Co-Perineva 8 mg/2,5 mg tablety - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Co-Perineva 8 mg/2,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 8 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu, čo zodpovedá 6,68 mg perindoprilu a 2,5 mg indapamidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Tablety sú biele podlhovasté mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Co-Perineva 8 mg/2,5 mg tablety sú indikované ako substitučná terapia na liečbu esenciálnej hypertenzie u pacientov už kontrolovaných perindoprilom a indapamidom, ktoré sa podávajú súbežne v rovnakých dávkach.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Zvyčajná dávka je jedna tableta Co-Perinevy 8 mg/2,5 mg jedenkrát denne, prednostne užitá ráno a pred jedlom.

Starší ľudia (pozri časť 4.4)

U starších pacientov musia byť plazmatické hladiny kreatinínu upravené vo vzťahu k veku, hmotnosti a pohlaviu. Starší pacienti sa môžu liečiť, ak sú v poriadku renálne funkcie a po prehodnotení odozvy tlaku krvi.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4)

U pacientov s ťažkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U pacientov s klírens kreatinínu >60 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.

Bežné sledovanie stavu pacienta má zahŕňať časté monitorovanie hladín kreatinínu a sérového draslíka.

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

Keďže účinnosť a znášanlivosť perindoprilu, či už samotného alebo v kombinácii, nebola u detí a dospievajúcich stanovená, Co-Perineva 8 mg/2,5 mg sa nemá používať na liečbu detí a dospievajúcich.

Spôsob podávania

Na vnútorné použitie.

4.3 Kontraindikácie

• – precitlivenosť na perindopril alebo ktorýkoľvek iný ACE inhibítor;

• – anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom;

• – dedičný alebo idiopatický angioneurotický edém;

• – druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6);

• – súbežné užívanie Co-Perinevy 8 mg/2,5 mg s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

• – precitlivenosť na indapamid alebo ktorýkoľvek iný sulfónamid;

• – ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min);

• – hepatálna encefalopatia;

• – ťažká porucha funkcie pečene;

• – hypokaliémia;

• – vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča používať v kombinácii s liekmi bez antiarytmického účinku, ktoré vyvolávajú torsades de pointes (pozri časť 4.5);

• – laktácia (pozri časť 4.6).

• – precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1;

• – ťažká a stredne ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min).

Pre nedostatok adekvátnych terapeutických skúseností sa Co-Perineva 8 mg/2,5 mg tablety nemajú používať u:

• – dialyzovaných pacientov

• – pacientov s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Lítium

Lítium sa v kombinácii s perindoprilom a indapamidom zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Neutropénia/a­granulocytóza

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory bola zaznamenaná neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez ďalších komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má používať s najvyššou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, u pacientov užívajúcich imunosupresívnu liečbu, alopurinol alebo prokaínamid, alebo pri kombinácii týchto komplikujúcich faktorov, najmä ak ide o pacienta s už existujúcou poruchou renálnych funkcií. U niektorých pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niekoľkých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa perindopril používa u takýchto pacientov, odporúča sa pravidelne monitorovať počet leukocytov a pacientov poučiť, aby oznámili akýkoľvek náznak infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčku).

Precitlivenos­ť/angioedém

U pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu, bol zriedkavo hlásený angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V týchto prípadoch sa musí perindopril okamžite vysadiť a má sa vykonať adekvátne sledovanie, aby sa zabezpečilo úplné odstránenie príznakov pred prepustením pacienta. V tých prípadoch, kedy sa opuch vzťahoval na tvár a pery, sa tento stav zvyčajne vrátil do pôvodného bez liečby, hoci použitie antihistaminík bolo užitočné pri zmiernení príznakov.

Angioedém spojený s opuchom hrtanu môže byť fatálny. Ak je postihnutý jazyk, hlasivky alebo hrtan, ktoré by mohli spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, má sa okamžite podať vhodná liečba, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1 000 (0,3–0,5 ml) a/alebo vykonať opatrenie na zabezpečenie priechodnosti dýchacích ciest.

Pacienti čiernej pleti užívajúci ACE inhibítory v porovnaní s pacientmi inej farby pleti hlásili vyšší výskyt angioedému.

U pacientov s anamnézou angioedému, ktorý nesúvisel s liečbou ACE inhibítormi, sa počas užívania ACE inhibítora môže vyskytnúť zvýšené riziko vzniku angioedému (pozri časť 4.3).

