Carboplatin Accord 10 mg/ml infúzny koncentrát - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Carboplatin Accord 10 mg/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg karboplatiny.

Každá injekčná liekovka s objemom 5 ml obsahuje 50 mg karboplatiny.

Každá injekčná liekovka s objemom 15 ml obsahuje 150 mg karboplatiny.

Každá injekčná liekovka s objemom 45 ml obsahuje 450 mg karboplatiny.

Každá injekčná liekovka s objemom 60 ml obsahuje 600 mg karboplatiny.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry, bezfarebný až ľahko svetložlte roztok bez častíc.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Carboplatin Accord je indikovaný v liečbe:

• 1. pokročilého ovariálneho karcinómu epitelového pôvodu ako:

• a. liečba prvej voľby

• b. liečba druhej voľby po zlyhaní ostatnej liečby

• 2. malobunkového karcinómu pľúc.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie a podávanie:

Karboplatina sa má podávať len intravenózne. Odporúčaná dávka karboplatiny u doteraz neliečených dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek, t.j. klírens kreatinínu > 60 ml/min, je 400 mg/m2 ako jednorazová krátkodobá i.v. dávka, podaná infúzne počas 15 až 60 minút. Na výpočet dávky možno tiež použiť nižšie uvedenú Calvertovu rovnicu:

Dávka (mg) = cieľová AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25] | Dávka (mg) = cieľová AUC (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]

Poznámka: Pomocou Calvertovej rovnice sa celková dávka karboplatiny vypočíta v mg, nie v mg/m2. Calvertova rovnica sa nemá používať u pacientov, ktorým sa podávala predchádzajúca rozsiahla liečba.

Ak sa pacientom podala niektorá z nasledujúcich terapií, považujú sa za intenzívne liečených:

• – mitomycín C,

• – mitrózomočovina,

• – kombinovaná liečba doxorubicín/cy­klofosfamid/cis­platina,

• – kombinovaná liečba 5 alebo viacerými liekmi,

• – rádioterapia > 4 500 rad, zameraná na pole 20 × 20 cm alebo na viac ako jedno pole liečby.

Liečba karboplatinou sa má ukončiť v prípade nereagujúceho nádoru, progresívneho ochorenia a/alebo výskytu netolerovateľných vedľajších účinkov.

Liečba sa nemá opakovať skôr ako štyri týždne po predchádzajúcej liečbe karboplatinou a/alebo kým nie je počet neutrofilov aspoň 2 000 buniek/mm3 a počet krvných doštičiek aspoň 100 000 buniek/mm3.

Zníženie začiatočnej dávky o 20 – 25 % sa odporúča u pacientov s rizikovými faktormi, ako predchádzajúca liečba myelosupresívami a nízky výkonnostný stupeň (ECOG-Zubrod 2 – 4 alebo Karnofsky menej ako 80).

Na úpravu dávky v budúcnosti sa počas úvodnej liečby karboplatinou odporúča každý týždeň zisťovať maximálny hematologický pokles pomocou krvného obrazu.

Poškodenie funkcie obličiek:

Pacienti s hodnotami klírensu kreatinínu menej ako 60 ml/min sú vystavení vyššiemu riziku rozvoja myelosupresie.

Optimálne použitie karboplatiny si u pacientov s poškodením funkcie obličiek vyžaduje adekvátne úpravy dávkovania a časté sledovanie maximálneho poklesu hematologických parametrov a funkcie obličiek.

Ak je rýchlosť glomerulárnej filtrácie < 20 ml/min , karboplatina sa nesmie vôbec podať.

Kombinovaná liečba:

Optimálne použitie karboplatiny v kombinácii s inými myelosupresívami si vyžaduje úpravy dávkovania v závislosti od zvoleného režimu a harmonogramu liečby.

Použitie u detí:

Keďže nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s použitím karboplatiny u detí, nie je možné poskytnúť špecifické dávkovacie odporúčania.

Starší pacienti:

Je možné, že bude potrebná úprava začiatočnej alebo ďalšej dávky v závislosti od fyzického stavu pacienta.

