Co-Prenessa 4 mg /1,25 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg

tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 4 mg terc-butylamínovej soli perindoprilu, čo zodpovedá 3,34 mg perindoprilu a 1,25 mg indapamidu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Každá tableta obsahuje 67,48 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Biele podlhovasté mierne bikonvexné tablety so skosenými hranami.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie u pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný perindoprilom samotným.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Ak je to možné, má sa urobiť titrácia dávok oboch zložiek, aby sa individualizovala ich odporúčaná účinná dávka. Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg tableta sa má užívať vtedy, ak tlak krvi nie je dostatočne kontrolovaný Co-Prenessou 2 mg/0,625 mg tabletou (ak sú dostupné). Ak je to klinicky vhodné, môže sa zvážiť priama zmena z monoterapie na Co-Prenessu 4 mg/1,25 mg tablety.

Bežná dávka je jedna tableta Co-Prenessy 4 mg/1,25 mg jedenkrát denne, prednostne užitá ráno a pred jedlom.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4):

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) je Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–60 ml/min) nesmie maximálna denná dávka perindoprilu prekročiť 2 mg. Preto sa odporúča začať liečbu s primerane nízkymi dávkami jednotlivých liečiv samostatne.

Ak je klírens kreatinínu vyšší ako 60 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.

Sledovanie stavu pacienta má zahŕňať časté monitorovanie sérového draslíka a hladín kreatinínu (napr. raz za dva mesiace).

Pacienti s poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2)

Pri ťažkej poruche funkcie pečene je liečba kontraindikovaná.

U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania.

Pediatrická populácia

U detí a dospievajúcich do 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť tabliet Co-Prenessy 4 mg/1,25 mg nestanovovala. Preto sa neodporúča používanie v tejto vekovej skupine.

Starší ľudia

Liečba sa ma začať po zvážení odpovede tlaku krvi a renálnej funkcie.).

Spôsob podávania

Tento liek je určený na vnútorné použitie.

4.3 Kontraindikácie

• – precitlivenosť na perindopril alebo ktorýkoľvek iný ACE inhibítor;

• – anamnéza angioneurotického edému (Quinckeho edém) súvisiaceho s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom;

• – dedičný/idiopatický angioneurotický edém;

• – druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6);

• – súbežné používanie Co-Prenessy 4 mg/1,25 mg s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované

u pacientov s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).

• – precitlivenosť na indapamid alebo akýkoľvek iný sulfónamid;

• – ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min);

• – hepatálna encefalopatia;

• – ťažká porucha funkcie pečene;

• – hypokaliémia;

• – vo všeobecnosti sa tento liek neodporúča v kombinácii s liekmi, ktoré nie sú antiarytmikami a môžu vyvolať torsades de pointes (pozri časť 4.5).

• – laktácia (pozri časť 4.6).

• – precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pre nedostatok adekvátnych terapeutických skúseností sa Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg nemá používať u:

• – dialyzovaných pacientov;

• – pacientov s neliečeným dekompenzovaným srdcovým zlyhaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia

Lítium

Lítium v kombinácii s perindoprilom a indapamidom sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Neutropénia/a­granulocytóza

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory sa zaznamenala neutropénia/a­granulocytóza, trombocytopénia a anémia. U pacientov s normálnou funkciou obličiek bez iných komplikujúcich faktorov sa neutropénia vyskytuje zriedkavo. Perindopril sa má užívať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, s imunosupresívnou liečbou, liečbou alopurinolom alebo prokaínamidom, alebo kombináciou týchto komplikujúcich faktorov, hlavne ak už je pred liečbou prítomná porucha funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa vyvinuli závažné infekcie, ktoré v niektorých prípadoch neodpovedali na intenzívnu antibiotickú liečbu. Ak sa u týchto pacientov používa perindopril, odporúča sa pravidelne monitorovať počet bielych krviniek a pacienti majú byť poučení o tom, že majú hlásiť akýkoľvek prejav infekcie (napr. bolesť hrdla, horúčku).

Precitlivenos­ť/angioedém

Angioedém tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana sa zriedkavo zaznamenali u pacientov liečených inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, vrátane perindoprilu. Môže sa vyskytnúť kedykoľvek počas liečby. V takýchto prípadoch sa má perindopril ihneď vysadiť a má sa začať primerané monitorovanie, aby sa zaistil úplný ústup príznakov pred prepustením pacienta.

V takých prípadoch, kde bol opuch obmedzený na tvár a pery, sa stav vo všeobecnosti upravil bez liečby, hoci sa antihistaminiká ukázali byť užitočné v zmiernení príznakov.

Angioedém súvisiaci s edémom hrtanu môže byť fatálny. Ak je prítomné postihnutie jazyka, hlasiviek alebo hrtana, ktoré môže spôsobiť obštrukciu dýchacích ciest, má sa začať hneď s primeranou liečbou, ktorá môže zahŕňať subkutánne podanie roztoku adrenalínu 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/alebo opatrenia na zaistenie dýchacích ciest.