U pacientov liečených ACE inhibítormi bol zriedkavo hlásený intestinálny angioedém. U týchto pacientov sa objavila abdominálna bolesť (s nauzeou alebo vracaním alebo bez nich); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre a s fyziologickými hladinami C-1 esterázy. Angioedém sa diagnostikoval vyšetreniami zahrňujúcimi CT vyšetrenie alebo ultrazvuk brucha alebo pri chirurgickom zákroku a príznaky ustúpili po vysadení ACE inhibítora. Intestinálny angioedém sa má zahrnúť do diferenciálnej diagnostiky pacientov s bolesťami brucha užívajúcich ACE inhibítory.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (e.g. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Zaznamenali sa jednotlivé hlásenia o pacientoch, u ktorých sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE inhibítorov počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). Preto sa ACE inhibítory majú u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou používať s opatrnosťou a ich používaniu sa treba vyhnúť u tých, ktorí sa podrobujú imunoterapii jedom. U pacientov vyžadujúcich ACE inhibítory aj desenzibilizáciu sa dá týmto anafylaktoidným reakciám predísť dočasným prerušením liečby ACE inhibítormi, najmenej 24 hodín pred desenzibilizáciou.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL aferézy

Zriedkavo sa u pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) síranom dextránu vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným prerušením podávania ACE inhibítora pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

U pacientov dialyzovaných pomocou vysokopriepustných membrán (napr. AN 69®) a súbežne liečených ACE inhibítorom boli zaznamenané anafylaktoidné reakcie. U týchto pacientov je potrebné zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo liečivo z inej triedy antihypertenzív.

Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík a solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Gravidita

ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak nie je však pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi považované za nevyhnutné, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite ukončiť a, ak je to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pri poruche funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a diuretiká tiazidového typu (tiazidom príbuzné diuretiká) spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. V takomto prípade sa musí podávanie diuretík ihneď ukončiť.

Fotosenzitivita

Pri tiazidových a tiazidom podobných diuretikách sa zaznamenali prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa počas liečby vyskytnú fotosenzitívne reakcie, odporúča sa zastaviť liečbu. Ak je podávanie diuretík považované za nevyhnutné, odporúča sa chrániť obnažené časti pred slnkom alebo umelým UVA žiarením.

Opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek

V prípadoch ťažkej a stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <60 ml/min) je liečba kontraindikovaná.

U niektorých hypertenzných pacientov bez predošlého zjavného obličkového ochorenia, u ktorých renálne krvné testy ukazujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa musí liečba prerušiť. Po upravení renálnych funkcií môže liečba znovu začať podávaním nižšej dávky alebo len jednej zložky lieku. U týchto pacientov sa majú monitorovať hladiny sérového kreatinínu a draslíka po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stabilizácie. Renálne zlyhanie bolo hlásené hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo s renálnym zlyhaním spôsobeným základným ochorením obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie.

Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia, deplécia vody a elektrolytov

U pacientov s pre-existujúcou depléciou sodíka (zvlášť u pacientov so stenózou renálnej artérie) sa môže náhle objaviť hypotenzia. Preto sa má u týchto pacientov vykonávať systematické sledovanie klinických príznakov deplécie vody a elektrolytov, ktoré môže vzniknúť pri pridruženej hnačke alebo vracaní. U týchto pacientov sa majú pravidelne monitorovať hladiny elektrolytov v plazme.

Ak sa vyvinie výrazná hypotenzia, má sa intravenózne podať infúzia fyziologického roztoku. Prechodná hypotenzia vopred nevylučuje pokračovanie v liečbe. Po normalizácii krvného tlaku a opätovnom dosiahnutí adekvátneho krvného objemu sa môže liečba znova začať nižšou dávkou alebo podávaním len jednej zložky lieku.

Hladiny draslíka

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, najmä u pacientov s diabetes mellitus alebo s renálnym zlyhaním. Tak ako pri ktoromkoľvek antihypertenzíve v kombinácii s diuretikom sa majú pravidelne monitorovať hladiny plazmatického draslíka.

Pomocné látky

Co-Perineva 8 mg/2,5 mg sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami neznášanlivosti galaktózy, laponským deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou.