Riedenie a príprava roztoku:

Liek sa musí pred infúziou zriediť, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Karboplatina je kontraindikovaná:

• - u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo iné látky obsahujúce platinu,

• - počas laktácie,

• - u pacientov so závažnou myelosupresiou,

• - u pacientov s krvácajúcimi nádormi,

• - u pacientov s preexistujúcim závažným poškodením funkcie obličiek (s klírensom kreatinínu < 20 ml za minútu).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia:

Karboplatina sa má podávať len pod dohľadom kvalifikovaného lekára, ktorý má skúsenosti s použitím cytostatickej liečby. Na zvládnutie liečby a možných komplikácií majú byť k okamžitej dispozícii diagnostické a liečebné prostriedky.

Myelosupresia spôsobená karboplatinou úzko súvisí sjej renálnym klírensom. Pacienti s anomálnou funkciou obličiek alebo pacienti súbežne liečení inými liekmi s nefrotoxickým potenciálom sú náchylnejší na závažnejšiu a dlhšie trvajúcu myelotoxicitu. arametre funkcie obličiek sa preto majú pozorne zhodnotiť pred liečbou, počas liečby a po liečbe karboplatinou.

Infúzie karboplatiny sa za normálnych podmienok nemajú opakovať častejšie ako raz za mesiac. Po podaní karboplatiny sa objaví trombocytopénia, leukopénia a anémia. Počas liečby karboplatinou a po nej sa odporúča časté sledovanie periférneho krvného obrazu a následne každý týždeň. Tak sa bude sledovať toxicita, pomôže sa určiť maximálny hematologický pokles a jeho návrat a pomôže sa nastaviť následné dávkovanie. K maximálnemu poklesu krvných doštičiek dojde obyčajne v 14. až 21. dňoch pri prvej liečbe. Väčší pokles sa zaznamenáva u pacientov, ktorí už prešli predchádzajúcou chemoterápiou mylosupresívami. Hladiny bielych krviniek sú obyčajne najnižšie v 14. až 21. dňoch pri prvej liečbe. Ak hodnoty klesnú pod 2000 buniek/m3 alebo trombocyty pod 100,000 /m3 tak treba zvážiť odloženie liečby karboplatinou až kým sa obnoví kostná drieň. Návrat obyčajne trvá 5 až 6 týždňov. Je možné, že bude nutná transfúzia a že sa doporučí znížená dávka na ďalšiu liečbu.

Pokiaľ ide o dávkovanie a čas podania, musí sa kombinovaná liečba karboplatinou spolu s inými myelosupresívami naplánovať veľmi starostlivo, aby sa minimalizovali aditívne účinky. U pacientov, ktorí trpia závažnou myelosupresiou môže byť potrebná podporná transfúzna liečba.

Karboplatina môže spôsobovať nauzeu a vracanie. Zaznamenalo sa, že premedikácia antiemetikami je užitočná pri znižovaní výskytu a intenzity týchto účinkov.

Pri liečbe karboplatinou sa môže vyskytnúť poškodenie funkcie obličiek a pečene. Veľmi vysoké dávky karboplatiny (> 5-krát vyššie ako jednotlivá odporúčaná dávka) viedli k závažným anomáliám funkcie pečene a/alebo obličiek. Nie je jasné, či môže vhodný hydratačný program prekonať účinky na funkciu obličiek. Zníženie dávky alebo ukončenie liečby sa vyžaduje v prítomnosti stredne závažnej až závažnej zmeny funkcie obličiek alebo funkčných pečeňových testov (pozri časť 4.8).

Výskyt a závažnosť nefrotoxicity sa môže zvýšiť u pacientov s poškodenou funkciou obličiek už pred liečbou karboplatinou. Poškodenie funkcie obličiek je tiež pravdepodobnejšie u pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytla nefrotoxicita ako následok liečby cisplatinou. Aj keď neexistuje klinický dôkaz aditívnej nefrotoxicity, odporúča sa karboplatinu nekombinovať s aminoglykozidmi ani s inými nefrotoxickými látkami.

Hlásené boli zriedkavé alergické reakcie na karboplatinu, napr. erytematózne vyrážky, horúčka bez zjavnej príčiny alebo svrbenie. Zriedkavo sa objavila anafylaxia, angioedém a anafylaktoidné reakcie vrátane bronchospazmu, urtikárie a opuchu tváre. Tieto reakcie sú podobné tým, ktoré sa pozorovali po podaní iných zlúčenín platiny, a môžu sa dostaviť do niekoľkých minút. Výskyt alergických reakcií sa môže zvýšiť, ak bol pacient už predtým vystavený liečbe platinou, alergické reakcie sa však pozorovali pri prvotnom použití karboplatiny. Pacientov treba pozorne sledovať vzhľadom na možný výskyt alergických reakcií a v prípade potreby zabezpečiť vhodnú podpornú liečbu vrátane antihistaminík, adrenalínu a/alebo glukokortikoidov.