U pacientov čiernej pleti, ktorí dostávajú ACE inhibítory, sa zaznamenal vyšší výskyt angioedému v porovnaní s pacientmi inej ako čiernej pleti.

Pacienti, ktorí majú v anamnéze angioedém nesúvisiaci s liečbou ACE inhibítorom, môžu mať vyššie riziko angioedému pri užívaní ACE inhibítora (pozri časť 4.3).

U pacientov užívajúcich ACE inhibítory sa zriedkavo zaznamenal angioedém čreva.

U týchto pacientov sa objavila bolesť brucha (s nauzeou alebo vracaním, alebo bez nich); v niektorých prípadoch bez predchádzajúceho angioedému tváre a s normálnymi hladinami C-1 esterázy. Angioedém bol diagnostikovaný metódami vrátane CT vyšetrenia brucha, alebo ultrazvukom alebo počas chirurgického výkonu, pričom symptómy ustúpili po zastavení liečby ACE inhibítorom. Angioedém čreva má byť zahrnutý v diferenciálnej diagnostike u pacientov užívajúcich ACE inhibítory, ktorí majú bolesti brucha.

Súbežné použitie inhibítorov mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) môžu mať zvýšené riziko angioedému (napr. opuch dýchacích ciest alebo jazyka, s poruchou dýchania alebo bez nej) (pozri časť 4.5).

Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie

Boli zaznamenané ojedinelé hlásenia o pacientoch, ktorí mali pretrvávajúce život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie pri užívaní ACE inhibítorov počas desenzibilizačnej liečby jedom blanokrídlovcov (včely, osy). ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u alergických pacientov liečených desenzibilizáciou a liečbe ACE inhibítormi sa treba vyhnúť u pacientov, ktorí sa podrobujú imunoterapii hmyzím jedom. Týmto anafylaktoidným reakciám sa však dá predísť dočasným prerušením liečby ACE inhibítormi aspoň 24 hodín pred liečbou u pacientov, ktorí vyžadujú aj liečbu ACE inhibítormi aj desenzibilizáciu.

Anafylaktoidné reakcie počas LDL aferézy

Zriedkavo mali pacienti užívajúci ACE inhibítory počas LDL-aferézy s dextránom sulfátu život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie. Týmto reakciám sa predišlo dočasným vysadením liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti

Anafylaktoidné reakcie sa zaznamenali u pacientov dialyzovaných s použitím membrán s vysokým prietokom (napr. AN 69®) a súbežne užívajúcich ACE inhibítor. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie iného typu dialyzačnej membrány alebo liečivo z inej triedy antihypertenzív.

Draslík šetriace diuretiká, soli draslíka

Kombinácia perindoprilu a draslík šetriacich diuretík a solí draslíka sa zvyčajne neodporúča (pozri časť 4.5).

Gravidita

ACE inhibítory sa nemajú začať podávať počas gravidity. Ak však pokračovanie v liečbe ACE inhibítormi nie je považované za nevyhnutné, pacientkam plánujúcim graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite ukončiť a, akje to vhodné, začať s alternatívnou liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Pri poruche funkcie pečene môžu tiazidové diuretiká a diuretiká tiazidového typu (tiazidom príbuzné diuretiká) spôsobiť hepatálnu encefalopatiu. Ak k tomu dôjde, má sa podávanie diuretika ihneď ukončiť.

Fotosenzitivita

V súvislosti s tiazidmi a diuretikami príbuznými tiazidom boli zaznamenané prípady fotosenzitívnych reakcií (pozri časť 4.8). Ak sa fotosenzitívna reakcia objaví počas liečby, odporúča sa liečbu zastaviť. Ak sa opätovné podanie diuretika považuje za nevyhnutné, odporúča sa chrániť oblasti exponované slnku alebo umelému UVA žiareniu.

Opatrenia pri používaní

Porucha funkcie obličiek

V prípadoch ťažkej poruchy funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) je liečba kontraindikovaná. U niektorých hypertenzných pacientov bez prechádzajúceho zjavného poškodenia obličiek, u ktorých renálne krvné testy ukazujú funkčnú renálnu insuficienciu, sa musí liečba zastaviť a prípadne znovu začať s nízkou dávkou alebo len jednou zložkou lieku.

U týchto pacientov bude zvyčajné lekárske sledovanie zahŕňať časté monitorovanie draslíka a kreatinínu, po dvoch týždňoch liečby a potom každé dva mesiace počas obdobia terapeutickej stability. Renálne zlyhanie bolo zaznamenané hlavne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním alebo so základným ochorením obličiek s renálnym zlyhaním, vrátane stenózy renálnej artérie. Liek sa zvyčajne neodporúča v prípade bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo pri jednej funkčnej obličke.