Kašeľ

Pri používaní ACE inhibítorov sa môže objaviť suchý kašeľ. Je charakteristický svojim pretrvávaním a tým, že po prerušení liečby vymizne. V prípade výskytu tohto symptómu sa má zvažovať iatrogénna etiológia. Ak sa stále preferuje liečba ACE inhibítorom, pokračovanie liečby sa má zvážiť.

Pediatrická populácia

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu, podávaného v monoterapii alebo v kombinácii, u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (pri srdcovom zlyhaní, u pacientov s depléciou vody a/alebo elektrolytov, at­ď…)

Pozorovala sa výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón, najmä počas výraznej deplécie vody a elektrolytov (zapríčinenou napr. prísnou diétou s obmedzeným príjmom soli alebo dlhodobou diuretickou liečbou), u pacientov s iniciálne nízkym krvným tlakom, v prípade stenózy renálnej artérie, kongestívneho srdcového zlyhania alebo cirhózy pečene s edémom a ascitom. Za týchto podmienok môže podanie ACE inhibítorov vyvolať náhly pokles krvného tlaku a/alebo zvýšenie hladín sérového kreatinínu svedčiace o funkčnej renálnej insuficiencii – najmä po prvej dávke a počas prvých dvoch týždňov liečby. Renálne zlyhanie sa môže vyskytnúť náhle (hoci zriedka) alebo sa môže vyvinúť postupne.

V takýchto prípadoch je vhodné začať liečbu s nižšími dávkami a následne postupne dávky zvyšovať.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka au pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Starší ľudia

Pred začatím liečby sa majú vyšetriť renálne funkcie a hladiny draslíka. Úvodná dávka sa následne upraví na základe zmien krvného tlaku, najmä u pacientov s depléciou elektrolytov a tekutín, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

Pacienti so známou aterosklerózou

Hoci riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, zvláštna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením. V týchto prípadoch sa má liečba začať s nízkou dávkou.

Renovaskulárna hypertenzia

Liečbou pre renovaskulárnu hypertenziu je revaskularizácia. Aj napriek tomu môžu byť inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu benefitom u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou, ktorí čakajú na chirurgickú korekciu alebo ak korekcia nie je možná.

Liečba Co-Perinevou 8 mg/2,5 mg nie je vhodná u pacientov so známou alebo suspektnou stenózou renálnej artérie, pretože liečba sa má začať v nemocničnom zariadení dávkou nižšou ako je jedna dávka Co-Perinevy 8 mg/2,5 mg.

Ďalšie rizikové skupiny pacientov

U pacientov s ťažkým srdcovým zlyhaním (NYHA klasifikácia IV) alebo u pacientov s inzulín-dependentným diabetes mellitus (spojeným so spontánnou tendenciou k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pod prísnym lekárskym dohľadom zníženou úvodnou dávkou a preto Co-Perineva 8 mg/2,5 mg nie je vhodná na počiatočnú liečbu. Liečba betablokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou sa nemá prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k betablokátoru.

Diabetickí pacienti

U diabetických pacientov, v minulosti liečených perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, sa majú dôkladne monitorovať hladiny glykémie, najmä počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítormi.

Etnické rozdiely

Perindopril, rovnako ako ostatné inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, má zjavne menší účinok na znižovanie krvného tlaku u černochov ako u ľudí iných rás, pravdepodobne z dôvodu vyššej prevalencie stavov s nízkou hladinou renínu u černošskej populácie.

Chirurgické zákroky/anestézia

ACE inhibítory môžu počas anestézy spôsobovať hypotenziu, najmä ak je podaným anestetikom látka s hypotenzívnym potenciálom.

Preto, ak je to možné, odporúča sa prerušiť liečbu dlhodobo účinkujúcimi ACE inhibítormi, ako je perindopril, jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Aortálna stenóza alebo stenóza mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Porucha funkcie pečene

ACE inhibítory sa výnimočne spájali so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou a vyvíja sa do prudkej hepatickej nekrózy a (niekedy) končí smrťou. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. U pacientov liečených ACE inhibítormi, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov, sa má liečba ACE inhibítormi prerušiť a má sa im venovať primeraná lekárska starostlivosť (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, sa pozorovalo zvýšenie sérového draslíka. Rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie zahrňujú pacientov s renálnou insuficienciou, s poruchou funkcie obličiek, vekom (>70 rokov), s diabetom mellitus, pridruženými stavmi, najmä dehydratáciou, akútnou dekompenzáciou srdca, metabolickou acidózou a súbežne užívajúci draslík-šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo náhrady soli s obsahom draslíka alebo tých pacientov, ktorí užívajú iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín draslíka v sére (napr. heparín). Užívanie doplnkov s obsahom draslíka, draslík-šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka môže, hlavne u pacientov s poruchou renálnej funkcie, viesť k významnému zvýšeniu hladín draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť vážne, niekedy fatálne, arytmie. Ak sa súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv považuje za potrebné, majú sa užívať s opatrnosťou a majú sa často monitorovať hladiny draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Rovnováha vody a elektrolytov

