Candesartan/Hydrochlorotiazid Sandoz 16 mg/12,5 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz 16 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartanci­lexetilu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom: každá tableta obsahuje 72,1 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz 16 mg/12,5 mg je broskyňová škvrnitá oválna bikonvexná tableta s deliacou ryhou na obidvoch stranách.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz je indikovaný na:

• liečbu primárnej hypertenzie u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je optimálne kontrolovaný monoterapiou kandesartanci­lexetilom alebo monoterapiou hydrochloroti­azidom.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz je jedna tableta raz denne.

Odporúča sa vytitrovať dávku jednotlivých zložiek (kandesartanci­lexetilu a hydrochloroti­azidu).

V klinicky vhodných prípadoch sa môže zvážiť priama zmena z monoterapie na podávanie Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz. Odporúča sa vytitrovať dávku kandesartanci­lexetilu pred zmenou liečby z monoterapie hydrochloroti­azidom. Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz sa má používať u pacientov, ktorých krvný tlak nie je optimálne kontrolovaný kandesartanci­lexetilom alebo monoterapiou hydrochloroti­azidom.

Maximum antihypertenzného účinku sa dosiahne počas 4 týždňov od začiatku liečby.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, akými sú pacienti s možnou depléciou cirkulujúceho objemu, sa odporúča titrácia dávky kandesartanci­lexetilu (odporúčaná iniciálna dávka kandesartanci­lexetilu je 4 mg).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30

80 ml/min/1,73 m² plochy tela, Body Surface Area (BSA)), sa odporúča titrácia dávky. Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m² plochy tela) (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernym až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene sa odporúča titrácia dávky kandesartanci­lexetilu. Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a/alebo s cholestázou (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz u detí a mladistvých od narodenia do 18 rokov nebola stanovená. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne.

Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz sa môže užívať nezávisle od príjmu potravy.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.

Nie sú nijaké klinicky významné interakcie medzi hydrochlorotiazidom a potravou.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na deriváty sulfónamidových liečiv. Hydrochlorotiazid je sulfónamidový derivát.
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
• Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min/1,73 m2 plochy tela).
• Ťažká porucha funkcie pečene a/alebo cholestáza.
• Refraktérna hypokaliémia a hyperkalciémia.
• Dna.
• Súbežné používanie Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz s liekmi obsahujúcimi aliskiren je kontraindikované u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Porucha funkcie obličiek

Podobne ako u iných liečiv inhibujúcich systém renín-angiotenzín-aldosterón, u vnímavých pacientov, liečených Candesartan/Hy­drochlorotiazi­dom Sandoz, sa dajú očakávať zmeny vo funkcii obličiek (pozri časť 4.3).

Transplantácia obličiek

S podávaním Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz pacientom po transplantácii obličky sú zatiaľ iba obmedzené skúsenosti.

Stenóza renálnej artérie

Lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, vrátane antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRAs), môžu zvyšovať hladinu močoviny v krvi a kreatinínu v sére u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo u pacientov so stenózou artérie zásobujúcej solitárnu obličku.

Deplécia intravaskulárneho objemu

U pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu a/alebo sodíkovou depléciou môže dôjsť k vzniku symptomatickej hypotenzie, podobne ako pri iných liekoch ovplyvňujúcich systému renín-angiotenzín-aldosterón. Z uvedeného dôvodu sa Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz odporúča podávať až po úprave tohto stavu.

Anestézia a chirurgický výkon

U pacientov liečených s AIIRAs sa môže počas anestézie a chirurgického výkonu vyskytnúť hypotenzia na základe blokády renín-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a/alebo vazopresorov.

Porucha funkcie pečene

Tiazidy sa majú podávať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene, alebo

s progredujúcimi pečeňovými ochoreniami, pretože už mierna zmena rovnováhy tekutín a elektrolytov môže vyvolať hepatálnu kómu. Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s podávaním Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz pacientom s poruchou funkcie pečene.

Aortálna a mitrálna stenóza (obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia)

Podobne, ako je tomu aj u inýchvazodi­latancií, zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s hemodynamicky závažnou aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou.

