Certican 0,25 mg dispergovateľné tablety - súhrnné informácie

Certican 0,1 mg dispergovateľné tablety

Certican 0,25 mg dispergovateľné tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá dispergovateľná tableta obsahuje everolimus 0,1/0,25 mg.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá dispergovateľná tableta obsahuje 1/2 mg monohydrátu laktózy a 72/179 mg bezvodej laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Dispergovateľná tableta

Dispergovateľné tablety sú biele až žltkasté, mramorované, okrúhle, ploché so zrezanými hranami.

0,1 mg (o priemere 7 mm): vyrazené označenie „I“ na jednej a „NVR“ na druhej strane.

0,25 mg (o priemere 9 mm): vyrazené označenie „JO“ na jednej a „NVR“ na druhej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Transplantácia obličky a srdca

Certican je indikovaný na profylaxiu rejekcie orgánu u dospelých pacientov s nízkym až stredne vysokým imunologickým rizikom po alogénnej transplantácii obličky alebo srdca. Pri transplantácii obličky a srdca sa má Certican používať v kombinácii s cyklosporínom v mikroemulzii a kortikosteroidmi.

Transplantácia pečene

Certican je indikovaný na profylaxiu rejekcie orgánu u dospelých pacientov po transplantácii pečene. Pri transplantácii pečene sa má Certican používať v kombinácii s takrolimom a kortikosteroidmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Certicanom majú začať a viesť len lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou po transplantácii orgánov a ktorí majú prístup k monitorovaniu koncentrácie everolimusu v plnej krvi.

Dávkovanie

Dospelí pacienti

Ako začiatočný dávkovací režim sa všeobecne u pacientov po transplantácii obličky a srdca odporúča súbežne s cyklosporínom 0,75 mg dvakrát denne, ktoré sa podajú čo najskôr po transplantácii.

Pri transplantácii pečene sa odporúča súbežne s takrolimusom dávkovanie 1,0 mg dvakrát denne, úvodná dávka má byť podaná približne 4 týždne po transplantácii.

U pacientov, ktorí dostávajú Certican, môže byť potrebné upraviť dávkovanie v závislosti od dosiahnutých koncentrácií v krvi, znášanlivosti, individuálnej odpovede, zmeny súčasne podávaných liekov a klinickej situácie. Dávku možno upravovať v 4 – 5-dňových intervaloch (pozri Terapeutické monitorovanie liečiva).

Osobitné populácie

Černošskí pacienti

Incidencia epizód akútnej rejekcie potvrdených biopsiou bola významne vyššia u černošských pacientov s transplantovanou obličkou v porovnaní s pacientmi inej rasy. Obmedzené informácie naznačujú, že u černošských pacientov môže byť potrebná vyššia dávka Certicanu na dosiahnutie podobnej účinnosti ako u pacientov inej rasy (pozri časť 5.2). V súčasnosti sú údaje o účinnosti a bezpečnosti príliš obmedzené, aby umožnili osobitné odporúčania pre použitie everolimusu u černošských pacientov.

Pediatrická populácia

Nie sú dostatočné údaje, aby bolo možné odporučiť použitie Certicanu u detí a dospievajúcich po transplantácii obličky (pozri časť 5.1 a 5.2) a nemožno odporučiť dávkovanie. Certican sa nemá používať u pediatrických pacientov po transplantácii pečene (pozri časť 5.1).

Starší pacienti (>65 rokov)

Klinické skúsenosti u pacientov vo veku >65 sú obmedzené. Hoci údaje sú obmedzené, nie sú zjavné rozdiely vo farmakokinetike everolimusu u pacientov vo veku >65–70 rokov (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek

Nevyžaduje sa úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene

Údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi sa majú dôsledne monitorovať u pacientov so zhoršenou funkciou pečene. U pacientov s miernym poškodením pečene (A podľa Childa-Pugha) sa má dávka znížiť približne na dve tretiny normálnej dávky, u pacientov so stredne ťažkým poškodením pečene (B podľa Childa-Pugha) sa má dávka znížiť na polovicu normálnej dávky, u pacientov s ťažkým poškodením pečene (C podľa Childa-Pugha) sa má dávka znížiť na tretinu normálnej dávky. Ďalšie titrovanie dávky má byť založené na terapeutickom monitorovaní liečiva (pozri časť 5.2). Znížené dávky zaokrúhlené na najbližšiu silu lieku sú uvedené v tabuľke nižšie:

Tabuľka 1 Zníženie dávky Certicanu u pacientov s poškodenou funkciou pečene

Terapeutické monitorovanie liečiva

Pri sledovaní nízkych koncentrácií cyklosporínu a takrolimusu sa odporúčajú analytické metódy so zodpovedajúcou výkonnosťou.

Certican má úzky terapeutický index, ktorý môže vyžadovať úpravu dávkovania na udržanie liečebnej odpovede. Pri everolimuse sa odporúča rutinné monitorovanie terapeutickej koncentrácie liečiva v plnej krvi. Podľa analýzy expozície-účinnosti a expozície-bezpečnosti pacienti dosahujúci v plnej krvi údolné koncentrácie everolimusu >3,0 ng/ml majú nižšiu incidenciu akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou po transplantácii obličky, srdca a pečene v porovnaní s pacientmi, ktorých údolné koncentrácie sú nižšie ako 3,0 ng/ml. Odporúčaná horná hranica terapeutického rozmedzia je 8 ng/ml. Expozícia vyššia ako 12 ng/ml sa nesledovala. Tieto odporúčané rozmedzia everolimusu sú stanovené chromatografickou metódou.

Monitorovanie koncentrácií everolimusu v krvi je zvlášť dôležité u pacientov s poškodením funkcie pečene, pri súčasnom podávaní silných induktorov a inhibítorov CYP3A4, pri zmene liekovej formy a/alebo pri výraznom znížení dávkovania cyklosporínu (pozri časť 4.5). Koncentrácie everolimusu môžu byť o niečo nižšie po podaní dispergovateľných tabliet.

Optimálne sa má pri úprave dávkovania Certicanu vychádzať z údolných koncentrácií stanovených >4–5 dní po predchádzajúcej zmene dávkovania. Cyklosporín interaguje s everolimusom, a tak môže poklesnúť koncentrácia everolimusu, ak sa expozícia cyklosporínu výrazne zníži (t.j. údolná koncentrácia <50 ng/ml).

Pokiaľ možno, u pacientov s poškodenou funkciou pečene sa majú údolné koncentrácie pohybovať v hornej časti expozičného rozsahu 3–8 ng/ml.

Po začatí liečby alebo po úprave dávkovania, sa monitoring musí vykonať každých 4 až 5 dní, až pokiaľ dve po sebe nasledujúce merania údolných koncentrácií preukážu stabilnú koncentráciu everolimusu, pretože u pacientov s poškodenou funkciou pečene dochádza kvôli predĺženému eliminačnému polčasu k oneskorenému dosiahnutiu rovnovážneho stavu (pozri časť 4.4 a 5.2). Úprava dávky musí byť založená na stabilných údolných hladinách everolimusu.

Odporúčania pre dávkovanie cyklosporínu pri transplantácii obličky:

Certican sa nemá dlhodobo používať spolu s plnými dávkami cyklosporínu. Zníženie expozície cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky liečených Certicanom zlepšuje funkciu obličky. Na základe skúseností získaných v štúdii A2309 sa má so znižovaním expozície cyklosporínu začať ihneď po transplantácii s nasledujúcimi odporúčanými rozmedziami údolných koncentrácií v plnej krvi:

Tabuľka 2 Transplantácia obličky: odporúčané cieľové rozmedzia údolných koncentrácií cyklosporínu v krvi

Pred znížením dávky cyklosporínu je potrebné sa uistiť, že rovnovážne údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi sú rovné alebo vyššie ako 3 ng/ml.

O podávaní Certicanu pri údolných koncentráciách cyklosporínu nižších ako 50 ng/ml alebo hladinách C2 nižších ako 350 ng/ml v udržiavacej fáze sú obmedzené údaje. Ak pacient netoleruje zníženie expozície cyklosporínu, má sa prehodnotiť pokračovanie užívania Certicanu.

