spôsobilo pokles C_max a AUC paliperidónu v priemernom rovnovážnom stave približne o 37 %. Tento pokles je v značnej miere spôsobený 35 % zvýšením renálneho klírensu paliperidónu pravdepodobne v dôsledku indukcie renálneho P-gp karbamazepínom. Malý pokles množstva liečiva vylúčeného v nezmenenej forme močom naznačuje, že počas súbežného podávania spolu s karbamazepínom bol prítomný malý vplyv na metabolizmus CYP alebo na biologickú dostupnosť paliperidónu. Väčší pokles plazmatickej koncentrácie paliperidónu sa môže vyskytnúť po vyšších dávkach karbamazepínu. Na začiatku liečby karbamazepínom sa má dávka BYANNLI prehodnotiť a v prípade potreby zvýšiť. Naopak, pri ukončení liečby karbamazepínom sa má dávka BYANNLI prehodnotiť a v prípade potreby znížiť. Je potrebné vziať do úvahy dlhodobý účinok BYANNLI.

Súbežné podávanie perorálnej tablety paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním 12 mg v jednej dávke a tabliet divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním (dve tablety 500 mg jedenkrát denne) malo za následok približne 50 % zvýšenie C_max a AUC paliperidónu, pravdepodobne následkom zvýšenej perorálnej absorpcie. Keďže sa nepozoroval žiadny účinok na systémový klírens, medzi tabletami divalproexu sodného s predĺženým uvoľňovaním a gluteálnou intramuskulárnou injekciou BYANNLI by sa nemala očakávať klinicky významná interakcia. Táto interakcia sa pri BYANNLI neskúmala.

Súbežné používanie BYANNLI s risperidónom alebo perorálnym paliperidónom

Vzhľadom na to, že paliperidón je hlavným aktívnym metabolitom risperidónu, vyžaduje sa opatrnosť, keď sa BYANNLI podáva súbežne s risperidónom alebo s perorálnym paliperidónom počas dlhšieho obdobia. Údaje o bezpečnosti týkajúce sa súbežného podávania BYANNLI s inými antipsychotikami sú obmedzené.

Súbežné používanie BYANNLI so psychostimulanciami

Kombinované použitie psychostimulancií (napr. metylfenidátu) s paliperidónom môže viesť k extrapyramídovým príznakom po zmene jedného alebo oboch liečebných postupov (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v plodnom veku

Očakáva sa, že plazmatická expozícia paliperidónu po podaní jednej dávky BYANNLI zostane až do 4 rokov (pozri časť 5.2). Má sa to vziať do úvahy u žien v plodnom veku, ktoré zvažujú prípadné budúce tehotenstvo alebo dojčenie. BYANNLI sa má použiť u žien, ktoré plánujú otehotnieť, iba ak je to vyslovene nevyhnutné.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití paliperidónu počas gravidity. V štúdiách na zvieratách nemal intramuskulárne podaný paliperidón palmitát ani perorálne podaný paliperidón žiadne teratogénne účinky, avšak pozorovali sa iné formy reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). U novorodencov, ktorí boli vystavení počas tretieho trimestra gravidity paliperidónu, existuje riziko vzniku nežiaducich reakcií zahŕňajúcich extrapyramídové príznaky a/alebo príznaky z vysadenia lieku, ktoré sa môžu líšiť v závažnosti a trvaní po pôrode. Boli hlásené agitácia, hypertónia, hypotónia, tremor, somnolencia, respiračná tieseň alebo ťažkosti pri kŕmení. Preto majú byť novorodenci starostlivo sledovaní.

Paliperidón bol detegovaný v plazme až do 18 mesiacov po podaní jednej dávky 3-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu. Očakáva sa, že plazmatická expozícia paliperidónu po podaní jednej dávky BYANNLI zostane až do 4 rokov (pozri časť 5.2). Maternálna expozícia BYANNLI pred graviditou a počas nej môže viesť k nežiaducim reakciám u novonarodeného dieťaťa. BYANNLI sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je vyslovene nevyhnutné.

