Cilostazol Stada 50 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Cilostazol Stada 50 mg

Cilostazol Stada 100 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 50 mg cilostazolu.

Jedna tableta obsahuje 100 mg cilostazolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Biele až takmer biele okrúhle ploché tablety s priemerom 7 mm a vyrazeným „50“ na jednej strane. Biele až takmer biele okrúhle ploché tablety s priemerom 8 mm a vyrazeným „100“ na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1  Terapeutické indikácie

Cilostazol Stada je indikovaný na zlepšenie maximálnej dĺžky chôdze bez bolesti u pacientov s intermitentnou klaudikáciou, ktorí nepociťujú bolesť pri oddychu a neprejavila sa u nich nekróza periferálnych tkanív (periferálne arteriálne ochorenie v štádiu II podľa Fontainovej klasifikácie).

Cilostazol Stada je určený na použitie v druhej línii u pacientov, u ktorých úprava životného štýlu (vrátane odvyknutia od fajčenia a cvičebných programov [pod dohľadom]) a iné primerané zásahy neviedli k dostatočnému zlepšeniu príznakov intermitentnej klaudikácie.

4.2  Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka cilostazolu je 100 mg dvakrát denne. Cilostazol sa má užívať 30 minút pred raňajkami a večerou. Užívanie cilostazolu spolu s jedlom viedlo k zvýšeniu maximálnych koncentrácii (Cmax) cilostazolu v plazme, čo môže byť spojené so zvýšenou frekvenciou nežiaducich reakcií.

Liečbu cilostazolom majú začať lekári s praxou v oblasti liečenia intermitentnej klaudikácie (pozri aj časť 4.4).

Spôsob podávania

Lekár má po 3 mesiacoch liečby opäť posúdiť stav pacienta a ak nespozoruje dostatočný účinok alebo nedôjde k zlepšeniu príznakov, má podávanie cilostazolu ukončiť.

Pacienti liečení cilostazolom majú pokračovať v úprave svojho životného štýlu (vzdať sa fajčenia a cvičiť) a farmakologických zásahoch (ako je liečba znižujúca množstvo tuku a antiagregačná liečba), aby sa znížilo riziko kardiovaskulárnych príhod. Cilostazol nie je náhradou takejto liečby.

Zníženie dávky na 50 mg dvakrát denne sa odporúča u pacientov užívajúcich lieky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4, napríklad niektoré makrolidy, azolové antimykotiká, inhibítory proteázy alebo lieky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP2C19, napríklad omeprazol (pozri časti 4.4 a 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

U starších pacientov nie sú zvláštne požiadavky na dávkovanie.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s klírensom kreatinínu > 25 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky. Cilostazol je kontraindikovaný u pacientov s klírensom kreatinínu < 25 ml/min.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou formou ochorenia pečene nie je potrebná úprava dávky. K dispozícii nie sú údaje o pacientoch so stredne ťažkým alebo závažným poškodením pečene. Vzhľadom na to, že cilostazol je extenzívne metabolizovaný enzýmami pečene, je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou alebo závažnou poruchou funkcie pečene.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť cilostazolu u detí sa doteraz nestanovili.

4.3    Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Závažná porucha funkcie obličiek: klírens kreatinínu < 25 ml/min.
• Stredne ťažká alebo ťažká porucha funkcie pečene.
• Kongestívne zlyhanie srdca.
• Tehotenstvo.
• Pacienti so známou predispozíciou ku krvácaniu (napr. aktívne peptické vredy, nedávna [v priebehu posledných šiestich mesiacov] hemoragická mozgová príhoda, proliferatívna diabetická retinopatia, neadekvátne kontrolovaná hypertenzia).
• Pacienti s anamnézou ventrikulárnej tachykardie, ventrikulárnej fibrilácie, multifokálnej ventrikulárnej ektopie bez ohľadu na to, či boli adekvátne liečené alebo nie a pacienti s predĺženým intervalom QTc.
• Pacienti so závažnou tachyarytmiou v anamnéze.
• Pacienti súbežne liečení dvomi alebo viacerými ďalšími liekmi proti krvným doštičkám alebo proti zrážaniu krvi (napr. kyselina acetylsalicylová, clopidogrel, heparín, warfarín, acenokumarol, dabigatran, rivaroxaban alebo apixaban).
• Pacienti s nestabilnou angínou pektoris, infarktom myokardu v predchádzajúcich 6 mesiacoch alebo zákrokom na koronárnych cievach v posledných 6 mesiacoch.