Primárny hyperaldostero­nizmus

Pacienti s primárnym hyperaldostero­nizmom všeobecne neodpovedajú na liečbu antihypertenzívami, pôsobiacimi na systém renín-angiotenzín-aldosterón.

Preto sa u týchto pacientov neodporúča podávať Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz.

Nerovnováha elektrolytov

V primeraných intervaloch sa majú vykonávať pravidelné stanovenie hladiny elektrolytov v sére. Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu tekutín alebo elektrolytov (hyperkalciémia, hypokaliémia, hyponatriémia, hypomagneziémia a hypochloremická alkalóza).

Tiazidové diuretiká môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu zapríčiniť prechodné mierne zvýšené koncentrácie vápnika v sére.

Značná hyperkalciémia môže byť znakom skrytej hyperparatyreózy. Pred vyšetrením funkcie prištítnej žľazy sa má podávanie tiazidov vysadiť.

• V závislosti od dávky, hydrochlorotiazid zvyšuje vylučovanie draslíka močom, čo môže mať za následok vznik hypokaliémie. Zdá sa, že tento účinok hydrochlorotiazidu je menej zjavný v kombinácii s kandesartan­cilexetilom. Riziko hypokaliémie môže byť zvýšené u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s brisknou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov, ktorí sú súbežne liečení kortikosteroidmi alebo adrenokortiko­tropným hormónom (ACTH).

Liečba s kandesartan­cilexetilom môže spôsobiť hyperkaliémiu hlavne u pacientov so srdcovým zlyhaním a/alebo poruchou funkcie obličiek. Súbežné podávanie Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz a ACE inhibítorov, aliskirenu, draslík šetriacich diuretík, liekov obsahujúcich draslík, náhrad solí obsahujúcich draslík, alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. sodná soľ heparínu, kotrimoxazol tiež známy ako trimetoprim/sul­fametoxazol) môže viesť k zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére. Sledovanie draslíka sa má vykonávať podľa potreby.

Ukázalo sa, že tiazidy zvyšujú vylučovanie horčíka do moču, čo môže viesť k hypomagneziémii.

Metabolické a endokrinné účinky

Liečba tiazidovými diuretikami môže znížiť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebné upraviť dávku antidiabetických liekov vrátane inzulínu. Počas liečby tiazidovými liekmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus. Zvýšenie hladiny cholesterolu a triglyceridov sa dáva do súvislosti s liečbou tiazidovými diuretikami. V dávkach, ktoré obsahuje Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz, sa pozorovali iba minimálne účinky. Tiazidové diuretiká zvyšujú koncentráciu kyseliny močovej v sére, čo môže u vnímavých pacientov vyústiť do dny.

Fotosenzitivita

Pri užívaní tiazidových diuretík sa hlásili prípady fotosenzitívnej reakcie (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa ukončenie liečby. Ak je nevyhnutné znovu podať liečbu, odporúča sa chrániť miesta vystavené slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Všeobecné upozornenia

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od aktivity sytému renín-angiotenzín-aldosterón (napr. pacienti so závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním alebo s primárnym ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inými liekmi ovplyvňujúcimi tento systém vrátane AIIRAs bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného pôsobenia blokátorov receptora angiotenzínu II sa nemôže vylúčiť. Tak ako pri všetkých antihypertenzívach, excesívne zníženie krvného tlaku u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s aterosklerotickým cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu.

Precitlivenosť na hydrochlorotiazid sa môže vyskytnúť u pacientov s alebo bez anamnézy alergie, alebo bronchiálnej astmy, avšak je pravdepodobnejšia u pacientov s touto anamnézou.

• V spojitosti s liečbou tiazidovými diuretikami sa zaznamenala exacerbácia alebo aktivácia systémového lupusu erythematosus.

Antihypertenzný účinok Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz sa môže zvýšiť ďalšími antihypertenzívami.