Dojčenie

Paliperidón sa vylučuje do materského mlieka v množstve, ktoré by pravdepodobne ovplyvnilo dojčené dieťa, ak by jeho matka dostávala terapeutické dávky tohto lieku. Vzhľadom na to, že sa očakáva, že jednorazová dávka BYANNLI zostane v plazme až do 4 rokov (pozri časť 5.2), môžu byť dojčené deti vystavené riziku aj v prípade, ak bol BYANNLI podaný dlho pred dojčením. Pacientky, ktoré sú v súčasnosti liečené BYANNLI alebo boli liečené počas posledných 4 rokov, nemajú dojčiť.

Fertilita

V predklinických štúdiách sa nepozorovali žiadne relevantné účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Paliperidón má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje kvôli potenciálnemu vplyvu na nervový systém a zrak, ako napr. sedácia, somnolencia, synkopa, rozmazané videnie (pozri časť 4.8). Z tohto dôvodu je potrebné pacientov poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, kým nebude známe, ako reagujú na BYANNLI.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie na liek hlásené u ≥ 5 % pacientov v randomizovanom dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní s BYANNLI boli infekcia horných dýchacích ciest, zvýšenie telesnej hmotnosti, bolesť hlavy a parkinsonizmus.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V nasledujúcej časti sú uvedené všetky nežiaduce reakcie na liek hlásené u paliperidónu podľa kategórie frekvencie odhadnutej z klinických skúšaní s paliperidónom palmitátom. Boli použité nasledovné pojmy a frekvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

^a Frekvencia nežiaducich reakcií je klasifikovaná ako „neznáma“, pretože neboli pozorované v klinických štúdiách s paliperidónom palmitátom. Boli odvodené buď zo spontánnych postmarketingových hlásení a frekvencia nemôže byť stanovená, alebo boli odvodené z údajov z klinických skúšaní s risperidónom (ktorákoľvek lieková forma) alebo perorálnym paliperidónom a/alebo postmarketingových hlásení.

^b Pozri nižšie časť „Hyperprolaktinémia“.

^c Pozri nižšie časť „Extrapyramídové príznaky“.

^d V placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol u 0,32 % pacientov liečených 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom hlásený diabetes mellitus v porovnaní s 0,39 % v skupine s placebom. Celková incidencia zo všetkých klinických štúdií bola 0,65 % u všetkých pacientov liečených 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom. ^e Insomnia zahŕňa: počiatočnú insomniu, insomniu strednej fázy; Kŕče zahŕňajú: záchvaty typu grand mal; Edém zahŕňa: generalizovaný edém, periférny edém, jamkovitý edém; Porucha menštruácie zahŕňa: oddialenie menštruácie, nepravidelnú menštruáciu, oligomenoreu.

Nežiaduce účinky zaznamenané s liekovými formami risperidónu

Paliperidón je aktívnym metabolitom risperidónu, preto sú profily nežiaducich reakcií týchto liečiv (vrátane perorálnych a injekčných liekových foriem) navzájom relevantné.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Anafylaktická reakcia

Počas postmarketingového používania boli u pacientov, ktorí predtým tolerovali perorálny risperidón alebo perorálny paliperidón, zriedkavo hlásené prípady anafylaktickej reakcie po podaní injekcie 1-mesačného paliperidónu palmitátu (pozri časť 4.4).

Reakcie v mieste podania injekcie

V klinickom skúšaní s BYANNLI hlásilo 10,7 % osôb nežiaduce reakcie súvisiace s miestom podania injekcie (4,5 % u osôb liečených komparátorom 3-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom). Žiadna z týchto udalostí nebola závažná ani neviedla k prerušeniu liečby. Na základe klinického hodnotenia skúšajúcich sa indurácia, začervenanie a opuch nenachádzali alebo boli mierne v prípade ≥ 95 % posudkov. Bolesť v mieste podania injekcie hodnotená pacientmi založená na vizuálnej analógovej škále bola nízka a časom sa znižovala.

Extrapyramídové príznaky (EPS)

V klinickom skúšaní s BYANNLI boli akatízia, dyskinéza, dystónia, parkinsonizmus a tremor hlásené u 3,6 %, 1,5 %, 0,6 %, 5,0 % a 0,2 % pacientov v uvedenom poradí.