Pravidelne sa majú vykonávať neurologické vyšetrenia a hodnotenie sluchu, hlavne u pacientov, ktorým sa podávajú vysoké dávky karboplatiny. Neurotoxicita, ako je parestézia, znížené reflexy hlbokých šliach a ototoxicita sú pravdepodobnejšie pozorované u pacientov v minulosti liečených cisplatinou, inými liečbami s platinou alebo inými ototoxickými látkami.

Karcinogénny potenciál karboplatiny sa neštudoval, ale látky s podobným mechanizmom účinku a mutagenitou boli hlásené ako karcinogénne (pozri časť 5.3).

Bezpečnosť a účinnosť podania karboplatiny deťom nebola dokázaná.

Počas prípravy a podávania karboplatiny sa nemá používať vybavenie s obsahom hliníka (pozri časť 6.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežná liečba inými nefrotoxickými alebo ototoxickými látkami, ako sú aminoglykozidy, vankomycín, kapreomycín a diuretiká, sa neodporúča, keďže môže viesť k zvýšenej alebo zhoršenej toxicite v dôsledku zmien renálneho klírensu týchto látok, ktoré spôsobuje karboplatina.

Keď sa karboplatina kombinuje s inými myelosupresívami, myelosupresívne účinky karboplatiny a/alebo iných látok môžu byť výraznejšie. Pacienti súbežne liečení inými nefrotoxickými látkami sú náchylnejší na závažnejšiu a dlhšie trvajúcu myelotoxicitu vzhľadom na znížený klírens karboplatiny.

Keď sa karboplatina používa súbežne s warfarínom, má sa postupovať opatrne, keďže boli hlásené prípady zvýšeného INR (international normalized ratio).

V prípadoch súbežného podania karboplatiny a fenytoínu sa pozorovali znížené hladiny fenytoínu v sere. Toto môže viesť k opätovnému objaveniu sa záchvatov a môže si vyžadovať zvýšenie dávok fenytoínu.

Súbežnému podávaniu karboplatiny a chelátotvorných látok sa má predísť, keďže teoreticky môže viesť k zníženiu cytostatického účinku karboplatiny. Cytostatický účinok karboplatiny však nebol v experimentoch na zvieratách ani počas klinického používania ovplyvnený dietylditiokar­bamátom.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Bezpečnosť použitia karboplatiny počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Ukázalo sa, že karboplatina je embryotoxická a teratogénna pre potkany a mutagénna in vivo a in vitro. Karboplatina sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jasne indikované. Ak sa karboplatina používa počas gravidity, pacientku treba oboznámiť s potenciálnym nebezpečenstvom pre plod.

Fertilita

Muži i ženy by mali byť informovaní o možných rizikách nežiaducich účinkoch na reprodukciu

(pozri časť 5.3). Ženám vo fertilnom veku treba odporučiť, aby neotehotneli a používali účinnú antikoncepciu počas liečby a ešte 6 mesiacov po skončení liečby. Ženám, ktoré sú gravidné alebo otehotneli počas liečby, sa má poskytnúť genetické poradenstvo.

Karboplatina je genotoxická. Preto treba mužom liečeným karboplatinou odporučiť, aby nesplodili dieťa počas liečby a do 6 mesiacov po liečbe, a aby pred liečbou vyhľadali poradenstvo ohľadom konzervácie spermií, keďže liečba karboplatinou môže spôsobiť ireverzibilnú neplodnosť.

Väčšina druhov chemoterapie je spojovaná s poruchou oogenéze a spermatogenéze, a pacienti liečení karboplatinou by mali byť upozornení na toto možné riziko. Toto riziko nebolo hlásené vo spojení s karboplatinou, ale bolo hlásené vo spojení s inými prípravky na bázi platiny. Fertilita po expozícii týmto prípravkom môže byť obnovená, avšak toto nie je možné zaručiť.

Laktácia:

Nie je známe, či sa karboplatina vylučuje do materského mlieka.