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vhodnosť liečby cilostazolom sa má starostlivo zvážiť spolu s inými možnosťami liečby ako je revaskularizácia.

Vzhľadom na svoj mechanizmus účinku môže cilostazol vyvolať tachykardiu, palpitáciu, tachyarytmiu a/alebo hypotenziu. Frekvencia úderov srdca sa v dôsledku užívania cilostazolu zvýši o približne 5 až 7 úderov za minútu, čo môže u rizikových pacientov následne vyvolať angínu pektoris.

Pacienti so zvýšeným rizikom výskytu závažných nežiaducich kardiologických udalostí v dôsledku zvýšenej frekvencie úderov srdca, napríklad pacienti so stabilným koronárnym ochorením, majú byť počas liečby cilostazolom starostlivo monitorovaní. Užívanie cilostazolu je u pacientov s nestabilnou angínou pektoris alebo infarktom myokardu/operáciou koronárnych artérií v predchádzajúcich 6 mesiacoch alebo so závažnými tachyarytmiami kontraindikované (pozri časť 4.3).

Opatrne treba postupovať pri predpisovaní cilostazolu pacientom s atriálnou alebo ventrikulárnou ektopiou a pacientom s fibriláciou predsiení..

Pacienti majú byť upozornení na to, že je potrebné informovať o akomkoľvek krvácaní alebo ľahkom vzniku modrín počas liečby. V prípade retinálneho krvácania je potrebné podávanie cilostazolu ukončiť. Časti 4.3 a 4.5 obsahujú ďalšie informácie týkajúce sa rizík krvácania.

• V dôsledku inhibičného účinku cilostazolu na zhlukovanie krvných doštičiek je možné, že sa zvýši riziko krvácania pri chirurgických zásahoch (vrátanie malých invazívnych zásahov ako je extrakcia zuba). Ak má pacient podstúpiť plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok nie je potrebný, užívanie cilostazolu sa má prerušiť 5 dní pred chirurgickým zákrokom.

Hlásené boli zriedkavé alebo veľmi zriedkavé prípady hematologických anomálií vrátane trombocytopénie, leukopénie, agranulocytózy, pancytopénie a aplastickej anémie (pozri časť 4.8). Väčšina pacientov sa po vysadení cilostazolu zotavila. Niektoré prípady pancytopénie a aplastickej anémie však mali fatálne následky.

Pacienti majú byť upozornení na to, že okrem nahlásenia epizód krvácania a ľahkého vzniku podliatín, musia okamžite informovať aj o akýchkoľvek ďalších príznakoch, ktoré by mohli naznačovať začiatok rozvoja krvnej dyskrázie, ako sú napríklad pyrexia (horúčka) a bolesť v hrdle. Komplexné vyšetrenie krvného obrazu je potrebné v prípade podozrenia na infekciu alebo ak sa vyskytnú akékoľvek iné klinické príznaky krvnej dyskrázie. Užívanie cilostazolu má byť ukončené okamžite v prípade klinických alebo laboratórnych dôkazov hematologických anomálií.

• V prípade pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A4 alebo CP2C19 bolo pozorované zvýšenie hladiny cilostazolu v plazme. V takých prípadoch sa odporúča užívanie cilostazolu v dávke 50 mg dvakrát denne (ďalšie informácie nájdete v časti 4.5).

Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní cilostazolu s iným liečivom, ktorá má potenciál znižovať krvný tlak, a to v dôsledku možného hypotenzného účinku s reflexnou tachykardiou. Ďalšie informácie sú v časti 4.8.

Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní cilostazolu s inými liečivami, ktoré inhibujú zhlukovanie krvných doštičiek. Pozri časti 4.3 a 4.5.