EPS zahŕňali zlúčenú analýzu nasledujúcich výrazov: parkinsonizmus (zahŕňa extrapyramídovú poruchu, extrapyramídové príznaky, fenomén on a off, Parkinsonovu chorobu, parkinsonickú krízu, hypersekréciu slín, muskuloskeletálnu stuhnutosť, parkinsonizmus, slintanie, rigiditu (fenomén ozubeného kolesa), bradykinézu, hypokinézu, maskovitú tvár, svalovú stuhnutosť, akinézu, rigiditu šije, svalovú rigiditu, parkinsonickú chôdzu, abnormálny glabelárny reflex a parkinsonický pokojový tremor), akatízia (vrátane akatízie, nepokoja, hyperkinézy a syndrómu nepokojných nôh), dyskinéza (vrátane dyskinézy, chorey, poruchy pohybu, svalových zášklbov, choreoatetózy, atetózy a myoklonu), dystónia (vrátane dystónie, cervikálneho spazmu, emprostotonu, okulogyrickej krízy, oromandibulárnej dystónie, risus sardonicus, tetánie, hypertónie, tortikolis, mimovoľných svalových kontrakcií, skrátenia svalov, blefarospazmu, okulogyrácie, paralýzy jazyka, kŕča tváre, laryngospazmu, myotónie, opistotonu, orofaryngeálneho kŕča, pleurototonu, kŕča jazyka a trizmu) a tremor (vrátane tremoru, akčného tremoru).

Zmeny telesnej hmotnosti

V nasledujúcej tabuľke je uvedený počet osôb s abnormálnou percentuálnou zmenou hmotnosti od dvojito zaslepeného východiskového stavu do dvojito zaslepeného konečného stavu v 12-mesačnom klinickom skúšaní s BYANNLI. Celková priemerná zmena hmotnosti od dvojito zaslepeného východiskového stavu do dvojito zaslepeného konečného stavu bola +0,10 kg v skupine s BYANNLI a +0,96 kg v skupine s 3-mesačným paliperidónom palmitátom. U pacientov vo veku 18 – 25 rokov sa pozorovala priemerná (SD) zmena hmotnosti -0,65 (4,955) kg v skupine s BYANNLI a +4,33 (7,112) kg v skupine s 3-mesačným paliperidónom palmitátom. U pacientov s nadváhou (BMI 25 až < 30) sa pozorovala priemerná zmena hmotnosti -0,53 kg v skupine s BYANNLI a +1,15 kg v skupine s 3-mesačným paliperidónom palmitátom.

Hyperprolaktinémia

V 12-mesačnom klinickom skúšaní s BYANNLI bola priemerná (SD) zmena hladiny prolaktínu od dvojito zaslepeného východiskového stavu -2,19 (13,61) µg/l u mužov a -4,83 (34,39) µg/l u žien v skupine so 6-mesačným paliperidónom palmitátom a pre skupinu s 3-mesačným paliperidónom palmitátom to bolo 1,56 (19,08) µg/l u mužov a 9,03 (40,94) µg/l u žien. Počas dvojito zaslepenej fázy sa amenorea vyskytla u 3 žien (4,3 %) v skupine s 3-mesačným paliperidónom palmitátom a u 5 žien (3,3 %) v skupine so 6-mesačným paliperidónom palmitátom.

Účinky tejto triedy liekov

Pri používaní antipsychotík sa môže vyskytnúť predĺženie QT intervalu, ventrikulárne arytmie (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia), náhla nevysvetlená smrť, zastavenie srdcovej činnosti a Torsade de pointes.

Pri používaní antipsychotík boli hlásené prípady VTE vrátane prípadov pľúcnej embólie a prípadov hlbokej žilovej trombózy (neznáma frekvencia).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Vo všeobecnosti sú očakávané prejavy a príznaky vystupňovaním známych farmakologických účinkov paliperidónu, t.j. ospanlivosť a sedácia, tachykardia a hypotenzia, predĺženie QT intervalu a extrapyramídové príznaky. Torsade de pointes a ventrikulárna fibrilácia boli hlásené v súvislosti s predávkovaním pacienta perorálnym paliperidónom. Pri akútnom predávkovaní je potrebné zvážiť možnosť predávkovania viacerými liekmi súčasne.