Odporúčania pre dávkovanie cyklosporínu pri transplantáci­i srdca:

U pacientov po transplantácii srdca sa má v udržiavacej fáze znížiť ich dávka cyklosporínu podľa tolerancie, aby sa zlepšila funkcia obličiek. Ak je zhoršovanie funkcie obličiek progresívne alebo ak je vypočítaný klírens kreatinínu <60 ml/min, režim liečby sa má upraviť. U pacientov po transplantácii srdca môže byť dávka cyklosporínu založená na údolných koncentráciách cyklosporínu v krvi.

Skúsenosti so zníženými koncentráciami cyklosporínu v krvi, pozri časť 5.1.

Pri transplantácii srdca sú obmedzené údaje o podávaní Certicanu pri údolných koncentráciách cyklosporínu 50–100 ng/ml po 12 mesiacoch.

Pred znížením dávky cyklosporínu je potrebné sa uistiť, že rovnovážne údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi sú rovné alebo vyššie ako 3 ng/ml.

Odporúčania pre dávkovanie takrolimusu pri transplantáci­i pečene

Aby sa minimalizovala obličková toxicita vyvolaná kalcineurínom, má sa u pacientov po transplantácii pečene znížiť expozícia takrolimusu. Dávka takrolimusu má byť znížená na základe údolných koncentrácií takrolimusu v krvi (C0) približne po 3 týždňoch od zahájenia spoločného dávkovania s Certicanom, s cieľom dosiahnuť hladiny 3–5 ng/ml. V kontrolovanom klinickom skúšaní bolo úplné vysadenie takrolimusu spojené so zvýšeným rizikom akútnej rejekcie.

Certican s plnou dávkou takrolimusu nebol v kontrolovaných klinických skúšaniach hodnotený.

Spôsob podávania

Certican je určený len na perorálne užívanie.

Denná dávka Certicanu sa má vždy podávať perorálne, rozdelená na dve čiastkové dávky, vždy buď s jedlom, alebo bez jedla (pozri časť 5.2) a v rovnakom čase, ako cyklosporín v mikroemulzii alebo takrolimus (pozri Terapeutické monitorovanie liečiva).

Certican je určený len na perorálne užívanie.

Ďalšie pokyny, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Certican je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na everolimus, sirolimus alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vedenie liečby imunosupresie

Certican sa podával v klinických skúšaniach súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii, basiliximabom alebo takrolimusom a kortikosteroidmi. Certican v kombinácii s inými ako uvedenými imunosupresívami sa v dostatočnej miere neskúmal.

Certican sa v dostatočnej miere nesledoval u pacientov s vysokým imunologickým rizikom.

Kombinácia s tymoglobulínovou indukciou

Absolútna obozretnosť sa odporúča pri indukcii tymoglobulínom (králičí imunoglobulím proti ľudským tymocytom) a liečebnom režime Certican/cyklos­porín/steroidy. V klinickom skúšaní sa u podskupiny pacientov prijímajúcich srdcový transplantát (štúdia A2310, pozri časť 5.1), ktorým bola podaná indukčná liečba králičím imunoglobulínom proti ľudským tymocytom, pozorovala v prvých troch mesiacoch po transplantácii zvýšená incidencia závažných infekcií vrátane fatálnych infekcií.

Závažné a oportúnne infekcie

U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane liečby Certicanom, je zvýšené riziko vzniku oportúnnych infekcií (bakteriálnych, plesňových, vírových a protozoálnych). Medzi tieto ochorenia patrí nefropatia vyvolaná BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) vyvolaná JC vírusom. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným stavom až fatálnemu koncu, čo lekár musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze imunokompromi­tovaných pacientov so zhoršenou funkciou obličiek a neurologickými symptómami. U pacientov liečených Certicanom boli hlásené fatálne infekcie a sepsa (pozri časť 4.8).

V klinických skúšaniach s Certicanom bola odporúčaná po transplantácii profylaktická antimikrobiálna liečba proti pneumónii vyvolanej Pneumocystis jiroveci (carinii) a proti cytomegalovírusu (CMV), najmä u pacientov so zvýšením rizikom oportúnnych infekcií.

Poškodenie funkcie pečene

U pacientov s poškodenou funkciou pečene sa odporúča dôsledné monitorovanie údolných koncentrácií everolimusu v plnej krvi (C0) a úprava dávky everolimusu (pozri časť 4.2).

Po začatí liečby alebo úprave dávky sa musí až do dosiahnutia stabilného stavu vykonávať terapeutické monitorovanie everolimusu z dôvodu predĺženého eliminačného polčasu everolimusu u pacientov s poškodenou funkciou pečene (pozri časť 5.2).

Interakcia s perorálnymi substrátmi CYP3A4

Pri podávaní Certicanu v kombinácii s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4, ktoré majú úzky terapeutický index, je pre možné liekové interakcie potrebná opatrnosť. Ak sa Certican podáva s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4, ktoré majú úzky terapeutický index (napr. pimozid, terfenadín, astemizol, cisaprid, chinidín alebo alkaloidové deriváty ergotu), pacient musí byť monitorovaný pre nežiaduce účinky popísané v informácii o lieku perorálne podávaného CYP3A4 substrátu (pozri časť 4.5).

Interakcia so silnými inhibítormi alebo induktormi CYP3A4

Súčasné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, klaritromycínom, telitromycínom, ritonavirom) a induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, rifabutínom, karbamazepínom, fenytoínom) sa neodporúča, pokiaľ prínos nie je väčší ako riziko. Odporúča sa monitorovať údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi vždy pri súčasnom podávaní s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich vysadení (pozri časť 4.5).

Lymfómy a iné malignity

U pacientov, ktorí dostávajú režim imunosupresívnych liekov vrátane Certicanu, je zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože (pozri časť 4.8). Absolútne riziko zjavne súvisí skôr s trvaním a intenzitou imunosupresie, ako s použitím určitého lieku. Pacientov je potrebné pravidelne vyšetrovať na neoplazmy kože a poučiť ich, aby minimalizovali expozíciu UV žiareniu a slnečnému svetlu a používali primerané ochranné prostriedky proti slnečnému žiareniu.

Hyperlipidémia

Použitie Certicanu s cyklosporínom v mikroemulzii alebo s takrolimusom u pacientov po transplantácii sa spájalo so zvýšením sérového cholesterolu a triacylglycerolov, ktoré si môže vyžiadať liečbu. Pacientov, ktorí dostávajú Certican, treba vyšetrovať na hyperlipidémiu a ak je to potrebné, liečiť ich hypolipidemikami a primerane upraviť ich stravu (pozri časť 4.5). Pomer rizika a prínosu treba uvážiť u pacientov s potvrdenou hyperlipidémiou pred začatím imunosupresívneho režimu, ktorého súčasťou je Certican. Podobne sa má prehodnotiť pomer rizika a prínosu pokračovania v liečbe Certicanom u pacientov s ťažkou refraktérnou hyperlipidémiou.

Pacientov, ktorým sa podáva inhibítor HMG-CoA-reduktázy a/alebo fibrát, je potrebné sledovať na možný vznik rabdomyolýzy a iných nežiaducich účinkov, ako sú opísané v súhrne charakteristických vlastností daného lieku(ov) (pozri časť 4.5).

Angioedém

Certican sa dával do súvislosti so vznikom angioedému. Vo väčšine hlásených prípadov pacienti súbežne dostávali inhibítory ACE.

Everolimus a renálna dysfunkcia vyvolaná inhibítorom kalcineurínu

Pri transplantácii obličky a srdca_zvyšuje Certican s plnou dávkou cyklosporínu riziko poruchy funkcie obličiek. V kombinácii s Certicanom sa vyžaduje použitie znížených dávok cyklosporínu, aby sa zabránilo poruche funkcie obličiek. Primeraná úprava imunosupresívneho režimu, zvlášť zníženie dávky cyklosporínu, sa má uvážiť u pacientov so zvýšenými hladinami kreatinínu v sére.

V štúdii transplantácie pečene nebolo pri Certicane v kombinácii so zníženými dávkami takrolimusu v porovnaní so štandardnými dávkami takrolimusu bez Certicanu pozorované zhoršenie funkcie obličiek. Pravidelné monitorovanie funkcie obličiek sa odporúča u všetkých pacientov. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní iných liekov so známym škodlivým účinkom na funkciu obličiek.

Proteinúria

Použitie Certicanu s inhibítormi kalcineurínu u príjemcov transplantátu obličky sa dávalo do súvislosti so zvýšenou proteinúriou. Riziko a zvyšuje s vyššími koncentráciami everolimusu v krvi.