Ak je matka liečená karboplatinou, dojčenie sa musí prerušiť kvôli možným škodlivým účinkom na dojčené dieťa (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Karboplatina nemá žiadny, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Karboplatina však môže spôsobovať nauzeu a dávenie, ktoré nepriamo zhoršujú schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Výskyt nežiaducich reakcií uvedených nižšie je založený na kumulatívnych údajoch z veľkej skupiny pacientov s rôznymi prognostickými charakteristikami už pred liečbou.

Boli použité nasledujúce frekvencie:

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100, <1 /10)

Menej časté (> 1/1 000, <1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000, <1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

Veľmi zriedkavé: V ojedinilých prípadoch (kauzálny vzťah s karboplatinou nebol stanovený) boli hlásené kardiovaskulárne príhody (zlyhávanie srdca, embólia) ako aj cerebrovaskulárne príhody (apoplexia). Hlásené boli jednotlivé prípady hypertenzie.

Veľmi časté: Myelosupresia je toxicitou limitujúcou dávku karboplatiny. Myelosupresia môže byť závažnejšia a dlhšie trvajúca u pacientov s poškodením funkcie obličiek, rozsiahlou predchádzajúcou liečbou, nízkym výkonnostným stavom a u pacientov starších ako 65 rokov. Myelosupresia sa tiež zhoršuje pri liečbe kombináciou karboplatiny s inými myelosupresívami. Myelosupresia je zvyčajne reverzibilná a nekumuluje sa, ak sa karboplatina používa v monoterapii v odporúčanej dávke a frekvencii podania.

U približne jednej tretiny pacientov sa pri maximálnych tolerovaných dávkach karboplatiny podaných v monoterapii objaví trombocytopénia s maximálnym poklesom počtu krvných doštičiek na menej ako 50 × 109/l. Maximálny pokles sa zvyčajne dostaví medzi 14. a 21. dňom, s návratom na pôvodné hodnoty do 35 dní po začatí liečby.

Leukopénia sa tiež objavila u približne 20 % pacientov, ale návrat k pôvodným hodnotám odo dňa maximálneho poklesu (14. a 28. deň) môže byť pomalší a obyčajne sa dostaví do 42 dní od začiatku liečby. Neutropénia s počtom granulocytov menej ako 1 × 109/l sa vyskytuje u približne jednej pätiny pacientov. Hodnoty hemoglobínu nižšie ako 9,5 mg/100 ml sa pozorovali u 48 % pacientov s normálnymi východiskovými hodnotami. Anémia sa objavuje často a môže sa kumulovať. Časté: Hlásené boli tiež hemoragické komplikácie, zvyčajne menej závažného charakteru.

Menej časté: Občas boli hlásené infekčné komplikácie.

Zriedkavé: Hlásené boli prípady febrilnej neutropénie. Objavili sa ojedinelé prípady život ohrozujúcich infekcií a krvácania.

Velmi zriedkavé: Pľúcna fibróza prejavujúca sa tiesňou na hrudníku a dyspnoe. Toto treba vziať do úvahy, ak sa vylúči stav pľúcnej precitlivenosti (pozri nižšie „Celkové poruchy a reakcie v mieste podania).

Časté: Výskyt periferálnych neuropatí po liečbe karboplatinou je 6 % U väčšiny pacientov je neurotoxicita limitovaná na parestéziu a zníženie hlbokých šľachových reflexov. Frekvencia a intenzita tohto vedľajšieho účinku sa zvyšuje u starších pacientov a pacientov v minulosti liečených cisplatinou. Parestézia prítomná pred začatím liečby karboplatinou, obzvlášť ak súvisí s predchádzajúcou liečbou cisplatinou, môže počas liečby karboplatinou pretrvávať alebo sa zhoršovať (pozri „Upozornenia“).

Menej časté: Hlásené boli symptómy centrálnej nervovej sústavy. Zdá sa však, že boli často pripisované súbežnej antiemetickej liečbe.

Zriedkavé: Zriedkavo boli pri liečbe platinou hlásené prechodné poruchy videnia, niekedy zahŕňajúce prechodnú stratu zraku. Toto zvyčajne súvisí s liečbou vysokými dávkami u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Počas dohľadu po uvedení lieku na trh bola hlásená optická neuritída.