Liečba

Pri hodnotení potreby liečby a rekonvalescencie je potrebné zvážiť dlhodobý účinok lieku a dlhý polčas eliminácie paliperidónu. K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum pre paliperidón. Je potrebné použiť všeobecné podporné opatrenia. Zabezpečte a udržiavajte voľné dýchacie cesty a zaistite dostatočnú oxygenáciu a ventiláciu.

Okamžite je potrebné začať monitorovanie kardiovaskulárnych parametrov, vrátane kontinuálneho monitorovania EKG, vzhľadom na možné poruchy srdcového rytmu. Hypotenziu a zlyhanie obehu je potrebné liečiť vhodnými postupmi, vrátane intravenózneho podania tekutín a/alebo aplikácie sympatomimetík. V prípade závažných extrapyramídových príznakov sa majú podať anticholínergické látky. Pacienta je potrebné pozorne sledovať a monitorovať až do jeho zotavenia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné antipsychotiká. ATC kód: N05AX13

BYANNLI obsahuje racemickú zmes (+)- a (-)-paliperidónu.

Mechanizmus účinku

Paliperidón je selektívny blokátor monoamínových účinkov, ktorého farmakologické vlastnosti sa líšia od tradičných neuroleptík. Paliperidón sa pevne viaže na serotonínové 5-HT2 receptory a na dopamínergické D2 receptory. Paliperidón blokuje aj alfa 1-adrenergické receptory a v menšom rozsahu aj histamínové H1 receptory a alfa 2-adrenergické receptory. Farmakologická aktivita enantiomérov (+)- a (-)-paliperidónu je kvalitatívne a kvantitatívne podobná.

Paliperidón sa neviaže na cholinergické receptory. Aj napriek tomu, že paliperidón je silným antagonistom D2-receptorov, ktorý dokázateľne zmierňuje pozitívne príznaky schizofrénie, vyvoláva menej výraznú katalepsiu a znižuje motorické funkcie v menšom rozsahu ako tradičné neuroleptiká. Dominujúci centrálny sérotonínergický antagonizmus môže znižovať tendenciu paliperidónu vyvolávať extrapyramídové vedľajšie účinky.

Klinická účinnosť

Účinnosť BYANNLI pri liečbe schizofrénie u pacientov, ktorí boli predtým primerane liečení buď 1-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom najmenej 4 mesiace alebo 3-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom počas najmenej jedného 3-mesačného injekčného cyklu, sa hodnotila

Primárnym kritériom hodnotenia bol čas do recidívy.

Štúdia pozostávala z otvorenej fázy, ktorá zahŕňala skríningovú, prechodovú a udržiavaciu fázu, po ktorej nasledovala 12-mesačná dvojito zaslepená fáza, v ktorej boli pacienti randomizovaní buď na BYANNLI, alebo na 3-mesačný injekčný paliperidón palmitát. 702 adekvátne liečených pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1, aby dostávali buď BYANNLI (478 pacientov), alebo 3-mesačný injekčný paliperidón palmitát (224 pacientov). Pacienti dostávali buď 2 injekčné cykly BYANNLI (celkovo 4 injekcie; BYANNLI striedavo s placebom), alebo 4 injekcie 3-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu každé 3 mesiace s pravidelnými plánovanými návštevami medzi injekciami počas 12-mesačnej štúdie. Úprava dávky nebola počas dvojito zaslepenej fázy povolená. Pacienti zostali v tejto fáze, kým sa u nich neobjavila recidíva, kým nesplnili kritériá ukončenia/vysadenia alebo až do záveru štúdie.