U pacientov po transplantácii obličky s miernou proteinúriou počas udržiavacej imunosupresívnej liečby zahŕňajúcej inhibítor kalcineurínu (CNI) sa vyskytli správy o zhoršujúcej sa proteinúrii, keď sa CNI nahradil Certicanom. Po vysadení Certicanu a opätovnom začatí liečby CNI sa pozorovala reverzibilita. Bezpečnosť a účinnosť zmeny liečby z CNI na Certican u takýchto pacientov sa nestanovili.

Pacientov, ktorí dostávajú Certican, je potrebné monitorovať pre proteinúriu.

Trombóza obličkového štepu

Zvýšené riziko trombózy obličkových tepien a žíl, ktorá spôsobila stratu štepu, sa zaznamenalo väčšinou počas prvých 30 dní po transplantácii.

Komplikácie hojenia rany

Certican, tak ako aj iné inhibítory mTOR, môže zhoršiť hojenie zvýšením výskytu potransplantačných komplikácií, napr. dehiscencie rany, hromadenia tekutiny a infekcie rany, ktoré si môžu vyžiadať ďalší chirurgický zákrok. Lymfokéla je najčastejšie hlásenou takouto udalosťou u prijímateľov transplantovanej obličky a vyskytuje sa častejšie u pacientov s vyšším indexom telesnej hmotnosti. Výskyt perikardového a pleurálneho výpotku je zvýšený u prijímateľov transplantovaného srdca a výskyt prietrže v jazve je zvýšený u prijímateľov transplantovanej pečene.

Trombotická mikroangiopati­a/Trombotická trombocytopenická purpura/Hemolytický uremický syndróm

Súbežné podanie Certicanu s inhibítorom kalcineurínu (CNI) môže zvýšiť riziko hemolytického uremického syndrómu/trom­botickej trombocytopenickej purpury/trombo­tickej mikroangiopatie vyvolanej CNI.

Vakcinácie

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na vakcináciu. Počas liečby imunosupresívami vrátane everolimusu môže byť vakcinácia menej účinná. Použitiu živých vakcín je potrebné sa vyhnúť.

Intersticiálna pľúcna choroba/Neinfekčná pneumonitída

Diagnóza intersticiálnej pľúcnej choroby (ILD) sa má vziať do úvahy u pacientov, u ktorých sú prítomné symptómy poukazujúce na infekčný zápal pľúc, ktorí však nereagujú na antibiotickú liečbu a u ktorých sa príslušnými vyšetreniami vylúčili infekčné, nádorové a iné, s liekom nesúvisiace príčiny. Pri Certicane sa zaznamenali prípady ILD, ktorá vo všeobecnosti zmizla po prerušení podávania lieku pri liečbe glukokortikoidmi alebo bez nej. Vyskytli sa však aj fatálne prípady (pozri časť 4.8).

Novovzniknutý diabetes mellitus

Zistilo sa, že Certican po transplantácii zvyšuje riziko novovzniknutého diabetes mellitus. U pacientov liečených Certicanom sa majú dôsledne monitorovať koncentrácie glukózy v krvi.

Neplodnosť u mužov

V literatúre sú správy o reverzibilnej azoospermii a oligospermii u pacientov liečených inhibítormi mTOR. Keďže predklinické toxikologické štúdie ukázali, že everolimus môže znížiť spermatogenézu, neplodnosť u mužov sa musí vziať do úvahy ako potenciálne riziko dlhodobej liečby Certicanom.

Riziko intolerancie pomocných látok

Dispergovateľné tablety Certican obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, závažného deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Everolimus sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4 v pečeni a do istej miery v črevnej stene a je substrátom pumpy na odliv mnohých liečiv, glykoproteínu P (PgP). Preto absorpciu a následnú elimináciu systémovo absorbovaného everolimusu môžu ovplyvniť mnohé liečivá, ktoré vplývajú na CYP3A4 a/alebo glykoproteín P. Súčasná liečba silnými inhibítormi a induktormi 3A4 sa neodporúča. Inhibítory glykoproteínu P môžu znižovať odliv everolimusu z črevných buniek a zvyšovať koncentrácie everolimusu v krvi. Everolimus je in vitro kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a zmiešaným inhibítorom CYP2D6. Všetky štúdie interakcií in vivo sa vykonali bez súčasne podávaného cyklosporínu.

Tabuľka 3 Účinok iných liečiv na everolimus

Oktreotid

Spoločné podávanie everolimu (10 mg denne) a depotného oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu v priemernom geometrickom pomere (everolimus/pla­cebo) 1,47-násobne.

Cyklosporín

Certican mal malý klinicky vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky a srdca, ktorí dostávali cyklosporín v mikroemulzii.

Atorvastatín (substrát CYP3A4) a pravastatín (substrát PgP)

Podanie jednorazovej dávky Certicanu buď s atorvastatínom, alebo pravastatínom zdravým jedincom neovplyvnilo v klinicky významnej miere farmakokinetiku atorvastatínu, pravastatínu a everolimusu, ako aj celkovú bioreaktivitu HMG-CoA-reduktázy v plazme. Tieto výsledky však nemožno extrapolovať na iné inhibítory HMG-CoA-reduktázy.

Pacientov je potrebné sledovať na vznik rabdomyolýzy a iných nežiaducich udalostí, ako sú opísané v súhrne charakteristických vlastností lieku inhibítorov HMG-CoA-reduktázy.

Perorálne substráty CYP3A4

Vzhľadom na výsledky in vitro je nepravdepodobná inhibícia PgP, CYP3A4 a CYP2D6 systémovými koncentráciami, ktoré sa dosiahnu po perorálnych denných dávkach 10 mg. Inhibíciu CYP3A4 a PgP v čreve však nemožno vylúčiť. Interakčná štúdia u zdravých dobrovoľníkov preukázala, že súčasné podanie perorálnej dávky midazolamu, senzitívneho CYP3A4 substrátu, s everolimusom malo za následok 25 % zvýšenie Cmax midazolamu a 30% zvýšenie AUC midazolamu. To pravdepodobne vyplýva z inhibičného účinku everolimusu na črevný CYP3A4. Everolimus tak môže mať vplyv na biologickú dostupnosť perorálne podávaných substrátov CYP3A4. Klinicky relevantný účinok na expozíciu systémovo podávaných substrátov CYP3A4 sa však neočakáva. Ak sa everolimus podáva spolu s perorálne podávanými substrátmi CYP3A4 , ktoré majú úzky terapeutický index (napr. pimozid, terfenadín, astemizol, cisaprid, chinidín alebo alkaloidové deriváty ergotu), pacient musí byť monitorovaný pre nežiaduce účinky popísané v informácii o lieku perorálne podávaného CYP3A4 substrátu.

Vakcinácia

Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na vakcináciu a vakcinácia môže byť počas liečby Certicanom menej účinná. Použitiu živých vakcín je potrebné sa vyhnúť.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie boli vykonané iba u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Certicanu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu vrátane embryo- a fetotoxicity (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko pre ľudí. Certican sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ potenciálny prínos nie je väčší ako potenciálne riziko pre plod. Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť používanie spoľahlivých metód antikoncepcie počas užívania Certicanu a až 8 týždňov po ukončení liečby.

Dojčenie

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského mlieka. V štúdiách na zvieratách everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prestupovali do mlieka dojčiacich potkanov. Preto ženy užívajúce Certican nemajú dojčiť.

Fertilita

V literatúre sa zaznamenali hlásenia o reverzibilnej azoospermii a oligospermii u pacientov liečených inhibítormi mTOR (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.3). Potenciál everolimu spôsobiť neplodnosť u mužov a žien nie je známy, pozorovala sa však neplodnosť u mužov a sekundárna amenorea.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

• a) Zhrnutie profilu bezpečnosti

Frekvencie nežiaducich reakcií uvedených nižšie sú odvodené z analýzy 12-mesačnej incidencie udalostí hlásených v multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických skúšaniach skúmajúcich Certican v kombinácii s inhibítormi kalcineurínu (CNI) a kortikosteroidmi u dospelých príjemcov transplantátu. Okrem dvoch štúdii (pri transplantácii obličky) zahŕňali všetky štúdie rameno so štandardnou CNI liečbou bez Certicanu. Certican v kombinácii s cyklosporínom bol skúmaný v piatich štúdiách s prijímateľmi transplantovanej obličky s celkovo 2 497 pacientmi (vrátane dvoch štúdií, ktoré nemali kontrolnú skupinu bez Certicanu) a v troch štúdiách s prijímateľmi transplantovaného srdca s celkovo 1531 pacientmi (populácia so zámerom liečby, pozri časť 5.1). Certican v kombinácii s takrolimusom bol skúmaný v jednej štúdii s celkovo 719 prijímateľmi transplantovanej pečene (populácia so zámerom liečby, pozri časť 5.1).