4.5 Liekové a iné interakcie

Inhibítory zhlukovania krvných doštičiek

Cilostazol je inhibítor PDE III s antiagregačným účinkom. V klinickej štúdii u zdravých jedincov nespôsobilo podávanie cilostazolu 150 mg b.i.d (2× denne) počas piatich dní predĺženie času krvácania.

Kyselina acetylsalicylová (ASA)

Krátkodobé (< 4 dni) súbežné podávanie ASA s cilostazolom viedlo k 23 – 25 % zvýšeniu úrovne inhibície ADP-indukovanému ex vivo zhlukovaniu doštičiek v porovnaní s podávaním samotnej ASA.

Neobjavili sa žiadne zjavné tendencie zvýšenej frekvencie nežiaducich hemoragických účinkov u pacientov užívajúcich cilostazol a ASA v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo a ekvivalentné dávky ASA.

Klopidogrel a ďalšie antiagregačné lieky

Súbežné podávanie cilostazolu a klopidogrelu nemalo žiaden vplyv na počet krvných doštičiek, protrombínový čas (PT) alebo aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). U všetkých zdravých jedincov zaradených do štúdie viedlo podávanie klopidogrelu k predĺženiu času krvácania, súbežné podávanie s cilostazolom nemalo za následok žiaden výrazný dodatočný vplyv na čas krvácania. Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní cilostazolu a akéhokoľvek lieku, ktorý inhibuje zhlukovanie krvných doštičiek. Treba zvážiť monitorovanie času krvácania v intervaloch. Liečba cilostazolom je kontraindikovaná u pacientov užívajúcich dve alebo viac ďalších liečiv s antiagregačným účinkom (pozri časť 4.3).

Pri súbežnom užívaní clopidogrelu, ASA a cilostazolu v štúdii CASTLE bol pozorovaný vyšší výskyt krvácania.

Perorálne antikoagulanciá ako warfarín

V klinickej štúdii s jednorazovou dávkou nebola pozorovaná žiadna inhibícia metabolizmu warfarínu alebo vplyv na parametre koagulácie (PT, aPTT, čas krvácania). Treba však postupovať opatrne u pacientov, ktorí dostávajú cilostazol a zároveň akékoľvek antikoagulancium a kde sa vyžaduje časté monitorovanie, aby sa znížila možnosť výskytu krvácania.

Liečba cilostazolom je kontraindikovaná u pacientov užívajúcich dva alebo viaceré ďalšie lieky proti zrážaniu krvi (pozri časť 4.3).

Inhibítory enzýmu Cytochrómu P-450 (CYP)

Cilostazol sa extenzívne metabolizuje enzýmami CYP, najmä CYP3A4 a CYP2C19 a v menšom rozsahu i CYP1A2. Tento dehydro-metabolit, ktorý má 4 – 7 násobne vyšší inhibičný účinok na agregáciu ako cilostazol,, sa javí, že sa tvorí primárne pomocou CYP3A4. 4'- trans – hydroxy metabolit s aktivitou jednej pätiny cilostazolu je primárne vytváraný pomocou CYP2C19 . Preto lieky inhibujúce CYP3A4 (napr. niektoré makrolidy, azolové antimykotiká, inhibítory proteázy) alebo CYP2C19 (ako napríklad inhibítory protónovej pumpy, PPI) zvyšujú celkovú farmakologickú aktivitu a mohli by potenciálne zvýšiť nežiaduce účinky cilostazolu. V dôsledku toho je u pacientov súčasne užívajúcich silné inhibítory CYP3A4 alebo CYP2C19 odporúčaná denná dávka 50 mg dvakrát denne (pozri časť 4.2).

Podanie cilostazolu s erytromycínom (inhibítor CYP3A4) malo za následok zvýšenie AUC cilostazolu o 72 % a bolo sprevádzané 6 % znížením AUC dehydro-metabolitu spolu s 119 % zvýšením AUC 4-trans-hydroxymetabolitu. Na základe AUC sa celková farmakologická aktivita cilostazolu pri súbežnom podávaní erytromycínu zvyšuje o 34 %. Podľa týchto údajov je odporúčaná dávka cilostazolu pri užívaní erytromycínu a podobných liečiv (napr. klaritromycínu) 50 mg dvakrát denne.