Počas 12-mesačnej dvojito zaslepenej fázy sa recidíva vyskytla u 7,5 % pacientov v liečebnej skupine s BYANNLI a u 4,9 % pacientov v skupine liečenej 3-mesačným injekčným paliperidónom palmitátom s Kaplanovým-Meierovým odhadovaným rozdielom (BYANNLI – 3-mesačný injekčný paliperidón palmitát) 2,9 % (95 % IS: -1,1 % až 6,8 %). Kaplanova-Meierova krivka (s 95 % bodovými pásmami spoľahlivosti) času od randomizácie do hroziaceho relapsu počas 12-mesačnej dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej fázy pre BYANNLI 700 a 1 000 mg a 3-mesačný injekčný paliperidón palmitát 350 mg a 525 mg je znázornená na obrázku 1.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka (s 95 % bodovými pásmami spoľahlivosti) percenta pacientov bez recidívy

Výsledky účinnosti boli konzistentné medzi všetkými populačnými podskupinami (pohlavie, vek a rasa) v oboch liečebných skupinách.

Zistilo sa, že účinnosť BYANNLI nebola nižšia ako účinnosť 3-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu u dospelých s diagnózou schizofrénie podľa klasifikácie DSM-5. Horná hranica 95 % IS (6,8 %) bola menej ako 10 %, čo bola vopred stanovená hranica non-inferiority.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom BYANNLI vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu schizofrénie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti pre BYANNLI sa uvádzajú len po podaní do gluteálneho svalu.

Absorpcia a distribúcia

V dôsledku nesmierne nízkej rozpustnosti vo vode sa 6-mesačná formulácia paliperidónu palmitátu po intramuskulárnej injekcii rozpúšťa pomaly, kým sa hydrolyzuje na paliperidón a absorbuje do systémového obehu. Uvoľňovanie liečiva po jednej dávke 3-mesačného paliperidónu palmitátu sa začína už v 1. deň a trvá až do 18 mesiacov. Očakáva sa, že uvoľňovanie BYANNLI bude trvať dlhšie. Plazmatické koncentrácie paliperidónu boli skúmané do 6 mesiacov po podaní BYANNLI. Na základe populačných farmakokinetických simulácií sa odhaduje, že koncentrácie paliperidónu v plazme zostanú až do približne 4 rokov po podaní jednorazovej dávky 1 000 mg BYANNLI. Očakáva sa, že koncentrácia paliperidónu, ktorý zostal v obehu približne 4 roky po podaní jednorazovej dávky 1 000 mg BYANNLI, je nízka (< 1 % priemerných hladín v rovnovážnom stave).

Údaje uvedené v tomto odseku sú založené na analýze populačnej farmakokinetiky. Po podaní jednorazovej intramuskulárnej injekcie BYANNLI do gluteálneho svalu v dávkach 700 a 1 000 mg sa plazmatické koncentrácie paliperidónu postupne zvyšujú, pričom dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií sa predpokladá na 33. resp. 35. deň. Profil uvoľňovania a dávkovací režim BYANNLI vedie k ustáleným terapeutickým koncentráciám počas 6 mesiacov. C_max a AUC_{6 mesiacov} pre BYANNLI boli približne úmerné dávke v rozmedzí 700 – 1 000 mg. Stredná hodnota pomeru maximálnych a minimálnych koncentrácií (peak:trough ratio) v rovnovážnom stave je približne 3,0.

Väzba racemického paliperidónu na plazmatické bielkoviny je 74 %.

Biotransformácia a eliminácia

V štúdii s perorálnym ¹⁴C-paliperidónom vo forme s okamžitým uvoľňovaním sa jeden týždeň po podaní jednorazovej perorálnej dávky 1 mg ¹⁴C-paliperidónu s okamžitým uvoľňovaním 59 % dávky vylúčilo v nezmenenej forme do moču, čo naznačuje menej významný metabolizmus paliperidónu v pečeni. Približne 80 % z podanej rádioaktivity sa zachytilo v moči a 11 % v stolici. In vivo boli identifikované štyri metabolické dráhy, pričom žiadna z nich nepredstavovala viac ako 10 % dávky: dealkylácia, hydroxylácia, dehydrogenácia a benzisoxazolové štiepenie. Aj napriek tomu, že sa v štúdiách in vitro predpokladal význam izoenzýmov CYP2D6 a CYP3A4 pri metabolizme paliperidónu, v štúdiách in vivo sa nepotvrdilo, že by tieto izoenzýmy mali významnú úlohu v metabolizme paliperidónu. V analýzach populačnej farmakokinetiky sa nezistili výraznejšie rozdiely eliminácie paliperidónu po podaní perorálneho paliperidónu osobám s rýchlym metabolizmom, resp. s pomalým metabolizmom substrátov izoenzýmu CYP2D6. V štúdiách in vitro zameraných na mikrozómy ľudskej pečene sa ukázalo, že paliperidón významnejšie neinhibuje metabolizmus liekov, ktoré sú metabolizované izoenzýmami cytochrómu P450, vrátane CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP3A5.