Najčastejšie nežiaduce účinky sú: infekcie, anémia, hyperlipidémia, novovzniknutý diabetes melitus, insomnia, bolesť hlavy, hypertenzia, kašeľ, zápcha, nauzea, periférny edém, zhoršené hojenie (vrátane pleurálneho a perikardiálneho výpotku).

Výskyt nežiaducich udalostí môže závisieť od imunosupresívneho režimu (t.j. stupňa a dĺžka trvania). V skúšaniach s kombináciou Certicanu s cyklosporínom sa zvýšenia kreatinínu v sére pozorovali častejšie u pacientov, ktorým sa podával Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u kontrolnej skupiny pacientov. Celková incidencia nežiaducich udalostí bola nižšia pri zníženej dávke cyklosporínu v mikroemulzii (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil Certicanu pri podávaní so zníženou dávkou cyklosporínu bol podobný, ako sa opísal v 3 pilotných klinických skúšaniach, v ktorých sa podávala plná dávka cyklosporínu, okrem zvýšenia kreatinínu, ktoré bolo menej časté, a priemeru a mediánu hodnôt sérového kreatinínu, ktoré boli nižšie ako v klinických skúšaniach fázy III.

• b) Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií

Tabuľka 4 obsahuje nežiaduce reakcie na liek možno alebo pravdepodobne súvisiace s Certicanom, pozorované v klinických skúšaniach fázy III. Pokiaľ nie je uvedené inak, tieto poruchy sa zistili so zvýšenou incidenciou v štúdiách fázy III, porovnávajúcich pacientov liečených Certicanom

s pacientmi so štandardnou liečbou bez Certicanu, alebo bola incidencia rovnaká v prípade, že udalosť je známym nežiaducim účinkom komparátora MPA v skúšaniach s transplantáciou obličky alebo srdca (pozri časť 5.1). Pokiaľ nie je uvedené inak, profil nežiaducich účinkov je relatívne podobný pri všetkých indikáciách. Tabuľka je zostavená podľa štandardných orgánových tried MedDRA.

Nežiaduce udalosti sú zoradené podľa frekvencií, ktoré sú definované ako: veľmi časté (>l/10); časté (>l/100 až <l/10); menej časté (>l/1 000 až <1/100); zriedkavé (>.1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie na liek možno alebo pravdepodobne súvisiace s Certicanom

• 1 časté pri transplantácii obličky a pečene

• 2 časté pri transplantácii srdca a pečene

• 3 pri transplantácii srdca

• 4 pri transplantácii obličky a srdca

• 5 Frekvencia podľa vyhľadávania pre intersticiálnu chorobu pľúc v klinických skúšaniach metódou SMQ. Tento rozsiahly prieskum zahŕňal aj prípady spôsobené príbuznými udalosťami, napr. infekciami. Uvedená frekvencia je určená medicínskym zhodnotením známych prípadov.

• 6 prevažne u pacientov, ktorí súčasne dostávali inhibítory ACE

• 7 pri transplantácii obličky

• 8 zvýšenie y-GT, AST, ALT

• c) Popis vybraných nežiaducich reakcií

Keďže predklinické toxikologické štúdie ukázali, že everolimus môže znížiť spermatogenézu, neplodnosť u mužov sa musí vziať do úvahy ako potenciálne riziko dlhodobej liečby Certicanom. V literatúre sú správy o reverzibilnej azoospermii a oligospermii u pacientov liečených inhibítormi mTOR.

V kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa aspoň 1 rok celkovo sledovalo 3256 pacientov užívajúcich Certican v kombinácii s inými imunosupresívami, malignity vznikli u celkovo 3,1 %, pričom malignity kože sa vyvinuli u 1,0 % a lymfóm alebo lymfoproliferatívne poruchy sa vyvinuli u 0,60 % pacientov.

Výskyt nežiaducich udalostí môže závisieť od imunosupresívneho režimu (t.j. stupňa a trvania).

V skúšaniach s kombináciou Certicanu s cyklosporínom sa zvýšenia kreatinínu v sére pozorovali častejšie u pacientov, ktorým sa podával Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u kontrolnej skupiny pacientov. Celková incidencia nežiaducich udalostí bola nižšia pri zníženej dávke cyklosporínu v mikroemulzii (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil Certicanu pri podávaní so zníženou dávkou cyklosporínu bol podobný, ako sa opísal v 3 pilotných klinických skúšaniach, v ktorých sa podávala plná dávka cyklosporínu, okrem zvýšenia kreatinínu, ktoré bolo menej časté, a priemeru a mediánu hodnôt sérového kreatinínu, ktoré boli nižšie ako v klinických skúšaniach fázy III.

Prípady intersticiálnej pľúcnej choroby zahŕňajúcej zápal pľúcneho parenchýmu (pneumonitídu) a/alebo fibrózu neinfekčnej etiológie, niektoré smrteľné, sa vyskytli u pacientov, ktorí dostávali rapamycín a jeho deriváty vrátane Certicanu. Ochorenie väčšinou zmizne po vysadení Certicanu a/alebo pridaní glukokortikoidov. Vyskytli sa však aj fatálne prípady.

• d) Nežiaduce reakcie na liek zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek sú odvodené zo spontánnych hlásení a prípadov z literatúry po uvedení Certicanu na trh. Keďže tieto reakcie sú hlásené dobrovoľne z populácie neznámej veľkosti, nie je možné hodnoverne odhadnúť ich frekvenciu, ktorá sa preto uvádza ako neznáma. Nežiaduce reakcie na liek sú uvedené podľa tried orgánových systémov konvencie . V rámci každej triedy sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

V štúdiách na zvieratách everolimus preukázal nízku akútnu toxicitu. Letalita a závažné toxické príznaky sa nepozorovali po jednorazovej perorálnej dávke 2 000 mg/kg (limitný test) ani u myší, ani u potkanov.

Ohlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené, vyskytol sa jeden prípad náhodného požitia 1,5 mg everolimusu 2-ročným dieťaťom, u ktorého sa nepozorovali žiadne nežiaduce udalosti. Jednorazové dávky až do 25 mg sa podali pacientom po transplantácii s prijateľnou akútnou znášanlivosťou.

Všeobecné podporné opatrenia sa majú zaviesť vo všetkých prípadoch predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA18.

Mechanizmus účinku

Everolimus, inhibítor signálu proliferácie, bráni rejekcii aloštepu v modeloch alotransplantácie u hlodavcov a nie ľudských primátov. Jeho imunosupresívny účinok sa zakladá na inhibícii proliferácie a tým klonovej expanzie T buniek aktivovaných antigénom, ktorú stimulujú interleukíny špecifické pre T bunky, napr. interleukín-2 a interleukín-15. Everolimus inhibuje vnútrobunkovú signálnu dráhu, ktorú spúšťa naviazanie sa týchto rastových faktorov T buniek na ich príslušné receptory, a ktorá normálne vedie k proliferácii buniek. Blokovanie tohto signálu everolimusom má za následok zastavenie bunkového cyklu v štádiu buniek G1.

Na molekulovej úrovni everolimus tvorí komplex s cytoplazmovým proteínom FKBP-12.

V prítomnosti everolimusu je inhibovaná fosforylácia kinázy p70 S6, stimulovaná rastovými faktormi. Pretože fosforyláciu kinázy p70 S6 kontroluje FRAP (označovaný tiež m-TOR), toto zistenie naznačuje, že komplex everolimus-FKBP-12 sa viaže na FRAP a tak zasahuje do jeho funkcie. FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý ovláda metabolizmus, rast a proliferáciu buniek; zablokovanie funkcie FRAP tak vysvetľuje zastavenie bunkového cyklu vyvolané everolimusom.

Everolimus má teda iný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických modeloch alotransplantácie bola kombinácia everolimusu a cyklosporínu účinnejšia ako každá látka samotná.