Tento liek obsahuje laktózu. Preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Gravidita

AIIRAs sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak pokračovanie s AIIRA terapiou nie je považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu musia byť prevedené na iné antihypertenzné liečby, ktoré majú stanovený bezpečnostný profil na použitie v gravidite. Ak sa zistí gravidita, liečba s AIIRAs musí byť okamžite ukončená, a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Užívanie Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz môže mať za následok pozitívne výsledky v antidopingových testoch, vzhľadom na obsah hydrochlorotiazidu.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinických farmakokinetických štúdiách sa skúmali možné interakcie s warfarínom, digoxínom, perorálnymi kontraceptívami (t.j.etinyles­tradiol/levonor­gestrel), glibenklamidom a nifedipínom. V týchto štúdiách sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické liekové interakcie.

Účinok hydrochlorotiazidu na depléciu draslíka môže byť zvýšený súbežným podávaním iných liečiv, ktoré majú spojitosť s úbytkom draslíka a hypokaliémiou (t.j. iné kaliuretické diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, penicilín G sodná soľ, deriváty kyseliny salicylovej, steroidy, ACTH).

Súbežné podávanie Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz a draslík šetriacich diuretík, draslíkových doplnkov, náhrad solí obsahujúcich draslík alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. sodná soľ heparínu, kotrimoxazol tiež známy ako trimetoprim/sul­fametoxazol), môže zvyšovať koncentrácie draslíka v sére. V prípade potreby sa má vykonať monitorovanie hladín draslíka (pozri časť 4.4).

Hypokaliémia a hypomagneziémia spôsobená diuretikami zvyšuje možnosť prípadného kardiotoxického účinku srdcových glykozidov a antiarytmík. Odporúča sa pravidelná kontrola hladiny draslíka v sére, ak sa Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz používa v kombinácii s takýmito liekmi a nasledovnými liekmi, ktoré by mohli indukovať torsades de pointes:

• Antiarytmiká, trieda Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
• Antiarytmiká, trieda III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín, levomepromazín, trifluoperazín, cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• Ďalšie (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v., halofantrín, ketanserín, mizolastín, pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.)

Pri súbežnom podaní lítia s ACE inhibítormi alebo hydrochlorotiazidom sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho toxicita. Podobný účinok sa zaznamenal s AIIRAs. Použitie kandesartanu a hydrochlorotiazidu s lítiom sa neodporúča. Ak je táto kombinácia potrebná, odporúča sa starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní AIIRAs spolu s nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAIDs) (t.j. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (>3 g/deň) a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako u ACE inhibítorov, súbežné užívanie AIIRAs a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s už predtým existujúcou zníženou funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a je potrebné zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a neskôr v pravidelných intervaloch.

Diuretický, nátriuretický a antihypertenzný účinok hydrochlorotiazidu je znížený pri súbežnom podávaní NSAIDs.

Absorpcia hydrochlorotiazidu je znížená cholestipolom alebo cholestyramínom.

Účinok nedepolarizujúcich myorelaxancií (napr. tubokurarínu) môže byť zosilnený hydrochloroti­azidom.

Tiazidy môžu zvýšiť hladinu vápnika v krvnom sére v dôsledku zníženej exkrécie. Ak sa zároveň musia predpísať aj doplnky vápnika alebo vitamín D, má sa monitorovať hladina vápnika v sére, a podľa nej upraviť dávky.

Tiazidy môžu zosilniť hyperglykemizujúci účinok beta-blokátorov a diazoxidu.

Anticholinergné látky (napr. atropín, biperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť tiazidových diuretík znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom.

Tiazidy môžu znížiť renálnu exkréciu cytotoxických liečiv (napr. cyklofosfamidu, metotrexátu) a zosilniť ich myelosupresívny účinok.

Posturálna hypotenzia sa môže zhoršiť pri súčasnom príjme alkoholu, barbiturátov alebo anestetík.

Liečba tiazidovými diuretikami môže zhoršovať glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná úprava dávkovania antidiabetík vrátane inzulínu. Metformín sa má používať opatrne, pretože je možné riziko laktátovej acidózy indukovanej možným funkčným zlyhaním obličiek v spojitosti s hydrochloro­tiazidom.

Hydrochlorotiazid môže znížiť odpoveď na amíny zvyšujúce krvný tlak (napr. adrenalín), avšak nie natoľko, aby sa ich účinok na krvný tlak eliminoval.