Hladiny sodíka

Hladiny sodíka sa majú stanoviť pred začatím liečby, potom v pravidelných intervaloch. Liečba všetkými diuretiká môže spôsobiť pokles hladín sodíka, čo môže mať vážne následky., . Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický a preto je nevyhnutná pravidelná kontrola. Kontrola má byť častejšia u starších pacientov a u pacientov s cirhózou pečene (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka

Deplécia draslíka vedúca k hypokaliémii je hlavné riziko spojené s tiazidovými diuretikami a tiazidom príbuznými diuretikami. Vzniku hypokaliémie (<3,4 mmol/l) sa má zabrániť u vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, či už dostávajú súbežnú liečbu alebo nie, cirhotickí pacienti s opuchmi a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu digitalisových glykozidov a riziko arytmií.

Predĺženie QT intervalu

Osoby s dlhým QT intervalom sú tiež rizikové, bez ohľadu na pôvod (kongenitálna alebo iatrogénna). Hypokaliémia a bradykardia sú predispozičné faktory pre vznik závažných, potenciálne fatálnych arytmií, obzvlášť torsades de pointes.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie monitorovanie hladín sérového draslíka. Prvé vyšetrenie hladín draslíka v plazme sa má vykonať počas prvého týždňa po začatí liečby.

Ak sa zistí hypokaliémia, musí sa korigovať.

Hladiny vápnika

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika v moči a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Významne zvýšené hladiny vápnika môžu byť spojené s nediagnosti­kovaným hyperparatyre­oidizmom. V takýchto prípadoch sa má liečba zastaviť pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok.

Glukóza v krvi

Monitorovanie hladiny glukózy v krvi je dôležité u diabetikov, najmä ak je prítomná hypokaliémia.

Kyselina močová

U hyperurikemických pacientov môže byť zvýšená tendencia k vzniku záchvatov dny.

Renálna funkcia a diuretiká

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné len pri normálnej alebo len mierne zníženej renálnej funkcii (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. 220 |imoi/i u dos­pelých).

U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené berúc do úvahy vek, telesnú hmotnosť a pohlavie pacienta, podľa Cockroftovho vzorca:

Clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť/0,814 x plazmatická hladina kreatinínu kde : vek vyjadrený v rokoch, telesná hmotnosť v kg, plazmatická hladina kreatinínu v mikromol/l.

Tento vzorec je vhodný pre starších mužov a pre ženy sa hodnota vyráta vynásobením tohto vzorca koeficientom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Toto môže viesť k zvýšeniu močoviny v krvi a hladín kreatinínu. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou renálnou funkciou, môže však zhoršiť existujúcu poruchu renálnej funkcie.

Športovci

Športovci si musia uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča

Lítium: v priebehu súbežného podávania lítia a ACE inhibítorov sa hlásil reverzibilný nárast koncentrácií sérového lítia a toxicity. Súbežné užívanie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a zosilniť riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Užívanie perindoprilu v kombinácii s indapamidom a lítiom sa neodporúča, ale ak sa potvrdí, že táto kombinácii je nutná, je potrebné prísne monitorovať hladiny lítia (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť

• – Baklofén: Zosilnenie antihypertenzného účinku. Je potrebné monitorovať krvný tlak a renálne funkcie, a v prípade potreby prispôsobiť dávky antihypertenzíva.

• – Nesteroidné antiflogistiká (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej): ak sa

ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (t.j. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch antiflogistík, COX-2 inhibítory a neselektívne NSAID), môže sa vyskytnúť zoslabenie antihypertenzného účinku. Súbežné užívanie ACE-inhibítorov a NSAID môže zvýšiť riziko zhoršenia renálnych funkcií, vrátane možného akútneho renálneho zlyhania a zvýšenia draslíka v sére, najmä u pacientov s predošlou nedostatočnou renálnou funkciou.

Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou najmä u starších pacientov. Pacienti majú byť primerane hydratovaní a má sa zvážiť monitorovanie renálnych funkcií po začatí súbežnej liečby a potom v pravidelných intervaloch.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť

• – Antidepresíva imipramínového typu (tricyklické), neuroleptiká: Zvýšený antihypertenzný účinok a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

• – Kortikosteroidy, tetrakozaktid: Zníženie antihypertenzného účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

• – Iné antihypertenzíva: Použitie iných antihypertenzív s perindoprilom/in­dapamidom môže viesť k ďalšiemu zníženiu tlaku krvi.

• – Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

• – Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo v kombinácii), draslík (soli): ACE inhibítory zmierňujú stratu draslíka spôsobenú diuretikom. Draslík šetriace diuretiká, napr. spironolaktón, triamterén alebo amilorid, doplnky draslíka alebo soľné náhrady s obsahom draslíka môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Ak je ich súbežné použitie indikované z dôvodu potvrdenej hypokaliémie, majú sa používať s opatrnosťou a pacient má byť často monitorovaný vyšetrením hladín draslíka v sére a kontrolou EKG.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

• – Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy): Zaznamenané pri kaptoprile a enalaprile. Používanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu môže zosilniť hypoglykemizujúci účinok u diabetikov liečených inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi. Vznik hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie glukózovej tolerancie vedie k zníženiu požiadavky na inzulín).

• – Racekadotril: ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém.

Toto

riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

• – Inhibítory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko agioedému (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

• – Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, kortikosteroidy (systémové použitie) alebo prokaínamid: Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

• – Anestetiká: ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzné účinky niektorých anestetík.

• – Diuretiká (tiazidové alebo kľučkové diuretiká): Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík na začiatku liečby perindoprilom môže mať za následok depléciu objemu a riziko vzniku hypotenzie.

• – Zlato: U pacientov liečených injekčným zlatom (sodium aurothiomalate) a súbežne ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, sa zriedkavo hlásili nitritoidné reakcie (symptómy zahŕňajú sčervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu).

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje osobitnú pozornosť:

• – Lieky vyvolávajúce torsades de pointes: Z dôvodu rizika vzniku hypokaliémie sa má indapamid podávať s opatrnosťou v kombinácii s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes, ako sú antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín), benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenóny (droperidol, haloperidol), iné neuroleptiká (pimozid); iné látky ako bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, i.v. vinkamín, metadón, astemizol, terfenadín. Prevencia nízkych hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava: monitorovanie QT intervalu.

• – Lieky znižujúce hladiny draslíka: amfotericín B (i.v. podanie), glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakozaktid, stimulačné laxatíva: Zvýšené riziko nízkych hladín draslíka (aditívny účinok). Monitorovanie hladín draslíka a v prípade potreby ich úprava; zvláštna pozornosť je potrebná v prípade liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

• – Kardioglykozidy: Nízke hladiny draslíka podporujú toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať hladiny draslíka a EKG, a v prípade potreby sa má prehodnotiť liečba.

Súbežné použitie, ktoré vyžaduje určitú pozornosť:

• – Metformín: Laktátová acidóza vyvolaná metformínom, spôsobená možnou funkčnou renálnou insuficienciou súvisiacou s diuretikami a najmä s kľučkovými diuretikami. Neužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 mikromol/l) u mužov a 12 mg/l (110 mikromol/l) u žien.

• – Jódované kontrastné látky: V prípadoch dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko vzniku akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódovanej zlúčeniny sa má vykonať rehydratácia.

• – Vápnik (soli): Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženého vylučovania vápnika do moču.

• – Cyklosporín: Riziko zvýšených hladín kreatinínu bez zmeny hladiny cirkulujúceho cyklosporínu, dokonca aj pri stavoch bez deplécie solí a vody.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na účinky jednotlivých zložiek tohto kombinovaného lieku na graviditu a laktáciu, sa neodporúča použitie Co-Perinevy 8 mg/2,5 mg počas prvého trimestra gravidity.

Použitie Co-Perinevy 8 mg/2,5 mg je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Použitie Co-Perinevy 8 mg/2,5 mg je kontraindikované počas dojčenia. Je potrebné sa rozhodnúť, či prerušiť dojčenie alebo liečbu Co-Perinevou 8 mg/2,5 mg, pričom treba brať do úvahy dôležitosť tejto liečby pre matku.