Účinok everolimusu sa neobmedzuje na T bunky. Inhibuje proliferáciu hematopoetických ako aj nehematopoetických buniek stimulovanú rastovými faktormi vo všeobecnosti, napr. buniek hladkého svalstva ciev. Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovými faktormi, ktorú spúšťa poškodenie endotelových buniek a ktorá vedie k tvorbe neointimy, zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze chronickej rejekcie. Predklinické štúdie everolimusu ukázali inhibíciu tvorby neointimy v alotransplan­tačnom modeli aorty potkana.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Transplantácia obličky

Pevné dávky Certicanu 1,5 mg/deň a 3 mg/deň v kombinácii so štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov sa sledovali v dvoch klinických skúšaniach fázy III pri de novo transplantácii obličky u dospelých pacientov (B201 a B251). Ako komparátor sa použil mykofenolátmofetilu (MMF) v dávke 1 g dvakrát denne. Spoločné primárne súhrnné koncové ukazovatele boli zlyhanie účinnosti (akútna rejekcia potvrdená biopsiou, strata štepu, smrť alebo nemožnosť ďalšieho sledovania) po 6 mesiacoch, a strata štepu, smrť alebo nemožnosť ďalšieho sledovania po 12 mesiacoch. Certican v týchto klinických skúšaniach nebol celkovo horší ako MMF. V klinickom skúšaní B201 bola po 6 mesiacoch incidencia akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou v skupine Certicanu 1,5 mg/deň 21,6%, Certicanu 3 mg/deň 18,2% a MMF 23,5%. V klinickom skúšaní B251 bola incidencia v skupine Certicanu 1,5 mg/deň 17,1%, Certicanu 3 mg/deň 20,1% a MMF 23,5%.

Znížená funkcia aloštepu a zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovali častejšie u jedincov, ktorí užívali Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u pacientov užívajúcich MMF. Tento účinok naznačuje, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporínu. Analýza farmakodynamiky vzhľadom na koncentráciu liečiva a ukázala, že funkcia obličiek sa nezhoršila pri zníženej expozícii cyklosporínu, zatiaľ čo účinnosť sa zachovala, pokiaľ sa údolná koncentrácia everolimusu v krvi udržala nad 3 ng/ml. Tento predpoklad sa následne potvrdil v dvoch ďalších štúdiách fazy III (A2306 a A2307, s 237 a 256 zaradenými pacientmi), ktoré hodnotili účinnosť a bezpečnosť Certicanu 1,5 mg a 3 mg denne (začiatočné dávkovanie, neskôr dávkovanie založené na cieľovej údolnej koncentrácii >3 ng/ml) v kombinácii so zníženou expozíciou cyklosporínu. V oboch štúdiách sa zachovala funkcia obličiek bez ohrozenia účinnosti. V týchto štúdiách však nebola na porovnanie skupina bez Certicanu.

Ukončilo sa A2309, multicentrické randomizované otvorené kontrolované klinické skúšanie fázy III, v ktorom 833 de novo príjemcov obličkového transplantátu bolo randomizovaných na jeden z dvoch režimov Certicanu, ktoré sa líšili dávkovaním a ktoré sa kombinovali so zníženou dávkou cyklosporínu alebo so štandardným režimom mykofenolátu sodného (MPA) + cyklosporínu pri liečbe trvajúcej 12 mesiacov. Všetci pacienti dostali úvodnú liečbu basiliximabom pred transplantáciou a na 4. deň po transplantácii. Steroidy sa podávali po transplantácii podľa potreby.

Začiatočné dávkovanie v dvoch skupinách Certicanu bolo 1,5 mg/deň a 3 mg, podávané dvakrát denne, následne upravené od 5. dňa na udržanie cieľových údolných koncentrácií everolimusu v krvi 3–8 ng/ml a 6–12 ng/ml. Dávkovanie mykofenolátu sodného bolo 1,44 g/deň. Dávkovanie cyklosporínu sa upravilo na udržanie cieľových rozmedzí údolných koncentrácií v krvi, uvedených v Tabuľke 6. Skutočne stanovené hodnoty koncentrácií everolimusu a cyklosporínu v krvi (C0 a C2) sú uvedené v Tabuľke 7.

Hoci režim Certicanu s vyšším dávkovaním bol rovnako účinný ako režim s nižším dávkovaním, celková bezpečnosť bola horšia, preto sa režim vyššieho dávkovania neodporúča.

Odporúča sa režim s nižším dávkovaním Certicanu (pozri časť 4.2).

Tabuľka 6 Štúdia A2309: Cieľové rozmedzia údolnej koncentrácie cyklosporínu v krvi

Primárny parameter účinnosti bola súhrnná premenná zlyhania (akútna rejekcia potvrdená biopsiou, strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie). Výsledky sú uvedené v Tabuľke 8.

Tabuľka 8 Štúdia A2309: Súhrnné a jednotlivé parametre účinnosti v 6. a 12. mesiaci (incidencia v populácii ITT)

mes = mesiac, 10= primárny, 20= sekundárny, IS = interval spoľahlivosti, hranica noninferiority bola 10% Súhrnný parameter: akútna rejekcia potvrdená biopsiou (BPAR), strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie

Zmeny funkcie obličiek, ako ukázala rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) vyrátaná pomocou vzorca MDRD, sú uvedené v Tabuľke 9.

Proteinúria sa hodnotila pri plánovaných návštevách pomocou kvapkovej analýzy bielkoviny v moči/kreatinínu (pozri Tabuľku 10). Účinok koncentrácie sa preukázal ako súvislosť medzi hladinami proteinúrie a údolnými koncentráciami everolimusu, najmä pri hodnotách Cmin vyšších 8 ng/ml.

Nežiaduce udalosti hlásené častejšie pri odporúčanom režime (nižšieho dávkovania) Certicanu ako v kontrolnej skupine MPA boli zahrnuté v tabuľke 4. Nižšia frekvencia vírusových infekcií sa zaznamenala u pacientov liečených Certicanom, čo bolo hlavne dôsledkom nižších počtov hlásených infekcií CMV (0,7% oproti 5,95%) a infekcií vírusom BK (1,5% oproti 4,8%).

Pripočítanie chýbajúcich hodnôt GFR v 12. mesiaci: strata štepu = 0; smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie funkcie obličiek = LOCF1 (metóda posunutia posledného pozorovania 1: koniec liečby (do 12. mesiaca)).

MDRD: úprava diéty pri chorobe obličiek

Tabuľka 10 Štúdia A2309: Pomer bielkoviny v moči ku kreatinínu

Kategória proteinúrie (mg/mmol)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

TED: Parameter liečby (hodnota v 12. mesiaci alebo posunuté posledné pozorovanie)

Transplantácia srdca

V klinickom skúšaní fázy III pri transplantácii srdca (B253) sa sledoval Certican 1,5 mg/deň aj 3 mg/deň v kombinácii so štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov v porovnaní s azatioprínom (AZA) 1–3 mg/kg/deň. Primárny koncový ukazovateľ bol súhrn incidencie akútnej rejekcie >ISHLT stupňa 3A, akútnej rejekcie spojenej s hemodynamickým zhoršením, straty štepu, smrti pacienta alebo nemožnosti ďalšieho sledovania po 6, 12 a 24 mesiacoch. Obidve dávky Certicanu boli lepšie ako AZA po 6, 12 a 24 mesiacoch. Incidencia akútnej rejekcie >ISHLT stupňa 3A potvrdenej biopsiou po 6 mesiacoch bola 27,8% v skupine 1,5 mg/deň, 19% v skupine 3 mg/deň a 41,6% v skupine AZA (p = 0,003 pri 1,5 mg oproti kontrole, <0,001 pri 3 mg oproti kontrole).

Podľa údajov z ultrazvukového intravaskulárneho vyšetrenia koronárnej artérie, získaných v podskupine populácie v klinickom skúšaní, boli obidve dávky Certicanu štatisticky významne účinnejšie ako AZA v prevencii vaskulopatie aloštepu (definované ako zvýšenie maximálnej hrúbky intimy >0,5 mm oproti východiskovej hodnote v najmenej jednej zodpovedajúcej vrstve automatizovanej spätnej sekvencie), čoje dôležitý rizikový faktor pre dlhodobú stratu štepu.

Zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovalo častejšie u jedincov, ktorí užívali Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u pacientov užívajúcich AZA. Tieto výsledky ukázali, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu vyvolanú cyklosporínom.