Súbežné podanie ketokonazolu (inhibítor CYP3A4) s cilostazolom malo za následok 117 % nárast AUC cilostazolu, ktorý bol sprevádzaný 15 % poklesom AUC dehydro-metabolitu a 87 % nárastom AUC 4'-trans-hydroxymetabolitu. Na základe AUC sa celková farmakologická aktivita cilostazolu pri súbežnom podávaní ketokonazolu zvyšuje o 35 %. Podľa týchto údajov je odporúčaná dávka cilostazolu v prítomnosti ketokonazolu alebo podobných liečiv (napr. itrakonazolu) 50 mg dvakrát denne.

Podávanie cilostazolu s diltiazemom (slabý inhibítor CYP3A4) malo za následok zvýšenie AUC cilostazolu o 44 %, ktoré bolo sprevádzané 4 % zvýšením AUC dehydro-metabolitu a 43 % zvýšením AUC 4'-trans-hydroximetabolitu. Na základe AUC sa celková farmakologická aktivita cilostazolu pri súbežnom podávaní diltiazemu zvyšuje o 19 %. Podľa týchto údajov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Podanie jednorazovej dávky 100 mg cilostazolu s 240 ml grapefruitového džúsu (inhibítor intestinálneho CYP3A4) nemalo žiaden výrazný účinok na farmakokinetiku cilostazolu. Podľa týchto údajov nie je potrebná žiadna úprava dávky. Klinicky relevantný vplyv na cilostazol je možný aj v prípade väčšieho množstva grapefruitové­ho džúsu.

Podanie cilostazolu s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) zvýšilo AUC cilostazolu o 22 %, čo bolo sprevádzané 68 % poklesom AUC dehydro-metabolitu a 36 % poklesom AUC 4'-trans-hydroxymetabolitu. Na základe AUC sa celková farmakologická aktivita pri súbežnom podávaní s omeprazolom zvyšuje o 47 %. Podľa týchto údajov je v prítomnosti omeprazolu odporúčaná dávka cilostazolu 50 mg dvakrát denne.

Substráty enzýmu Cytochrómu P-450

Ukázalo sa, že cilostazol zvyšuje AUC lovastatínu (senzitívny substrát CYP3A4) a jeho

P-hydroxy kyseliny o 70 %. Opatrnosť je potrebná, keď sa cislostazol súbežne podáva so substrátmi CYP3A4 s nízkym terapeutickým indexom (napr. cisaprid, halofantrín, pimozid, deriváty ergotamínu). Opatrnosť je potrebná v prípade súbežného podávania so statínmi metabolizovanými CYP3A4, napríklad simvastatínom, atorvastatínom a lovastatínom.

Induktory enzýmu Cytochrómu P-450

Účinok induktorov CYP3A4 a CYP2C19 (ako je karbamazepín, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný) na farmakokinetiku cilostazolu nebol vyhodnotený. Teoreticky môže dôjsť k zmene antiagregačného účinku, a preto by mal byť pozorne sledovať pri súbežnom podávaní cilostazolu a induktorov CYP3A4 a CYP2C19. V klinických štúdiách spôsobovalo fajčenie (ktoré indukuje CYP1A2) zníženie koncentrácií cilostazolu v plazme o 18 %.

Iné potenciálne interakcie

Opatrne treba postupovať pri súbežnom podávaní cilostazolu s inou látkou s potenciálom znižovať krvný tlak, a to kvôli možnosti aditívneho hypotenzného účinku s reflexnou tachykardiou.

4.6    Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne dostatočné údaje týkajúce sa použitia cilostazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. Cilostazol Stada sa nesmie užívať počas gravidity (pozri časť 4.3).

Dojčenie

V štúdiách na zvieratách sa hlásil prechod cilostazolu do materského mlieka. Vylučovanie cilostazolu do ľudského mlieka nie je známe. Vzhľadom na potenciálny škodlivý vplyv na novonarodené dieťa dojčené liečenou matkou sa užívanie Cilostazolu Stada počas dojčenia neodporúča.