V štúdiách in vitro sa ukázalo, že paliperidón je pri vysokých koncentráciách P-gp substrátom a slabým inhibítorom P-gp. Nie sú dostupné žiadne in vivo údaje a klinický význam nie je známy.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky sa medián zjavného biologického polčasu paliperidónu po podaní BYANNLI do gluteálneho svalu v dávkach 700 a 1 000 mg odhaduje na 148 a 159 dní v uvedenom poradí.

Porovnanie dlhodobo pôsobiaceho 6-mesačného injekčného paliperidónu palmitátu s inými formuláciami paliperidónu

BYANNLI je navrhnutý tak, aby dodával paliperidón počas 6 mesiacov, zatiaľ čo 1-mesačný resp. 3-mesačný injekčný produkt sa podávajú každý mesiac resp. každé tri mesiace. Dávky BYANNLI 700 mg a 1 000 mg vedú k rozsahu expozícií paliperidónu podobnému expozíciám, ktoré sa dosahujú pri zodpovedajúcich dávkach injekcií paliperidónu palmitátu určených na podávanie jedenkrát za mesiac alebo jedenkrát za 3 mesiace alebo pri zodpovedajúcich dávkach tabliet paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním podávaných jedenkrát denne (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Paliperidón nie je rozsiahlejšie metabolizovaný v pečeni. Napriek tomu, že sa BYANNLI neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene, nevyžaduje sa žiadna úprava dávkovania u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. V štúdii s perorálnym paliperidónom u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) boli plazmatické koncentrácie voľného paliperidónu podobné ako u zdravých osôb. Paliperidón sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek

BYANNLI sa systematicky neskúmal u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Vylučovanie jednej dávky 3 mg tablety perorálneho paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa sledovalo u pacientov s rôznymi stupňami poruchy funkcie obličiek. Eliminácia paliperidónu sa znížila so znižujúcim sa predpokladaným klírensom kreatinínu. Celkový klírens paliperidónu u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 50 až < 80 ml/min) bol priemerne nižší o 32 %, u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 30 až < 50 ml/min) bol nižší o 64 % a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl = 10 až < 30 ml/min) bol nižší o 71 %, čo zodpovedá priemernému 1,5-; 2,6- a 4,8-násobnému nárastu expozície (AUC_inf) v danom poradí v porovnaní so zdravými osobami.

Starší pacienti

Analýza populačnej farmakokinetiky neodhalila žiaden dôkaz rozdielov vo farmakokinetike spojených s vekom.

Index telesnej hmotnosti (BMI)/telesná hmotnosť

U pacientov s nadváhou alebo obezitou sa pozorovala nižšia hodnota C_max. Pri zjavnom rovnovážnom stave BYANNLI boli minimálne koncentrácie u normálnych pacientov, pacientov s nadváhou a obéznych pacientov podobné.

Rasa

Farmakokinetická analýza nepreukázala klinicky významný rozdiel vo farmakokinetike medzi rasami.

Pohlavie

Analýza populačnej farmakokinetiky neodhalila žiaden dôkaz rozdielov vo farmakokinetike spojených s pohlavím.

Fajčenie

V štúdiách in vitro zameraných na enzýmy ľudskej pečene sa zistilo, že paliperidón nie je substrátom izoenzýmu CYP1A2. Z tohto dôvodu by fajčenie nemalo ovplyvňovať farmakokinetiku paliperidónu. Vplyv fajčenia na farmakokinetiku paliperidónu sa pri BYANNLI nehodnotil. V analýze populačnej farmakokinetiky na základe údajov s perorálnymi tabletami paliperidónu s predĺženým uvoľňovaním sa preukázala mierne znížená expozícia paliperidónu u fajčiarov v porovnaní s nefajčiarmi. Je nepravdepodobné, že tento rozdiel je klinicky relevantný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách skúmajúcich toxicitu po opakovanom intramuskulárnom podaní paliperidónu palmitátu (1-mesačná formulácia) a perorálnom podaní paliperidónu potkanom a psom sa pozorovali najmä farmakologické účinky, ako je sedácia a prolaktínové účinky na prsné žľazy a pohlavné orgány. U zvierat liečených paliperidónom palmitátom bolo možné pozorovať zápalovú reakciu v mieste intramuskulárneho podania. Príležitostne sa vytvoril absces.