Klinické skúšanie A2411 bola randomizovaná, otvorená štúdia trvajúca 12 mesiacov, v ktorej sa porovnával Certican v kombinácii so zníženými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidmi s mykofenolát­mofetilom (MMF) a štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov u pacientov po de novo transplantácii srdca. Liečba Certicanom sa začala dávkou 1,5 mg/deň a dávka sa upravovala, aby sa cieľové údolné koncentrácie everolimusu v krvi udržali na 3–8 ng/ml. Podávanie MMF sa začalo dávkou 1 500 mg dvakrát denne. Dávky cyklosporínu v mikroemulzii sa upravovali, aby sa dosiahli nasledujúce údolné koncentrácie (ng/ml):

Tabuľka 11 Cieľové údolné koncentrácie cyklosporínu podľa mesiaca

Skutočné koncentrácie stanovené v krvi sú uvedené v Tabuľke 12.

Tabuľka 12 Štúdia A2411: Súhrnná štatistika koncentrácií CsA v krvi* (priemerná hodnota

±SD)__

:údolné koncentrácie v plnej krvi (C0)

Zmeny funkcie obličiek sú uvedené v Tabuľke 13. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 14.

Tabuľka 13 Štúdia A2411: Zmeny klírensu kreatinínu počas klinického skúšania (pacienti so spárovanými hodnotami)

Tabuľka 14 Štúdia A2411: Výskyt udalostí súvisiacich s účinnosťou (incidencia v populácii

ITT)__________­________________________­________________________­_________________

Súhrnné zlyhanie účinnosti: niektorá z nasledujúcich udalostí – akútna rejekcia > stupeň 3A, akútna rejekcia s ohrozením hemodynamiky, strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie.

Klinické skúšanie A2310 bola multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia fázy III porovnávajúca dva liečebné režimy Certican/znížená dávka cyklosporínu oproti štandardnému režimu mykofenolát mofetil (MMF)/cyklosporín po dobu 24 mesiacov. Použitie indukčnej liečby bolo špecifické podľa centra (bez indukcie alebo baziliximab alebo tymoglobulín). Všetci pacienti užívali kortikosteroidy.

Počiatočné dávky v skupinách s Certicanom boli 1,5 a 3 mg/deň a boli upravené podľa cieľových údolných koncentrácií everolimusu v krvi (3–8 ng/ml resp. 6–12 ng/ml). Dávka mykofenolát mofetilu bola 3 g/deň. Cyklosporín bol podávaný tak, aby sa dosiahli rovnaké údolné koncentrácie v krvi ako v štúdii A2411. Koncentrácie everolimusu a cyklosporínu v krvi sú uvedené v tabuľke 15.

Nábor do experimentálneho liečebného ramena s vyššími dávkami Certicanu bol predčasne ukončený pre zvýšený výskyt úmrtí a infekcií a kardiovaskulárnych porúch, ktoré sa vyskytli počas prvých 90 dní po randomizácii.

Tabuľka 15 Štúdia A2310: Namerané údolné koncentrácie cyklosporínu (CsA) a everolimusu v krvi

Hodnoty predstavujú priemer (smerodajná odchýlka) nameraných údolných koncentrácií Co

Výsledky pre účinnosť v 12. mesiaci sú uvedené v tabuľke 16

Združené zlyhanie účinnosti: akútna rejekcia potvrdená biopsiou (BPAR ) podľa stupňa ISHLT >=3A, akútna rejekcia (AR) spojená s hemodynamickým kompromisom (HDC), strata štepu/re-transplantácia, smrť alebo nemožnosť ďalej sledovať.

Vyššia miera úmrtí v ramene s Certicanom v porovnaní s ramenom s mykofenolát mofetilom bola najmä následkom zvýšenej miery úmrtí na infekciu počas prvých troch mesiacov u pacientov liečených Certicanom s indukčnou tymoglobulínovou indukciou. Nepomer úmrtí v podskupine s tymoglobulínom bol zrejmý najmä u pacientov hospitalizovaných pred transplantáciou a s ľavým ventrikulárnym pomocným syystémom (LVAD) (pozri časť 4.4).

V priebehu skúšania A2310 bola v 12. mesiaci funkcia obličiek, hodnotená podľa vypočítaného stupňa glomerulárnej filtrácie s použitím vzorca MDRD, o 5,5 ml/min/1.73m2 (97.5% IS –10.9, –0.2) nižšia lv skupine s dávkou 1,5 mg everolimusu.

Tento rozdiel bol pozorovaný najmä v centrách, kde boli priemerné koncentrácie cyklosporínu podobné počas celého trvania štúdie u pacientov užívajúcich Certican a u pacientov zaradených do kontrolného ramena. Toto zistenie vyzdvihuje dôležitosť znižovania koncentrácie cyklosporínu, keď sa kombinuje s everolimusom, tak ako je uvedené v tabuľke 17 (pozri tiež časť 4.2):

Tabuľka 17 Cieľové údolné koncentrácie cyklosporínu podľa mesiaca

Navyše, rozdiel je daný odlišnosťami rozvinutým počas prvého mesiaca po transplantácii, kedy sú pacienti stále v nestabilnom hemodynamickom stave, čo môže byť zavádzajúci faktor pri analýze renálnych funkcií. Následne je medzi prvým až dvanástym mesiacom pokles v priemernom stupni glomerulárnej filtrácie signifikantne nižší v skupine s everolimusom než v kontrolnej skupine (-6,4 vs –13,7 ml/min, p=0,002).

Proteínúria, vyjadrená ako bielkoviny v moči: hladiny kreatinínu merané v jednotlivých vzorkách moču zvykli byť vyššie u skupiny pacientov liečených Certicanom. Sub-nefrotické hladiny boli pozorované u 22 % pacientov na Certicane oproti 8,6 % pacientov na mykofenolát mofetile. Zaznamenané boli aj nefrotické hladiny (0,8%), čo predstavovalo 2 pacientov v každom liečebnom ramene (pozri časť 4.4).

Nežiaduce rekcie v skupine s 1,5 mg everolimusu v štúdii A2310 sú v súlade nežiaducimi účinkami uvedenými v tabuľke 4. Nižšia miera vírových infekcií bola zaznamenaná u pacientov liečených Certicanom, ako následok nižšej miery CMV infekcií v porovnaní s MMF (7,2% vs 19,4%).

Transplantácia pečene

V klinickom skúšaní fázy III u dospelých príjemcov transplantátu (H2304) sa skúmalo podávanie znížených dávok takrolimusu a Certicanu 1,0 mg dvakrát denne u pacientov liečených Certicanom od 4 týždňa po transplantácii oproti štandardnému dávkovaniu takrolimusu. Dávka Certicanu sa upravovala tak, aby sa v ramene s Certicanom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimusu udržali cieľové údolné koncentrácie everolimusu v krvi v rozmedzí 3–8 ng/ml. V tomto ramene sa dávky takrolimusu následne upravili tak, aby sa dosiahli údolné koncentrácie v rozmedzí 3–5 ng/ml počas 12 mesiacov.

Iba 2,6% účastníkov skúšania H2304 boli černosi, toto skúšanie tak poskytuje iba obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti v tejto populácii (pozri časť 4.2).

Po 12-mesačnej analýze bolo incidencia združeného koncového bodu (tBPAR, strata štepu alebo smrť) nižšia v ramene s Certicanom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimusu (6,7%) oproti kontrolnému ramenu s takrolimusom (9,7 %). Zhodné výsledky boli pozorované aj po 24 mesiacoch (pozri tabuľku 18). Výsledky pre jednotlivé komponenty združeného koncového bodu sú uvedené v tabuľke 19.

Tabuľka 18 Štúdia H2304: Porovnanie skupín liečby podľa Kaplan-Meierovej incidencie primárnych koncových bodov účinnosti (populácia ITT – 12 a 24 mesačná analýza)

tBPAR = liečená, biopsiou potvrdená akútna rejekcia (treated biopsy proven acute rejection)

Tabuľka 19 Štúdia H2304: Porovnanie skupín liečby podľa incidencie sekundárnych

koncových bodov účinnosti (ITT populácia – 12 a 24 mesačná analýza)

1. BPAR = biopsiou potvrdená akútna rejekcia; 2. tBPAR = liečená, biopsiou potvrdená akútna rejekcia

*Všetky p-hodnoty sú pre dvojstranný testu a boliporovnané na 0,05 hladinu významnosti.

Porovnanie medzi skupinami pre rozdiely v eGFR (MDRD4) [ml/min/1,73 m2] od randomizácie (deň 30) po 12. a 24. mesiac preukázali lepšiu funkciu obličiek v ramene s Certicanom v kombinácii so zníženou dávkou takrolimusu (pozri tabuľku 20).