Veľmi časté: Subklinické zníženie ostrosti sluchového vnemu, spočívajúce v strate počutia vysokej frekvencie (4 000 – 8 000 Hz) zistenej audiogramom, bolo hlásené u 15 % pacientov liečených karboplatinou.

Časté: Klinická ototoxicita. Len 1 % pacientov má klinické symptómy prejavujúce sa vo väčšine prípadov ako tinitus. U pacientov v minulosti liečených cisplatinou, u ktorých sa vyvinula strata sluchu súvisiaca s liečbou, môže poškodenie sluchu pretrvávať alebo sa zhoršiť.

Pri vyšších ako odporúčaných dávkach karboplatiny a pri kombinácii s inými ototoxickými látkami bola u pediatrických pacientov hlásená klinicky významná strata sluchu.

Veľmi časté: Nauzea bez vracania sa vyskytuje asi u štvrtiny pacientov, ktorým sa podáva karboplatina. Vracanie bolo hlásené u viac ako polovice pacientov, z nich asi jedna tretina trpí závažným vracaním. Nauzea a vracanie sa obyčajne dostavia s oneskorením 6 až 12 hodín po podaní karboplatiny. Zvyčajne vymiznú do 24 hodín po liečbe a obvykle reagujú na antiemetiká (ktoré možno podávať preventívne). U štvrtiny pacientov sa nauzea a vracanie nevyskytnú. Vracanie, ktoré nebolo možné kontrolovať liekmi sa pozorovalo len u 1 % pacientov. Zdá sa, že sa vracanie vyskytuje častejšie u pacientov v minulosti liečených, hlavne tých, ktorí sa liečili cisplatinou.

Bolestivé gastrointestinálne poruchy sa vyskytli u 17 % pacientov. Časté: Hnačka (6 %), zápcha (4 %), mukozitída.

Zriedkavé: Zmeny chute. Hlásené boli prípady anorexie.

Veľmi časté: Toxicita pre obličky obyčajne nelimituje dávku u pacientov používajúcich karboplatinu, ani si nevyžaduje preventívne opatrenia, ako hydratáciu veľkým objemom tekutín alebo forsírovanú diurézu. Môžu sa však objaviť zvýšené krvné hladiny kyseliny močovej a močovinového dusíka alebo hladiny kreatinínu v sére.

Časté: Môže sa tiež pozorovať poškodenie funkcie obličiek, definované ako znížený klírens kreatinínu pod 60 ml/min. Výskyt a závažnosť nefrotoxicity sa môže zvýšiť u pacientov s poškodenou funkciou obličiek už pred liečbou karboplatinou. Poškodenie finkcie obličiek je pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí po predchádzajúcej liečbe s cisplatinou už mali nefrotoxicitu. Nie je jasné, či môže vhodný hydratačný program prekonať takýto účinok, ale zníženie dávky alebo ukončenie liečby sa vyžaduje v prítomnosti stredne závažných zmien funkcie obličiek (klírens kreatinínu 41 – 59 ml/min) alebo závažného poškodenia funkcie obličiek (klírens kreatinínu 21 – 40 ml/min). Karboplatina je kontraindikovaná u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 20 ml/min.

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: Alopécia.

Veľmi časté: Po liečbe karboplatinou boli hlásené zníženia sérových hladín elektrolytov (sodík, horčík,, draslík a vápnik),), neboli však dostatočne závažné na to, aby spôsobili výskyt klinických príznakov a symptómov.

Zriedkavé: Hlásené boli prípady hyponatriémie.

Menej časté: Po podaní samotnej karboplatiny alebo v kombinácii s inými liekmi (kauzálny vzťah nestanovený) boli hlásené sekundárne malignity (vrátane promyelocytovej leukémie, ktorá sa objavila 6 rokov po monoterapii karboplatinou a prechádzajúcom ožarovaní) .

Veľmi časté: Hyperurikémia sa pozoruje u asi jednej štvrtiny pacientov. Alopurinol môže znížiť sérové hladiny kyseliny močovej. Asténia.

Časté: Malátnosť, urtikária, syndróm podobný chrípke , erytematózne vyrážky, svrbenie.

Menej časté: Horúčka a zimnica bez dôkazu infekcie; reakcie v mieste injekčného podania, ako bolesť, erytém, opuch, urtikária a nekróza.

Zriedkavé: Hemolyticko-uremický syndróm.