Hydrochlorotiazid môže zvýšiť riziko akútnej renálnej insuficiencie, predovšetkým pri vysokých dávkach jódových kontrastných látok.

Súbežná liečba s cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií typu dna.

Súbežná liečba s baklofénom, amifostínom, tricyklickými antidepresívami alebo neuroleptikami môže viesť k zvýšeniu antihypertenzného účinku a môže navodiť hypotenziu.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRAs):

Použitie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra nie je presvedčivý, malé zvýšenie rizika však nie je možné vylúčiť. Kým nie sú k dispozícii kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.

Je známe, že expozícia AIIRA indukuje počas druhého a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).

Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky.

Dojčatá matiek, ktoré užívali AIIRA, sa majú dôkladne monitorovať na hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid

K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti s používaním hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách nie sú postačujúce.

Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Na základe farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže zhoršiť fetoplacentárnu perfúziu a môže vyvolať fetálne a neonatálne účinky ako ikterus, poruchu rovnováhy elektrolytov a trombocytopéniu.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri gestačnom edéme, gestačnej hypertenzii alebo preeklampsii z dôvodu rizika zníženého objemu plazmy a placentárnej hypoperfúzie bez prospešného účinku na priebeh ochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať pri esenciálnej hypertenzii u gravidných žien, s výnimkou zriedkavých prípadov, pri ktorých by sa nemohla použiť žiadna iná liečba.

Dojčenie

Antagonisty receptora pre angiotenzín II (AIIRAs)

Pretože nie sú dostupné žiadne informácie o použití Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz počas dojčenia, Candesartan/Hy­drochlorotiazid Sandoz sa neodporúča a alternatívne liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia sú vhodnejšie, obzvlášť pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka v malých množstvách. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujúcich intenzívnu diurézu môžu potlačiť produkciu mlieka. Použitie Candesartan/Hy­drochlorotiazi­du Sandoz sa počas dojčenia neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby Candesartan/Hy­drochlorotiazi­dom Sandoz sa môže vyskytnúť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky získané z klinických štúdií s kandesartan­cilexetilom/hy­drochlorotiazi­dom boli limitované na tie, ktoré boli predtým hlásené pri samotnom kandesartanci­lexetile a/alebo hydrochlorotiazide.

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh.

• V súhrnnej analýze údajov z klinických skúšaní u pacientov s hypertenziou boli nežiaduce reakcie s kandesartan­cilexetilom definované na základe výskytu nežiaducich udalostí s kandesartan­cilexetilom najmenej o 1 % vyšším ako u placeba.

Frekvencie výskytu použité v tabuľkách v rámci časti 4.8 sú: veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1000) a veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedá sa určiť z dostupných údajov).

Tabuľka nižšie uvádza nežiaduce reakcie s monoterapiou hydrochlorotiazidom zvyčajne s dávkami 25 mg alebo vyššími.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických účinkov lieku sa dá usudzovať, že hlavnými prejavmi predávkovania kandesartanci­lexetilom môžu pravdepodobne byť hypotenzia a závrat. V jednom prípade predávkovania (672 mg kandesartanci­lexetilu) prebehlo zotavenie pacienta bez ťažkostí.

Hlavným príznakom predávkovania hydrochlorotiazidom je náhla strata tekutín a elektrolytov. Prítomné sú symptómy ako závrat, hypotenzia, smäd, tachykardia, komorové poruchy rytmu, sedácia/poruchy vedomia, môžu vzniknúť aj svalové kŕče.

Liečba

O liečbe predávkovania Candesartan/Hy­drochlorotiazi­dom Sandoz nie je dostupná žiadna osobitná informácia. V prípade predávkovania sa odporúčajú nasledujúce opatrenia.

Indikované môže byť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú liečbu a sledovať vitálne funkcie. Pacient sa má uložiť na chrbát s dolnými končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je nutné doplniť objem plazmy napr. infúziou izotonického fyziologického roztoku. Skontrolovať, a ak je potrebné, upraviť hladiny sérových elektrolytov a acidobázu. Ak sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu sa podať sympatomimetic­ké lieky.

Kandesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, do akej miery sa dá hemodialýzou odstrániť hydrochlorotiazid.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II a diuretiká

ATC kód: C09DA06

Mechanizmus účinku

Angiotenzín II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-aldosterón, ktorý má významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie a iných kardiovaskulárnych ochorení. Okrem toho má dôležitý význam v patogenéze orgánovej hypertrofie a poškodenia cieľového orgánu. Najdôležitejšie fyziologické účinky angiotenzínu II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí, stimulácia rastu buniek, sú sprostredkované 1. typom receptora (AT1).

Farmakodynamické účinky

Kandesartanci­lexetil je rýchlo sa konvertujúcim prekurzorom liečiva kandesartan. Tento proces prebieha v dôsledku hydrolýzy esteru počas vstrebávania v gastrointes­tinálnom trakte. Kandesartan je AIRAI, selektívny voči AT1 receptorom, na ktoré sa pevne viaže a z ktorých sa pomaly uvoľňuje. Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.

Kandesartan nemá vplyv na ACE, alebo iné enzymatické systémy zvyčajne spájané s použitím ACE inhibítorov. Vzhľadom na chýbanie účinku na degradáciu kinínov alebo na metabolizmus iných látok, ako je substancia P, nie je pravdepodobné, že by AIIRAs vyvolávali kašeľ. V kontrolovaných klinických štúdiách, porovnávajúcich kandesartanci­lexetil s ACE inhibítormi, bola incidencia kašľa nižšia u pacientov užívajúcich kandesartanci­lexetil. Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny a iónové kanály, ktoré sú dôležité v kardiovasku­lárnych regulačných procesoch. Antagonizmus AT1 receptora má za následok na dávke závislé zvýšenie hladiny renínu v plazme, ako aj koncentrácií angiotenzínu I a angiotenzínu II, a zníženie koncentrácie plazmatického aldosterónu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinok kandesartanci­lexetilu, podávaného raz denne v dávke 8–16 mg (priemerne 12 mg) na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu bol hodnotený v randomizovanom klinickom skúšaní, do ktorého bolo zaradených 4937 starších pacientov (vek 70–89 rokov; z toho 21 % 80-ročných a starších) s ľahkou až stredne ťažkou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan alebo placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby. V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan, bolo pozorované zníženie krvného tlaku zo 166/90 na 145/80 mmHg a v kontrolnej skupine nastalo zníženie tlaku zo 167/90 na 149/82 mmHg. Pri primárnych koncových ukazovateľoch, závažných kardiovaskulárnych príhodách (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt myokardu bez smrteľných následkov), sa nezistili štatisticky významné rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 prípadov na 1000 pacientorokov v skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan v porovnaní s 30 prípadmi na 1000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95 % CI 0,75 až 1,06, p=0,19).

Hydrochlorotiazid inhibuje aktívnu reabsorpciu sodíka, hlavne v distálnom tubule a podporuje vylučovanie sodíka, chloridov a vody. Vylučovanie draslíka a horčíka obličkami sa zvyšuje v závislosti od dávky, zatiaľ čo vápnik sa vo väčšom rozsahu reabsorbuje. Hydrochlorotiazid znižuje objem plazmy a extracelulárnych tekutín, zmenšuje srdcový výdaj a krvný tlak. Počas dlhodobej liečby prispieva znížená periférna rezistencia k poklesu tlaku krvi.

Rozsiahle klinické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom znižuje riziko výskytu kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Kandesartan a hydrochlorotiazid majú aditívny antihypertenzný účinok.