Tabuľka 20 Štúdia H2304: Porovnanie skupín liečby pre eGFR (MDRD 4) v 12.mesiaci (ITT populácia – 12. a 24. mesačná analýza)

Priemer najmenších štvorcov (LS), 97,5 % interval spoľahlivosti a p-hodnoty sú odvodené z modelu ANCOVA zahŕňajúceho liečbu a HCV ako faktory a východiskové hodnoty eGFR ako kovariant.

P-hodnota (1): test non-inferiority s hranicou = –6 ml/min/1,73m2, pri jednostrannej hladine 0,0125.

P-hodnota (2): test superiority pri dvojstrannej hladine 0,025.

Pediatrická populácia

Nie sú dostatočné údaje, aby bolo možné odporučiť použitie Certicanu u detí a dospievajúcich po transplantácii obličky (pozri časť 4.2). Certican sa nemá používať u pediatrických pacientov po transplantácii pečene (pozri časť 4.2).

Transplantácia obličky

Certican bol hodnotený u pediatrických príjemcov aloštepu (vo veku 1–18 rokov; n=30) v 12-mesačnom, multicentrickom, randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní v dvoch paralelných skupinách (1:1), hodnotiacom použitie Certicanu v kombinácii so zníženou dávkou takrolimusu a vysadením kortikosteroidov v porovnaní s mykofenolát­mofetilom a štandardnou dávkou takrolimusu 6 mesiacov po transplantácii. Účinnosť Certicanu so zníženou dávkou takrolimusu a vysadenými kortikosteroidmi bola porovnateľná s mykofenolát­mofetilom so štandardnou dávkou takrolimusu 13,3% (2/15) oproti 6,7% (1/15) v primárnom súhrnnom koncovom ukazovateli zlyhania účinnosti – biopsiou potvrdená akútna rejekcia, strata štepu a smrť. Nezaznamenala sa smrť alebo strata štepu. Extrapolácia údajov z transplantácie obličiek u dospelých pacientov s Certicanom, údajov z pediatrického skúšania s Certicanom a z literatúry ukázala, že primárny súhrnný koncový ukazovateľ účinnosti bol nižší, než ako sa pozoroval u dospelých pacientov. Funkcia obličiek vypočítaná odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGFR) bola s Certicanom oproti mykofenolátmofetilu so štandardným takrolimusom číselne lepšia. Priemerný rozdiel eGFR medzi skupinami od randomizácie po dobu 12 mesiacov bol 7,2 ml/min/1,73m2.

Spolu bolo zo skúšanej liečby stiahnutých 6 z 15 pacientov v skupine s Certicanom oproti 1 z 15 v kontrolnej skupine. Dôvody pre ukončenie podávania liečby v skupine s Certicanom boli 1× aftózna stomatitída, 1× posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie, 1× zvýšené triglyceridy v krvi, 1× rejekcia, 1× stiahnutie informovaného súhlasu a 1× administratívne dôvody, v kontrolnej skupine 1× zvýšenie kreatinínu/ta­krolimusová toxicita. Toto ovplyvnilo možnosť porovnať účinnosť z pohľadu dlhodobej činnosti obličiek. U dvoch pacientov v skupine s Certicanom oproti jednému v kontrolnej skupine sa zaznamenala akútna rejekcia potvrdená biopsiou.

Transplantácia pečene

U pediatrických príjemcov transplantátu pečene (vo veku 1 mesiac – 18 rokov, n=25) prijímajúcich štep normálnej veľkosti pečene, alebo technicky modifikovaný štep pečene od zosnulého alebo živého darcu, sa porovnával Certican v skupine so zníženým takrolimusom alebo cyklosporínom v 12-mesačnom, multicentrickom skúšaní s jedným ramenom. Na základe tohto skúšania a extrapoláciou údajov do skúšania s dospelými sa pozorovala porovnateľná účinnosť Certicanu so zníženým takrolimusom alebo cyklosporínom v primárnom súhrnnom koncovom ukazovateli účinnosti biopsiou potvrdenej akútnej rejekcie, straty štepu, alebo smrti (0% oproti 6,7%). Nárast odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) od randomizácie po dobu 12-mesiacov bol vyšší u pediatrických pacientov s Certicanom (9,1 ml/min/1­,73 m2), než ako sa pozoroval u dospelých, liečených s Certicanom (8,50 ml/min/1,73m2 oproti kontrole (pozri tabuľku 20)).

U pediatrických príjemcov transplantátu pečene sa nezaznamenal negatívny dopad na rast a pohlavné dozrievanie, ale v porovnaní s dospelými a publikovanou literatúrou bola zaznamenaná vyššia miera závažných infekcií a gastrointesti­nálnych ochorení (obzvlášť gastroenteritída, vracanie, hnačka a stomatitída). Incidencie výskytu posttransplan­tačných lymfoprolifera­tívnych ochorení v skupine detí mladších ako 7 rokov, najmä u EBV negatívnych detí mladších ako 2 roky, boli vyššie v porovnaní s dospelými a publikovanou literatúrou. Na základe bezpečnostných údajov nepodporuje profil prínosu a rizika odporúčanie pre použitie u detí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie everolimusu dosiahnu za 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Koncentrácie everolimusu v krvi pacientov po transplantácii sú úmerné dávke v rozmedzí dávok 0,25 až 15 mg. Relatívna biologická dostupnosť dispergovateľnej tablety v porovnaní s tabletou na základe pomeru AUC je 0,90 (90% IS 0,76–1,07).

Vplyv jedla: Cmax everolimusu sa zníži o 60% a AUC o 16%, keď sa tableta podá s jedlom s vysokým obsahom tuku. Aby sa minimalizovala variabilita, Certican sa má vždy užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia

Pomer everolimusu v krvi a plazme závisí od koncentrácie a dosahuje 17% až 73% v rozmedzí od 5 do 5 000 ng/ml. Väzba na bielkoviny plazmy je približne 74% u zdravých jedincov a u pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Distribučný objem v terminálnej fáze (Vz/F) udržiavacej liečby pacientov po transplantácii obličky je 342 ± 107 l.

Biotransformácia

Everolimus je substrát CYP3A4 a glykoproteínu P. Po perorálnom podaní toje hlavná zložka cirkulujúca v ľudskej krvi. Šesť hlavných metabolitov everolimu bolo detegovaných v ľudskej krvi, vrátane troch monohydroxylovaných metabolitov, dvoch metabolitov, ktoré vznikli hydrolýzou cyklickej štruktúry a fosfatidylcho­línového konjugátu everolimu. Tieto metabolity boli detegované aj u zvieracích druhov v štúdiách toxicity a preukázali približne 100-násobne nižšiu účinnosť ako samotný everolimus. Materskej zlúčenine sa preto pripisuje hlavný podiel na celkovom farmakologickom účinku everolimu.

Eliminácia

Po jednorazovej dávke rádioaktívne značeného everolimusu pacientom po transplantácii, ktorí dostávali cyklosporín, sa väčšina (80%) rádioaktivity našla v stolici, a len malé množstvo (5%) sa vylúčilo močom. V moči a stolici sa nenašlo nezmenené liečivo.

Farmakokinetika v rovnovážnom stave

Farmakokinetika bola porovnateľná u pacientov po transplantácii obličky a srdca, ktorí dostávali everolimus dvakrát denne súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii. Rovnovážny stav sa dosiahne do 4 dní s 2– až 3-násobnou akumuláciou koncentrácie v krvi v porovnaní s expozíciou po prvej dávke. Tmax je 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Priemer Cmax je 11,1 ± 4,6 a 20,3 ± 8,0 ng/ml a priemer AUC je 75 ± 31 a 131 ± 59 ng.hod/ml pri 0,75 a 1,5 mg dvakrát denne. Priemer údolných koncentrácií v krvi pred podaním dávky (Cmin) je 4,1 ± 2,1 a 7,1 ± 4,6 ng/ml pri dávkach 0,75 a 1,5 mg dvakrát denne. Expozícia everolimusu zostáva stála počas prvého roka po transplantácii. Cmin významne koreluje s AUC, s korelačným koeficientom medzi 0,86 a 0,94. Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie je perorálny klírens (CL/F) 8,8 l/hod (variabilita medzi pacientmi 27%) a centrálny distribučný objem (Vc/F) 110 l (variabilita medzi pacientmi 36%).