Časté: U menej ako 2 % pacientov boli hlásené alergické reakcie na karboplatinu, napr. kožné vyrážky, urtikária, erytematózne vyrážky, horúčka bez zjavnej príčiny alebo svrbenie. Tieto reakcie sú podobné tým, ktoré sa pozorovali po podaní iných zlúčenín s obsahom platiny, a v prípade ich výskytu sa má poskytnúť vhodná podporná liečba.

Zriedkavé: Objavili sa anafylaxia, anafylaktický šok, angioedém a anafylaktoidné reakcie vrátane bronchospazmu, urtikárie, opuchu a začervenania tváre, dyspnoe, hypotenzie, závratov, chrčania a tachykardie (pozri časť 4.4). Tieto reakcie boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované po liečbe cisplatinou ale v niekoľkých prípadoch bola prítomná nekrížová reaktivita.

4.9 PredávkovaniePočas klinických skúšaní fázy I sa karboplatina podávala v dávkach až do 1 600 mg/m2 i.v. v jednom cykle. Pri týchto dávkach sa pozorovali život ohrozujúce hematologické vedľajšie účinky s granulocytopéniou, trombocytopéniou a anémiou. Maximálny pokles hodnôt granulocytov, trombocytov a hemoglobínu sa pozoroval medzi 9. - 25. dňom, (medián: 12. - 17. deň). Granulocyty dosiahli hodnoty > 500/^1 po 8 - 14 dňoch (medián: 11) atrombocyty > 25 000/^1 po 3 - 8 dňoch (medián: 7).

Neexistuje žiadne známe antidotum pri predávkovaní karboplatinou. Očakávané komplikácie predávkovania by súviseli s myelosupresiou, ako aj poškodením funkcie obličiek a pečene. Účinnými opatreniami pri zvládaní hematologických vedľajších účinkov môžu byť transplantácia kostnej drene a transfúzie (trombocyty, krv).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, zlúčeniny platiny ATC kód: L01X A02

Karboplatina je cytostatikum. Jej aktivita bola dokázaná na niekoľkých myšacích a ľudských bunkových líniách.

Karboplatina vykazovala voči širokému spektru nádorov porovnateľnú aktivitu s cisplatinou bez ohľadu na miesto implantácie.

Techniky alkalickej elúcie a štúdie väzby na DNA ukázali kvalitatívne podobný mechanizmus účinku karboplatiny a cisplatiny. Karboplatina, podobne ako cisplatina, indukuje zmeny superhélixu DNA, ktoré zodpovedajú účinku skrátenia DNA.

Pediatrickí pacienti: bezpečnosť a účinnosť nebola u detí stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po podaní karboplatiny ľuďom existuje medzi dávkou a plazmatickými koncentráciami celkovej a voľnej ultrafiltrovateľnej platiny lineárny vzťah. Plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie celkovej platiny od času ukazuje tiež lineárny vzťah s dávkou, keď je klírens kreatinínu > 60 ml/min.

Opakované podávanie počas štyroch za sebou nasledujúcich dní neviedlo k akumulácii platiny v plazme. Po 1-hodinovej infúzii (20–520 mg/m2), hodnoty celkovej platiny v plazme a rozpad voľnej (ultrafiltrova­teľnej platiny) bifázne sledujú kinetiku prvého radu. Pre voľnú platinu je polčas rozpadu v začiatočnej fáze (t alfa) približne 90 minút a polčas rozpadu v ďalšej fáze (t beta) je približne 6 hodín. Počas prvých 4 hodín podávania je celá voľná platina prítomná vo forme karboplatiny.

85 – 89 % karboplatiny viaže na proteíny do 24 hodín po podaní, aj keď počas prvých 4 hodín len 29 % dávky je viazanej na proteíny Karboplatina sa vylučuje predovšetkým močom, pričom do 24 hodín sa vylúči približne 70 % podanej platiny. Najväčšia časť lieku sa vylúči v prvých 6 hodinách. Približne 32 % danej dávky karboplatiny sa vylúči bez zmeny. Celkový telový a obličkový klírens voľnej ultrafiltrovateľnej platiny koreluje s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie, ale nie s rýchlosťou tubulárnej sekrécie. Je možné, že v dôsledku zmenenej farmakokinetiky karboplatiny sa bude musieť dávkovanie upraviť pre pacientov s poškodenou funkciou obličiek