U pacientov s vysokým krvným tlakom kandesartanci­lexetil/hydrochlo­rotiazid spôsobuje na dávke závislé a dlhotrvajúce zníženie arteriálneho krvného tlaku bez reflexného zvýšenia srdcovej frekvencie. Nebol zistený žiadny náznak závažnej alebo vystupňovanej hypotenzie po podaní prvej dávky, ani „rebound“ fenomén po vysadení liečby. Po podaní jednorazovej dávky kandesartanci­lexetil/hydrochlo­rotiazidu, začiatok antihypertenzného účinku vo všeobecnosti nastane v priebehu dvoch hodín. Pri nepretržitej liečbe sa maximálne zníženie tlaku krvi obyčajne dosiahne v priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Liečba kandesartanci­lexetil/hydrochlo­rotiazidom v dávkovaní raz denne zabezpečuje účinné a plynulé zníženie tlaku krvi počas 24-hodín s malou zmenou pomeru minimum/maximum účinku počas dávkovacieho intervalu. V dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii, kandesartanci­lexetil/hydrochlo­rotiazid 16 mg/12,5 mg podaný jedenkrát denne znižoval tlak krvi štatisticky významne viac ako kombinácia losartan/hydrochlo­rotiazid 50 mg/12,5 mg podaný jedenkrát denne.

• V dvojito zaslepených, randomizovaných štúdiách bol výskyt nežiaducich účinkov, hlavne kašľa, nižší počas liečby kombináciou liečiv kandesartanci­lexetil/hydrochlo­rotiazid ako počas liečby kombináciou ACE inhibítor/hydrochlo­rotiazid.

• V dvoch klinických skúšaniach (randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, s paralelnou skupinou) zahŕňajúcich 275 a 1524 randomizo­vaných pacientov kombinácia kandesartanci­lexetilu /hydrochlorotiazidu 32 mg/12,5 mg a 32 mg/25 mg mali za následok redukciu krvného tlaku na 22/15 mmHg pre nižšiu dávku a na 21/14 mmHg pre vyššiu dávku a boli signifikantne účinnejšie než samotné zložky.

• V randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnou skupinou u 1975 randomi­zovaných pacientov neoptimálne kontrolovaných kandesartanci­lexetilom v dávke 32 mg jedenkrát denne malo pridanie 12,5 mg alebo 25 hydrochloro­tiazidu za následok ďalšiu redukciu krvného tlaku. Kombinácia kandesartanci­lexetilu 32 mg/25 mg bola signifikantne účinnejšia než kombinácia 32 mg/12,5 mg, pričom priemerná redukcia krvného tlaku bola 16/10 mmHg pre dávku 32 mg/25 mg a 13/9 mmHg pre dávku 32 mg/12,5 mg.

• V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití kandesartanci­lexetilu/hydrochlo­rotiazidu u pacientov s renálnym ochorením/nefro­patiou, zníženou funkciou ľavej komory/kongestívnym srdcovým zlyhaním a u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu.

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrology in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné používanie kandesartanci­lexetilu a hydrochlorotiazidu nemá klinicky signifikantný účinok na farmakokinetiku oboch liekov.

Absorpcia a distribúcia

Kandesartanci­lexetil

Po perorálnom podaní sa kandesartanci­lexetil konvertuje na liečivo kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom podaní roztoku kandesartanci­lexetilu je približne 40%. Relatívna biologická dostupnosť tabletovej formy kandesartanci­lexetilu v porovnaní s tým istým perorálne podaným roztokom je približne 34%, s veľmi malým rozptylom. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) sa dosiahne po 3–4 hodinách po užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. AUC (plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére) nie je signifikantne ovplyvnená potravou.

Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako 99%). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointes­tinálneho traktu, má absolútnu hodnotu biologickej dostupnosti približne 70 %. Súčasné podanie jedla zvýši túto absorpciu približne o 15 %. Biologická dostupnosť môže byť znížená u pacientov so srdcovým zlyhaním a s výraznými edémami.

Približne 60 % hydrochlorotiazidu sa viaže na plazmatické bielkoviny. Zjavný distribučný objem hydrochlorotiazidu je 0,8 l/kg.

Biotransformácia a eliminácia

Kandesartanci­lexetil

Kandesartan sa prevažne vylučuje do moču a do žlče v nezmenenej forme, iba v menšom rozsahu sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu (CYP2C9). Dostupné interakčné skúšky nepoukazujú na účinok CYP2C9 a CYP3A4. Na základe údajov in vitro sa neočakáva, že by došlo in vivo k interakcii s liekmi, ktorých metabolizmus je závislý na izoenzýmoch CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4 cytochrómu P450.Terminálny polčas eliminácie (t1/2) kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku. Polčas eliminácie kandesartanu zostáva nezmenený (približne 9 h) po podaní kombinácie kandesartanci­lexetil/hydrochlo­rotiazid. V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii kandesartanu pri opakovanom podaní.