Gravidita

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítormi počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; napriek tomu nemožno vylúčiť malé zvýšenie rizika. Ak sa však pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientkam, ktoré plánujú graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite.

Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite ukončiť a, ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že dlhodobejšie vystavenie plodu ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri spôsobuje humánnu fetotoxicitu (zníženie obličkových funkcií, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3). Ak by došlo k expozícii ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola obličkových funkcií a lebky plodu. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, sa majú pozorne sledovať kvôli hypotenzii (pozri časti 4.3 a 4.4).

Dlhodobé vystavenie plodu účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu plodu. Okrem toho sa zaznamenali zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po expozícii na konci gravidity.

Dojčenie

Co-Perineva 8 mg/2,5 mg je počas dojčenia kontraindikovaná.

Keďže nie sú dostupné informácie o užívaní perindoprilu počas dojčenia, užívanie perindoprilu sa neodporúča a počas dojčenia je vhodnejšia alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom a to najmä v prípade dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Indapamid sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Indapamid je látka príbuzná tiazidovým diuretikám, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom, alebo až potlačením vylučovania mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tieto dve liečivá, samostatne alebo kombinované, neovplyvňujú schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, najmä na začiatku liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzívom.

Dôsledkom toho môže byť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje znížená.

4.8 Nežiaduce účinky

Perindopril inhibuje systém renín-angiotenzín-aldosterón a znižuje straty draslíka spôsobené indapamidom.

U 6% pacientov liečených tabletami Co-Perinevy 8 mg/2,5 mg sa vyskytla hypokaliémia (sérové hladiny draslíka <3,4 mmol/l).

Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby sú podľa frekvencie výskytu klasifikované do nasledovných skupín:

• – Veľmi časté (>1/10)

• – Časté (>1/100 až <1/10)

• – Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi zriedkavé:

• – Trombocytopénia, leukopénia/ne­utropénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia.

• – Anémia (pozri časť 4.4) sa zaznamenala pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu za osobitných okolností (pacienti po transplantácii obličiek, hemodialyzovaní pacienti).

Poruchy metabolizmu a výživy:

Zriedkavé:

• – Hyperkalciémia.

Neznáme:

• – Deplécia draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka u niektorých rizikových populácii (pozri časť 4.4).

• – Zvýšené hladiny draslíka, zvyčajne prechodné.

• - Hyponatriémia s hypovolémiou zapríčiňujúca dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu.

Psychické poruchy:

Menej časté:

• – Poruchy nálady alebo poruchy spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté:

• – Parestézia, bolesť hlavy, asténia, pocit závratu, vertigo.

Veľmi zriedkavé:

• – Zmätenosť.

Neznáme:

• – Synkopa.

Poruchy oka:

Časté:

• – Porucha videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté:

• – Tinitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Veľmi zriedkavé:

• – Arytmia vrátane bradykardie, ventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia, angína pektoris a infarkt myokardu pravdepodobne ako sekundárny jav pri nadmernej hypotenzii u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Neznáme:

• – Torsades de pointes (potenciálne fatálne) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy ciev:

Časté:

• – Hypotenzia, či už ortostatická alebo nie (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté:

• – Pri používaní ACE inhibítorov sa zaznamenal suchý kašeľ. Je charakteristický svojim pretrvávaním a vymiznutím po vysadení liečby. Pri výskyte tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii.

• – Dyspnoe.

Menej časté:

• – Bronchospazmus.

Veľmi zriedkavé:

• – Eozinofilná pneumónia, rinitída.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Časté:

• – Zápcha, sucho v ústach, nauzea, bolesť v epigastriu, anorexia, vracanie, bolesti brucha, poruchy chuti, porucha trávenia, hnačka.

Veľmi zriedkavé:

• – Pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé:

• – Cytolytická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4).

Neznáme:

• – V prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté:

• – Vyrážka, svrbenie, makulopapulárne vyrážky.

Menej časté:

• – Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4).

• – U pacientov s predispozíciou na alergické a astmatické prejavy sa môžu vyskytnúť precitlivenostné reakcie, najmä dermatologické.

• – Purpura.

• – Možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus.

Zriedkavé:

• – Zhoršenie psoriázy.

Veľmi zriedkavé:

• – Multiformný edém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm.