Fertilita

Cilostazol vratne narúša fertilitu samíc u myší, nie však u iných druhov zvierat (pozri časť 5.3). Klinický význam nie je známy.

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Cilostazol môže spôsobiť závrat a pacienti majú byť upozornení na to, že musia byť pri vedení vozidla alebo obsluhovaní stroja opatrní.

4.8    Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v rámci klinických skúšok boli bolesť hlavy (u > 30 %), hnačka a abnormálna stolica (u > 15 %). Tieto reakcie boli zvyčajne miernej až strednej intenzity a niekedy sa zmiernili znížením dávky.

Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach a v období po uvedení na trh sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke.

Frekvencie výskytu:

Veľmi časté (> 1/10)

Časté (> 1/100 až <1/10)

Menej časté (> 1/1 000 až < 1/100)

Zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000)

Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

Frekvencie reakcií pozorovaných počas obdobia po uvedení na trh sú považované za neznáme (z dostupných údajov).

Zvýšenie frekvencie palpitácie a periférneho edému sa pozorovalo, keď sa cislostazol kombinoval s inými vazodilatátormi, ktoré spôsobujú reflexnú tachykardiu, napr. dihydropridínové blokátory kalciového kanála.

Bolesti hlavy boli jedinou nežiaducou udalosťou, ktorá mala za následok ukončenie terapie u > 3 % pacientov liečených cilostazolom. Medzi ďalšie časté príčiny ukončenia liečby patrili palpitácia a hnačka (v oboch prípadoch 1,1 %).

Cilostazol samotný môže so sebou niesť riziko krvácania a toto riziko môže byť potencované podaním akejkoľvek inej látky s takýmto potenciálom.

Riziko vnútroočného krvácania môže byť vyššie u pacientov s diabetom.

U pacientov nad 70 rokov sa zistila zvýšená frekvencia hnačky a palpitácie.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

K dispozícii sú len obmedzené informácie o akútnom predávkovaní u ľudí. Medzi predpokladané znaky a príznaky patria silné bolesti hlavy, hnačka, tachykardia a pravdepodobne i srdcová arytmia.

Pacienti musia byť pod dohľadom a dostať podpornú liečbu. Žalúdok sa má vyprázdniť vyvolaním vracania alebo pomocou výplachu podľa toho, čo je vhodné.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotiká, antiagreganciá trombocytov okrem heparínu,

ATC kód: B01AC23

Mechanizmus účinku

Na základe údajov získaných z placebom kontrolovaných štúdií (v rámci ktorých užívalo cilostazol 1 634 pacientov) sa preukázalo, že cilostazol zlepšuje výkonnosť na základe posúdenia zmien absolútnej klaudikačnej vzdialenosti (ACD alebo maximálnej vzdialenosti prejdenej pešo) a počiatočnej klaudikačnej vzdialenosti (ICD alebo vzdialenosti prejdenej pešo bez bolestí) po testovaní na bežeckom páse. Po 24 – týždňovej liečbe cilostazolom 100 mg 2 x denne sa nárasty priemerného ACD pohybovali medzi 60,4 a 129,1 m, zatiaľ čo priemerné nárasty ICD sa pohybovali medzi 47,3 a 93,6 m.

Metaanalýza založená na rozdieloch vážených priemerov v rámci deviatich štúdií naznačila, že došlo k výraznému absolútnemu celkovému zlepšeniu oproti východiskovému stavu maximálnej vzdialenosti prejdenej pešo (ACD) o 42 m pri podávaní cilostazolu 100 mg 2 x denne v porovnaní so zlepšením dosiahnutým pri podávaní placeba. To zodpovedá relatívnemu zlepšeniu o 100 % v porovnaní s placebom. Tento účinok bol nižší u diabetikov než u pacientov, ktorí týmto ochorením netrpia.