Celková hodnota plazmatického klírensu kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg, pričom hodnota klírensu v obličkách je približne 0,19 ml/min/kg. Kandesartan sa eliminuje obličkami – glomerulárnou filtráciou aj aktívnou tubulárnou sekréciou. Po perorálnom podaní kandesartanci­lexetilu značeného ¹⁴C, približne 26 % dávky sa vylúči močom ako kandesartan a 7 % ako inaktívny metabolit, zatiaľ čo približne 56 % dávky sa nachádza v stolici ako kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa nemetabolizuje a vylučuje sa glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou takmer úplne ako nezmenená látka. Terminálny polčas t1/2 hydrochlorotiazidu je približne 8 hodín. Približne 70% dávky podanej perorálne sa vylúči močom v priebehu 48 hodín. Polčas eliminácie hydrochlorotiazidu ostáva nezmenený (približne 8 hodín) po podaní hydrochlorotiazidu v kombinácii s kandesartan­cilexetilom. V porovnaní s monoterapiou nedochádza ani v kombinovanej liečbe ku kumulácii hydrochlorotiazidu pri opakovanom podaní.

Špeciálne skupiny pacientov

Kandesartanci­lexetil

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty Cmax a AUC kandesartanu zvýšené približne o 50 % a 80 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s mladšími jedincami. Odpoveď tlaku krvi a výskyt nežiaducich účinkov po podaní danej dávky kandesartanci­lexetil/hydrochlo­rotiazidu mladým a starším pacientom sú však podobné (pozri časť 4.2).

• V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa po opakovanom podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty Cmax a AUC kandesartanu o 50 % a 70 %, v uvedenom poradí, avšak terminálny polčas t1/2 sa nezmenil.

• V dvoch štúdiách u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa pozoroval nárast priemernej AUC kandesartanu približne o 20 % v jednej štúdii a 80 % v druhej štúdii (pozri časť 4.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene nie sú žiadne skúsenosti.

Hydrochlorotiazid

Terminálny polčas eliminácie t/ hydrochlorotiazidu je predĺžený u pacientov s poruchou funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli zaznamenané žiadne kvalitatívne nové toxikologické nálezy pri kombinácii liečiv v porovnaní s nálezmi, ktoré sa pozorovali u jednotlivých komponentov. V predklinických bezpečnostných štúdiách vykazoval kandesartan, podaný vo vysokých dávkach, účinky na obličky a na parametre červeného krvného obrazu u myší, potkanov, psov a opíc. Kandesartan spôsobil redukciu parametrov červeného krvného obrazu (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (regenerácia, dilatácia a bazofília tubulov; zvýšenie plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom môžu byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii renálnej perfúzie. Pridanie hydrochlorotiazidu zosilňuje nefrotoxicitu kandesartanu. Navyše, kandesartan vyvoláva hyperpláziu/hy­pertrofiu juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú spôsobené farmakologickým účinkom kandesartanu a majú len malý klinický význam.

• V neskorších štádiách gravidity bola po podaní kandesartanu zaznamenaná fetotoxicita.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1  Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

(kukuričný) škrob

povidón K30

karagénan (E 407)

sodná soľ kroskarmelózy

magnéziumstearát

červený oxid železitý (E 172)

žltý oxid železitý (E 172)

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3  Čas použiteľnosti

2 roky

HDPE fľaša: spotrebujte do 3 mesiacov po prvom otvorení

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení fľaše, pozri v časti 6.3.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

Al/Al blister s vysúšadlom: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 alebo 100 tabliet.

Al/Al blister s jednotlivou dávkou s vysúšadlom: 50×1 tableta.

HDPE fľaša s PP viečkom a vysúšadlom: 7, 14, 21, 28, 56, 84, 98, 100 alebo 250 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6  Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova 57

1000 Ľubľana

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0114/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. marec 2010

Dátum posledného predĺženia registrácie: 4. november 2016