V štúdiách s perorálnym risperidónom, ktorý sa z väčšej časti u potkanov a ľudí mení na paliperidón, skúmajúcich reprodukčnú toxicitu u potkanov, sa pozorovali nežiaduce účinky na pôrodnú hmotnosť a prežívanie mláďat. Nepozorovala sa žiadna embryonálna toxicita ani malformácie po intramuskulárnom podaní paliperidónu palmitátu gravidným samiciam potkanov do maximálnej dávky (160 mg/kg/deň), čo zodpovedá 1,6-násobku expozičnej hladiny u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke 1 000 mg. Iné antagonisty dopamínu podané gravidným samiciam zvierat spôsobili negatívne účinky na učenie a motorický vývin mláďat.

Paliperidón palmitát ani paliperidón neboli genotoxické. V štúdiách skúmajúcich karcinogénne účinky po perorálnom podaní risperidónu potkanom a myšiam sa pozoroval zvýšený výskyt adenómov hypofýzy (u myší), adenómov endokrinného pankreasu (u potkanov) a adenómov prsnej žľazy (u oboch druhov laboratórnych zvierat). Možnosť karcinogénnych účinkov intramuskulárne podaného paliperidónu palmitátu sa vyhodnocovala u potkanov. U samíc potkanov sa vyskytol štatisticky významný nárast adenokarcinómov prsnej žľazy pri dávkach 10, 30 a 60 mg/kg/mesiac. U samcov potkanov sa vyskytol štatisticky významný nárast adenómov a karcinómov prsnej žľazy pri dávkach 30 a 60 mg/kg/mesiac, čo je 0,3- a 0,6-násobok expozičnej hladiny u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke 1 000 mg. Tieto nádory môžu súvisieť s dlhotrvajúcim antagonizmom dopamínových D2-receptorov a hyperprolaktinémiou. Význam týchto poznatkov o nádoroch u hlodavcov z hľadiska rizika pre ľudí nie je známy.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

polysorbát 20

polyetylénglykol 4 000

monohydrát kyseliny citrónovej

monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

hydroxid sodný (na úpravu pH)

voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Prepravujte a skladujte vo vodorovnej polohe. Pre správnu orientáciu pozri šípky na škatuli produktu.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

700 mg

3,5 ml suspenzia v naplnenej injekčnej striekačke (cyklický olefinový kopolymér) s piestovou zátkou, piestom, poistkou proti spätnému chodu a uzáverom špičky (brómbutylová guma), s tenkostennou 20G 1½ palcovou (0,9 mm x 38 mm) bezpečnostnou ihlou.

1 000 mg

Veľkosti balenia:

Balenie obsahuje 1 naplnenú injekčnú striekačku a 1 ihlu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek prepravujte a skladujte v horizontálnej polohe, aby sa zlepšila schopnosť resuspendovať tento vysoko koncentrovaný liek a zabránilo sa upchatiu ihly.

Injekčnú striekačku veľmi rýchlo pretrepávajte najmenej 15 sekúnd, urobte krátku prestávku a potom znova pretrepávajte 15 sekúnd. Pred podaním injekcie sa má suspenzia vizuálne skontrolovať. Ak je produkt dobre premiešaný, je rovnomerný, hustý a mliečnobiely. Úplný návod na použitie a zaobchádzanie s liekom BYANNLI je uvedený v písomnej informácii pre používateľa (pozri Informácie určené pre zdravotníckych pracovníkov).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/20/1453/007

EU/1/20/1453/008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. júna 2020

Dátum posledného predĺženia registrácie: 30. januára 2025

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.