Zvyšková variabilita koncentrácií v krvi je 31%. Polčas eliminácie je 28 ± 7 hod.

Osobitné populácie

Poškodenie funkcie pečene

• V porovnaní s AUC everolimusu u pacientov s normálnou funkciou pečene bola priemerná AUC u 6 pacientov s miernym poškodením funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha) zvýšená o 1,6 násobok;

v dvoch nezávislých skupinách s 8 a 9 pacientmi so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha) bola priemerná AUC zvýšená o 2,1 a 3,3 násobok; u 6 pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha) bola priemerná AUC zvýšená 3,6-násobne. Priemerný eliminačný polčas bol 52, 59, respektíve 78 hodín u pacientov s miernym, stredne ťažkým respektíve ťažkým poškodením funkcie pečene. Predĺženie eliminačného polčasu malo za následok oneskorené dosiahnutie rovnovážnych koncentrácií everolimusu v krvi.

Poškodenie funkcie obličiek

Poškodenie funkcie obličiek po transplantácii (rozmedzie klírensu CCr kreatinínu 11–107 ml/min) nemalo vplyv na farmakokinetiku everolimusu.

Pediatrická populácia

Štrnásť pediatrických pacientov s transplantáciou obličky de novo (2 až 16 rokov) dostalo Certican dispergovateľné tablety s úvodnou dávkou 0,8 mg/m2 (maximum 1,5 mg) dvakrát denne s cyklosporínom v mikroemulzii. Ich dávky boli následne individualizované podľa terapeutického sledovania liečiva tak, aby sa dosiahla údolná koncentrácia everolimu pred dávkou >3 ng/ml.

V rovnovážnom stave boli údolné hladiny everolimu 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax 18,2 ± 5,5 ng/ml a AUC 118 ± 28 ng,h/ml, čo je porovnateľné s dospelými pacientmi, ktorým bol podávaný Certican s cieľom podobných koncentrácií pred dávkou. U pediatrických pacientov bolo CL/F v rovnovážnom stave 7,1 ± 1,7 l/h/m2 a eliminačný polčas 30 ± 11 h.

Starší pacienti

U dospelých sa odhaduje obmedzený pokles perorálneho klírensu everolimusu o 0,33% za rok (sledované vekové rozmedzie 16–70 rokov). Úprava dávkovania sa nepovažuje za potrebnú.

Rasová príslušnosť

Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie je perorálny klírens (CL/F) v priemere o 20% vyšší u černošských pacientov po transplantácii. Pozri časť 4.2.

Vzťah expozície a odpovede

Priemerná údolná koncentrácia everolimusu počas prvých 6 mesiacov po transplantácii súvisela s incidenciou akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou a trombocytopénie u pacientov po transplantácii obličky a srdca. (Pozri Tabuľku 21).

U pacientov s transplantáciou pečene nie je vzťah medzi priemernými údolnými koncentráciami everolimusu a incidenciou akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou až tak jednoznačne stanovený. Nebola pozorovaná korelácia medzi vyššou expozíciou everolimusu a nežiaducimi účinkami ako trombocytopénia (pozri tabuľku 21).

Tabuľka 21 Vzťah medzi expozíciou a odpoveďou everolimusu u pacientov po transplantácii

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimusu sa hodnotil u myší, potkanov, miniatúrnych prasiatok, opíc a králikov. Hlavnými cieľovými orgánmi boli samčie a samičie reprodukčné systémy (degenerácia tubulov v semenníkoch, znížený obsah spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u niekoľkých druhov zvierat, a len u potkanov pľúca (zvýšenie alveolárnych makrofágov) a oči (opacity línie predného šošovkového šva). Malé zmeny na obličkách sa pozorovali u potkanov (exacerbácia lipofuscínu súvisiaceho s vekom v epitele tubulov) a u myší (exacerbácia latentných lézií). Toxicita pre obličky sa neukázala u opíc a miniatúrnych prasiatok.

Spontánne sa vyskytujúce latentné ochorenia (chronická myokarditída u potkanov, infekcia vírusmi Coxsackie v plazme a srdci u opíc, kokcídiové nákazy gastrointesti­nálneho traktu u miniatúrnych prasiatok, kožné lézie u myší a opíc) zjavne exacerbovali liečbou everolimusom. Tieto nálezy sa spravidla pozorovali pri koncentráciách systémovej expozície v rozmedzí terapeutických expozícií alebo vyšších, s výnimkou nálezov u potkanov, u ktorých sa pre vysokú distribúciu v tkanivách vyskytovali pri nižšej ako terapeutickej expozícii.

Cyklosporín v kombinácii s everolimusom vyvolával vyššiu systémovú expozíciu everolimusu a zvýšenú toxicitu. U potkanov neboli žiadne nové cieľové orgány. Opice vykazovali krvácanie a arteritídu vo viacerých orgánoch.

V štúdii samčej fertility u potkanov bola morfológia semenníkov ovplyvnená pri 0,5 mg/kg a viac, pohyblivosť spermií, počet spermií a hladiny testosterónu v plazme boli znížené pri 5 mg/kg, čo je v rozmedzí terapeutických expozícií a čo spôsobilo pokles samčej fertility. Dokázala sa reverzibilita. Samičia fertilita nebola ovplyvnená, ale everolimus prechádzal cez placentu a bol toxický pre zárodky. U potkanov everolimus vyvolával embryo- a fetotoxicitu pri nižšej ako terapeutickej systémovej expozícii, čo sa prejavilo ako mortalita a znížená hmotnosť fétov. Incidencia zmien na kostre a malformácií pri 0,3 a 0,9 mg/kg (napr. rázštep sterna) bola zvýšená. U králikov sa embryotoxicita prejavila ako zvýšenie neskorých resorpcií.

Štúdie genotoxicity, ktoré zahrnuli významné genotoxické koncové ukazovatele, nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie everolimusu až počas 2 rokov nenaznačilo žiadny onkogénny potenciál až po najvyššie dávky, ktoré zodpovedali u myší 8,6-násobku a u potkanov 0,3-násobku odhadovanej klinickej expozície.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Butylhydroxytoluén (E321)

Magnéziumstearát (E470 B)

Monohydrát laktózy

Hypromelóza typ 2910

Krospovidón typ A

Bezvodá laktóza

Koloidný oxid kremičitý

6.2 Inkompatibility

Ak sa cyklosporín v mikroemulzii podáva nazogastrickou sondou, má sa podať skôr ako Certican. Tieto dva lieky sa nemajú miešať.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/polyamid/Al/PVC blister

Balenia obsahujúce 50/60/100/250 dispergovateľných tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Podanie s 10 ml perorálnou striekačkou: Vložte dispergovateľné tablety Certican do striekačky. Maximálne množstvo Certicanu, ktoré možno dispergovať v 10 ml striekačke, je 1,25 mg. Pridajte vodu po značku 5 ml. Jemne pretrepávajte 90 sekúnd. Po dispergovaní podajte priamo do úst. Striekačku vypláchnite 5 ml vody a podajte ich do úst. Vypite ďalších 10 až 100 ml vody alebo zriedeného sirupu.

Podanie v plastovom pohári: Pridajte dispergovateľné tablety Certican k približne 25 ml vody v plastovom pohári. Maximálne množstvo Certicanu, ktoré možno dispergovať v 25 ml vody, je

1,5 mg. Nechajte pohár stáť približne 2 minúty, aby sa tablety rozpadli, a pred vypitím obsah pohára opatrne premiešajte. Pohár ihneď vypláchnite ďalšími 25 ml vody a všetku vodu vypite.

Podanie nazogastrickou sondou: Vložte dispergovateľné tablety Certican do malej plastovej kadičky, ktorá obsahuje 10 ml vody., Počkajte 90 sekúnd a zatiaľ opatrne premiešavajte. Disperziu nasajte do striekačky a injikujte pomaly (v priebehu 40 sekúnd) do nazogastrickej sondy. Kadičku (a striekačku) 3-krát vypláchnite 5 ml vody a vodu injikujte do sondy. Nakoniec sondu prepláchnite 10 ml vody.

Nazogastrická sonda sa má po podaní Certicanu uzavrieť najmenej na 30 minút.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Slovakia s.r.o., Žižkova 22B, 811 02 Bratislava, Slovenská republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Certican 0,1 mg dispergovateľné tablety: 59/0296/04-S

Certican 0,25 mg dispergovateľné tablety: 59/0297/04-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. decembra 2004

Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. novembra 2009