Bolo hlásené, že klírens karboplatiny sa u pediatrických pacientov líši 3– až 4-násobne. U dospelých pacientov údaje z literatúry naznačujú, že funkcia obličiek môže prispieť k rôznym hodnotám

Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.:2009/11704

Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.:2011/02059

Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.:2011/08233 klírensu karboplatiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ukázalo sa, že karboplatina je u potkanov embryotoxická a teratogénna. Karboplatina je mutagénna in vivo a in vitro, a hoci jej karcinogénny potenciál nebol študovaný, bolo hlásené, že látky s podobným mechanizmom účinku a mutagenitou sú karcinogénne.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Karboplatina môže interagovať s hliníkom a tvoriť čierny precipitát. Injekčné ihly, striekačky, katétre alebo intravenózne súpravy obsahujúce hliníkové súčasti, ktoré môžu prísť do styku s karboplatinou, sa nemajú používať na prípravu a podanie karboplatiny. Precipitácia môže viesť k zníženiu cytostatickej aktivity.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorený:

2 roky

Po zriedení

Pri použití: Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola dokázaná počas 24 hodín pri izbovej teplote a 30 hodín pri teplote 2 – 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ a obyčajne by nemali prekročiť 24 hodín pri 2 – 8 °C, okrem prípadov, keď sa zriedenie uskutočnilo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Uchovávajte vo vonkajšom obale (škatuli) na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Infúzia karboplatiny sa dodáva v liekovkách z hnedého tubulárneho skla typu I s objemom

5 ml/15 ml/45 ml/60 ml, ktoré obsahujú 5 ml/15 ml/45 ml/60 ml infúzneho koncentrátu. Liekovky sú uzavreté pomocou sivej chlórbutylovej gumovej zátky s hliníkovým odklápacím viečkom.

1 sklenená liekovka v jednej škatuli

Injekčná liekovka s objemom 5 ml a obsahom 50 mg karboplatiny, 10 mg/ml.

Injekčná liekovka s objemom 15 ml a obsahom 150 mg karboplatiny, 10 mg/ml.

Injekčná liekovka s objemom 45 ml a obsahom 450 mg karboplatiny, 10 mg/ml.

Injekčná liekovka s objemom 60 ml a obsahom 600 mg karboplatiny, 10 mg/ml.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je len na jednorazové použitie.

V prípade, že sa karboplatina dostane do styku s očami alebo pokožkou, postihnuté miesto opláchnite veľkým množstvom vody alebo fyziologického roztoku. Prechodné štípanie kože možno ošetriť neutrálnym krémom. Ak sú zasiahnuté oči, je potrebné vyhľadať lekársku pomoc.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.

Liek sa pred infúziou musí zriediť 5 % roztokom glukózy alebo 0,9 % roztokom chloridu sodného na koncentrácie 0,5 mg/ml.

Pokyny na bezpečné zaobchádzanie s cytostatikami:

• 1. Karboplatinu majú pripraviť na podanie len kvalifikovaní pracovníci, ktorý boli vyškolení v bezpečnom používaní chemoterapeutík.

• 2. Táto činnosť sa má vykonávať vo vyhradenom priestore.

• 3. Treba nosiť vhodné ochranné rukavice.

• 4. Je potrebné postupovať opatrne, aby sa zabránilo náhodnému kontaktu lieku s očami. V prípade, že sa karboplatina dostane do styku s očami, opláchnite ich vodou a/alebo fyziologickým roztokom.

• 5. Tehotné pracovníčky nemajú zaobchádzať s cytostatikami.

• 6. Likvidácii predmetov použitých na prípravu cytostatík (striekačky, ihly, atď) treba venovať náležitú pozornosť, postupovať treba opatrne. Prebytočný materiál a telové výlučky možno znehodnotiť vložením do dvojito uzavretých polyetylénových vrecúšok a spálením pri teplote 1000 °C. Tekutý odpad možno spláchnuť veľkým množstvom vody.

• 7. Pracovné miesto musí byť pokryté jednorazovým absorpčným papierom s plastovou zadnou stranou.

• 8. Na všetky injekčné striekačky a súpravy použite závit luer lock. Hrubé ihly sa odporúčajú na minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov. Tvorbu aerosólov možno tiež znížiť použitím odvzdušňovacej ih­ly.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0595/10-S