• – Zaznamenali sa prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté:

• – Svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté:

• – Renálna insuficiencia.

Veľmi zriedkavé:

• – Akútne renálne zlyhanie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté: - Impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté:

• – Asténia.

Menej časté: - Potenie.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Neznáme:

• – Predĺženie QT intervalu na EKG (pozri časti 4.4 a 4.5).

• – Zvýšenie hladiny kyseliny močovej a glukózy v krvi počas liečby.

• – Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

• – Mierne zvýšenie hladín močoviny a sérových hladín kreatinínu je reverzibilné po zastavení liečby. Toto zvýšenie je častejšie v prípade stenózy renálnej artérie, pri arteriálnej hypertenzii liečenej diuretikami, pri renálnej insuficiencii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenie na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Najpravdepodob­nejším prejavom predávkovania je hypotenzia, niekedy sprevádzaná nauzeou, vracaním, svalovými kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy rovnováhy elektrolytov a objemová nerovnováha (hyponatriémia a hypokaliémia).

Liečba

Medzi prvé opatrenia, ktoré je potrebné prijať v prípade predávkovania patrí rýchla eliminácia požitého lieku pomocou výplachu žalúdka a/alebo podania živočíšneho uhlia, s následnou obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov v špecializovanom zdravotníckom zariadení. Ak nastane výrazná hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo so zníženou hlavou a má sa mu v prípade potreby podať intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda doplnenia zníženého objemu. Perindoprilát, aktívna forma perindoprilu, môže byť odstránený dialýzou (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory, kombinácie, perindopril a diuretiká, ATC kód: C09BA04.

Co-Perineva 8 mg/2,5 mg je kombinácia terc-butylamínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu a indapamidu, chlorosulfamo­ylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej zložky samostatne, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liečiv v kombinácii.

Farmakologický mechanizmus účinku

Súvisiaci s Co-Perinevou 8 mg/2,5 mg

Co-Perineva 8 mg/2,5 mg vytvára aditívnu synergiu antihypertenzných účinkov jej dvoch zložiek.

Mechanizmus účinku

Perindopril je inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor), ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú látku; okrem toho, tento enzým stimuluje sekréciu aldosterónu kôrou nadobličiek a stimuluje degradáciu bradykinínu, vazodilatačnej látky, na neaktívne heptapeptidy.

Farmakodynamické účinky

To vedie k:

• – zníženiu sekrécie aldosterónu,

• – zvýšeniu plazmatickej aktivity renínu, keďže aldosterón už nezabezpečuje negatívnu spätnú väzbu,

• – poklesu celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale

a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhotrvajúcej liečbe.

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa taktiež objavuje u pacientov s nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril je účinný prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.

Perindopril znižuje prácu srdca:

• – vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie pre-loadu,

• – znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie after-loadu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:

• – pokles plniacich tlakov ľavej a pravej komory,

• – zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie,

• – zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie srdcového indexu,

• – zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.

Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje reabsorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Charakteristika antihypertenzného účinku

U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje Co-Perineva 8 mg/2,5 mg od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu i v stoji. Tento antihypertenzný účinok pretrváva 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako 1 mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nesprevádza rebound fenomén. Počas klinických štúdií vytvorilo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu synergický antihypertenzný účinok vo vzťahu ku každému lieku podávanému samostatne.

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii (PICXEL) bol echokardiograficky vyhodnocovaný účinok kombinácie perindoprilu s indapamidom na hypertrofiu ľavej komory (LVH) v porovnaní s enalaprilom v monoterapii.

V PICXEL štúdii boli náhodne vyberaní hypertenzní pacienti s LVH (definované ako index masy ľavej komory (left ventricular mass index, LVMI) >120 g/m2 u mužov a >100 g/m2 u žien) na liečbu kombináciou perindoprilu a indapamidu (2 mg/0,625 mg) alebo enalaprilom (10 mg) raz denne po dobu jedného roku. Dávky boli zvyšované na základe kontrol hodnôt krvného tlaku až do 8 mg perindoprilu a 2,5 mg indapamidu alebo 40 mg enalaprilu raz denne. Iba 34% pacientov zotrvalo v liečbe s 2 mg perindoprilu/0,625 mg indapamidu (v porovnaní s 20% pacientov s 10 mg enalaprilu).