Farmakodynamické účinky

Štúdie na zvieratách preukázali, že cilostazol má vazodilatačné účinky a toto bolo názorne dokázané v rámci malých štúdií s ľudskými subjektmi, u ktorých bol meraný prietok krvi v členku pomocou pletyzmografie. Cilostazol zároveň inhibuje i proliferáciu buniek hladkých svalov u potkanov a ľudských buniek hladkých svalov in vitro a inhibuje reakciu rastového faktora odvodeného z krvných doštičiek, ktorá spôsobuje ich uvoľňovanie a reakciu PF-4 v ľudských krvných doštičkách.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie na zvieratách a u ľudí (in vivo a ex vivo) ukázali, že cilostazol spôsobuje reverzibilnú inhibíciu zhlukovania krvných doštičiek. Táto inhibícia účinkuje proti veľkému rozsahu agregantov (vrátane šmykového napätia, kyseliny arachidonovej, kolagénu, ADP a adrenalínu); u ľudí trvá táto inhibícia až 12 hodín a po prerušení podávania cilostazolu nastáva obnova zhlukovania do 48 až 96 hodín bez reakčného nadmerného zhlukovania. Predmetom skúmania boli účinky na cirkulujúce plazmatické lipidy u pacientov užívajúcich liek obsahujúci cilostazol. Po 12 týždňoch v porovnaní s placebom spôsobil cilostazol 100 mg podávaný 2 x denne zníženie triglyceridov o 0,33 mmol/l (15 %) a zvýšenie HDL-cholesterolu 0,10 mmol/l (10 %).

Uskutočnila sa fáza IV randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie s cieľom vyhodnotiť dlhodobé účinky cilostazolu so zameraním na mortalitu a bezpečnosť. Celkovo užívalo cilostazol alebo placebo 1 439 pacientov s intermitentnou klaudikáciou bez zlyhávania srdca a to počas obdobia troch rokov. Čo sa týka mortality, sledovaná 36-mesačná Kaplan-Meierova miera úmrtnosti súvisiaca s liekom, ktorý bol predmetom štúdie so stredným časom skúmaného lieku 18 mesiacov predstavovala 5,6 % (95 %CI z 2,8 na 8,4 %) pri cilostazole a 6,8 % (95 % CI z 1,9 na 11,5 %) pri placebe. Dlhodobá liečba pomocou cilostazolu neviedla k vzniku obáv týkajúcich sa bezpečnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po viacnásobnom podaní cilostazolu 100 mg dvakrát denne u pacientov s periferálnym vaskulárnym ochorením bol stabilný stav dosiahnutý do 4 dní.

Distribúcia 95 – 98 % cilostazolu je viazaných na proteíny, predovšetkým na albumín. Dehydro-metabolit sa viaže na proteíny v rozsahu 97,4 % a 4'-trans-hydroxy metabolit v rozsahu 66 %.

Biotransformácia

Neexistuje žiaden dôkaz o tom, že cilostazol aktivuje mikrozomálne enzýmy v pečeni.

Eliminácia

Zjavný polčas eliminácie cilostazolu je 10,5 hodín. Dva hlavné metabolity, dehydro-cilostazol a 4'-trans-cylostazol majú podobné zjavné polčasy. Dehydro-metabolit je 4–7 krát aktívnejší antiagregant krvných doštičiek ako základná zlúčenina a 4'-trans-hydroxy metabolit dosahuje pätinu jej aktivity. Plazmatické koncentrácie (merané pomocou AUC) dehydro a 4'-trans-hydroxy metabolitov predstavujú ~41 % a ~12 % koncentrácií cilostazolu.

Cilostazol je eliminovaný predovšetkým metabolicky a následne sú metabolity vylučované v moči. Cytochróm P-450 CYP3A4, v menšej miere CYP2C19 a v ešte menšej miere i CYP1A2 sú primárnymi izoenzýmami, ktoré sa podieľajú na jeho metabolizme.

Primárna cesta eliminácie je močom (74 %), zvyšná časť je vylučovaná v stolici. V moči nie je vylučované žiadne merateľné množstvo nezmeneného cilostazolu a menej než 2 % dávky sú vylučované ako dehydro-cilostazol metabolit. Približne 30 % dávky je vylučovaných v moči ako 4'-trans-hydroxy metabolit. Zvyšná časť je vylučovaná vo forme metabolitov, pričom žiaden z nich neprekračuje 5 % celkového vylúčeného objemu.

Linearita/neli­nearita

Cmax cilostazolu a jeho primárne cirkulujúce metabolity klesajú v miere nižšej než úmernej zvyšujúcim sa dávkam. Avšak AUC cilostazolu a jeho metabolitov sa zvyšuje približne úmerne dávke.

Farmakokinetic­ký/farmakodyna­mický vzťah

U zdravých subjektov vo veku 50 až 80 rokov nebola farmakokinetika cilostazolu a jeho metabolitov výrazne ovplyvnená vekom ani pohlavím.

U jedincov so závažným poškodením obličiek bola voľná frakcia cilostazolu o 27 % vyššia, Cmax bola nižšia o 29 % a AUC o 39 % nižšia než u jedincov s normálnou funkciou obličiek. V porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek bola Cmax nižšia o 41 % a AUC bola o 47 % nižšia u jedincov so závažným poškodením obličiek. U jedincov so závažným poškodením obličiek bola Cmax vyššia o 173 % a AUC 4'-trans-hydroxy cilostazolu bola vyššia o 209 %. Tento liek nesmie byť podávaný pacientom s klírensom kreatinínu <25ml/min (pozri časť 4.3).

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s miernym až závažným poškodením pečene a keďže je cilostazol vo veľkej miere metabolizovaný práve enzýmami pečene, títo pacienti nesmú užívať tento liek (pozri časť 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cilostazol a niekoľko jeho metabolitov sú inhibítormi fosfodiesterázy III, ktoré potláčajú cyklickú degradáciu AMP, v dôsledku čoho sa vo veľkom množstve rôznych tkanív vrátane krvných doštičiek a ciev nachádza zvýšené množstvo cAMP. Podobne ako v prípade iných inotropických a vazodilatačných látok viedol cilostazol k tvorbe kardiovaskulárnych lézií u psov. Takéto lézie sa neobjavili u potkanov ani opíc a sú považované za špecifické pre živočíšny druh. Skúmanie QTc u psov a opíc nepreukázalo žiadnu prolongáciu po podaní cilostazolu alebo jeho metabolitov.

Štúdie týkajúce sa mutagenicity boli negatívne čo sa týka mutácii génov baktérií, opravy bakteriálnej DNA, mutácii génov buniek cicavcov a chromozomálnych aberácií kostnej drene myší in vivo. V rámci in vitro testov na ovariálnych bunkách škrečka čínskeho spôsobil cilostazol mierny, avšak signifikantný nárast frekvencie chromozomálnej aberácie. V rámci dvojročných štúdií týkajúcich sa karcinogenity u potkanov pri perorálnych (v strave podávaných) dávkach do 500 mg/kg/deň a u myší pri dávkach do 1000 mg/kg/deň neboli pozorované žiadne nezvyčajné neoplastické výsledky.

U potkaních samičiek, ktorým bol podávaný počas tehotenstva došlo k zníženiu váh plodov. Okrem toho bol pri vysokých dávkach zaznamenaný výskyt väčšieho počtu plodov s externými, viscerálnymi a skeletálnymi abnormalitami. Pri nižších dávkach boli pozorované retardácie osifikácie. Expozícia v poslednej fáze tehotenstva mala za následok zvýšenú frekvenciu mŕtvo narodených plodov a nižšie váhy potomstva. U králikov bola pozorovaná zvýšená frekvencia retardácie osifikácie sterna.

Cilostazol inhiboval dozrievanie oocytov u myší in vitro a u myších samíc spôsobil vratné narušenie fertility. U potkanov a primátov (okrem ľudí) neboli pozorované žiadne účinky na fertilitu. Význam pre ľudí nie je známy.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Kukuričný škrob mikrokryštalická celulóza 101 vápenatá soľ karmelózy hypromelóza mikrokryštalická celulóza 12 (iba 50 mg) magnéziumstearát

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

3 roky

6.4    Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5    Druh obalu a obsah balenia

Papierové škatuľky obsahujúce 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 tabliet balených v PVC/PVDC/ALU blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky .

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Cilostazol Stada 50 mg: 16/0230/14-S

Cilostazol Stada 100 mg: 16/0231/14-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. júla 2014