Na konci liečby sa LVMI výrazne viac znížil u perindopril/in­dapamidovej skupiny (-10,1 g/m2) v porovnaní s enalaprilovou skupinou (-1,1 g/m2) v celej náhodne vybranej populácii pacientov. Rozdiel v LVMI medzi skupinami bol –8,3 (95% Cl (-11,5, –5,0), p<0,0001).

Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s kombináciou perindopril 8 mg/indapamid 2,5 mg.

Čo sa týka krvného tlaku, odhadované hlavné rozdiely medzi skupinami v randomizovanej populácii boli –5,8 mmHg (95% Cl (-7,9, –3,7), p<0,0001) pre systolický krvný tlak a –2,3 mmHg (95% Cl (-3,6, –0,9), p<0,0004) pre diasolický krvný tlak, v prospech skupiny perindopril/in­dapamid.

Farmakodynamické účinky

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie (miernej, stredne ťažkej a ťažkej). Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku je pozorované v ľahu i v stoji. Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. až 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín. Stupeň reziduálnej inhibície angiotenzín-konvertujúceho enzýmu po 24 hodinách je vysoký, približne 80%. U pacientov, ktorí reagujú na liečbu sa normálny krvný tlak dosiahne v priebehu jedného mesiaca a udrží sa bez tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nemá na hypertenziu rebound efekt.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a spôsobuje zmenšenie hypertrofie ľavej komory.

V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu s tiazidovým diuretikom znižuje riziko hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Farmakodynamické účinky

Indapamid, v monoterapii, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol. Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory.

Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým nežiaduce účinky sa ďalej zhoršujú. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:

• – neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol, – neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich oddeleným podávaním.

Absorpcia

Perindopril je po perorálnom podaní rýchlo absorbovaný, maximálna koncentrácia sa dosiahne po 1 hodine. Plazmatický polčas perindoprilu sa rovná 1 hodine.

Biotransformácia

Perindopril je prekurzor. 27% podanej dávky perindoprilu prichádza do krvného riečiska vo forme aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Okrem aktívneho perindoprilátu sa perindopril metabolizuje na päť ďalších metabolitov, ktoré sú všetky inaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3 – 4 hodín.

Keďže príjem potravy znižuje konverziu na perindoprilát, a tým aj jeho biodostupnosť, terc-butylamínová soľ perindoprilu sa má užívať perorálne v jednotlivej dávke ráno pred jedlom.

Linearita/neli­nearita

Medzi dávkou perindoprilu a jeho množstvom v plazme bol dokázaný lineárny vzťah.

Distribúcia

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické proteíny je 20%, predovšetkým na angiotenzín konvertujúci enzým, ale závisí od koncentrácie.

Eliminácia

Perindoprilát sa vylučuje v moči a terminálny polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín a rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Starší ľudia

Eliminácia perindoprilátu sa u starších ľudí znižuje, ako aj u pacientov so srdcovým alebo renálnym zlyhaním.

Porucha funkcie obličiek

Pri poruche funkcie obličiek je dávku potrebné upraviť podľa stupňa poruchy (klírensu kreatinínu). Klírens perindoprilátu pri dialýze je 70 ml/min.

Porucha funkcie pečene

U cirhotických pacientov je kinetika perindoprilu zmenená: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Avšak množstvo vytvoreného perindoprilátu nie je znížené a úprava dávky nie je preto potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Absorpcia

Indapamid sa rýchlo a úplne absorbuje z tráviaceho traktu.

Maximálna plazmatická hladina sau ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79%.

Eliminácia

Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín). Opakované podávanie nevedie k akumulácii. Eliminácia je prevažne močom (70% dávky) a stolicou (22%) vo forme neaktívnych metabolitov.

Poruchy funkcie obličiek

Farmakokinetické parametre sau pacientov s renálnou insuficienciou nemenia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Co-Perineva 8 mg/2,5 mg má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. Nezdá sa, že by boli renálne prejavy u potkanov potencované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a maternotoxické účinky sa zdajú byť zvýšené u potkanov (v porovnaní s perindoprilom).

Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových hladinách blízkych hraniciam bezpečnosti v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami.

Predklinické štúdie robené samostatne s perindoprilom a indapamidom nepreukázali ich genotoxický, karcinogénny alebo teratogénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy

mikrokryštalická celulóza

hydrogenuhličitan sodný

koloidný oxid kremičitý bezvodý magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre (PVC/PE/PVDC-Alu) so 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 alebo 100 tabletami v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.