Hypotenzia a deplécia vody a elektrolytov

Existuje riziko náhlej hypotenzie v prípade už existujúcej deplécie sodíka (najmä u jednotlivcov so stenózou renálnej artérie). Z tohto dôvodu sa majú vykonať systematické vyšetrenia na klinické príznaky deplécie elektrolytov a vody, ktoré sa môžu objaviť s opakujúcou sa epizódou hnačky alebo vracania.

U takýchto pacientov sa majú pravidelne sledovať elektrolyty v plazme.

Výrazná hypotenzia si môže vyžadovať podanie intravenóznej infúzie izotonického fyziologického roztoku.

Prechodná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre pokračovanie v liečbe. Po obnove uspokojivého krvného objemu a tlaku krvi sa môže s liečbou opäť začať, buď pri zníženej dávke alebo len s jedným z liečiv.

Hladiny draslíka

Kombinácia perindoprilu a indapamidu nezabraňuje vzniku hypokaliémie, najmä u pacientov s diabetom mellitus alebo u pacientov so zlyhávaním obličiek. Ako pri ktoromkoľvek antihypertenzíve v kombinácii s diuretikom, sa majú pravidelne sledovať hladiny draslíka v plazme.

Osobitné upozornenia o pomocných látkach

Laktóza

Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg tablety obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami intoleranciou galaktózy, laponským deficiencitom laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy nemajú tento liek užívať.

Kašeľ

Pri užívaní inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu bol hlásený suchý kašeľ. Je charakteristický svojím pretrvávaním a vymiznutím po vysadení liečby. V prípade tohto príznaku sa má zvážiť iatrogénna etiológia. Ak sa napriek tomu preferuje predpísanie ACE inhibítora, môže sa zvážiť pokračovanie v liečbe.

Pediatrická populácia

Účinnosť a znášanlivosť perindoprilu samotného alebo v kombinácii u detí a dospievajúcich nebola stanovená.

Riziko arteriálnej hypotenzie a/alebo renálnej insuficiencie (v prípadoch srdcového zlyhávania, deplécie vody a elektrolytov, a pod.)

Bola pozorovaná výrazná stimulácia systému renín-angiotenzín-aldosterón najmä počas výraznej deplécie vody a elektrolytov a/alebo tekutín (prísna diéta bez obsahu soli alebo dlhodobá liečba diuretikami) u pacientov, ktorých krvný tlak bol na začiatku nízky, v prípadoch stenózy renálnej artérie, pri kongestívnom srdcovom zlyhaní, alebo pri cirhóze pečene s edémom a ascitom.

Inhibícia tohto systému inhibítorom angiotenzín konvertujúceho enzýmu môže preto spôsobiť, najmä pri prvom podaní a počas prvých dvoch týždňoch liečby, náhly pokles tlaku krvi a/alebo zvýšenie hladín kreatinínu v plazme, poukazujúci na funkčnú insuficienciu obličiek. Toto môže mať občas náhly nástup, hoci zriedkavý a s variabilným časom do nástupu.

V takýchto prípadoch sa má začať liečba nižšími dávkami a následne postupne dávky zvyšovať.

Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)

Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).

Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Starší ľudiai

Pred začatím liečby sa majú vyšetriť renálne funkcie a hladiny draslíka. Začiatočná dávka sa má následne upraviť na základe odpovede krvného tlaku, najmä v prípadoch deplécie vody a elektrolytov, aby sa zabránilo náhlemu vzniku hypotenzie.

Pacienti s diagnostikovanou aterosklerózou

Riziko hypotenzie existuje u všetkých pacientov, avšak zvláštna opatrnosť sa vyžaduje pri začínaní liečby nízkymi dávkami u pacientov s ischemickou chorobou srdca alebo s nedostatočnou cirkuláciou v mozgu.

Renovaskulárna hypertenzia

Liečbou pre renovaskulárnu hypertenziu je revaskularizácia. Avšak u pacientov s renovaskulárnou hypertenziou čakajúcich na chirurgickú korekciu alebo aj u pacientov, u ktorých nie je korekcia možná, môžu byť inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu prínosné. V prípade známej alebo suspektnej stenózy renálnej artérie sa má liečba začať v nemocničnom zariadení nízkou dávkou a musia sa neustále monitorovať renálne funkcie a hladiny draslíka. U niektorých pacientov môže dôjsť k funkčnému renálnemu zlyhaniu, ktoré je zvyčajne reverzibilné (po zastavení liečby).

Ďalšie rizikové skupiny pacientov

U pacientov s ťažkou insufucienciou srdca (trieda IV) alebo u pacientov s inzulín-dependentným diabetom mellitus (so spontánnou tendenciou k zvýšeným hladinám draslíka) sa má liečba začať pod lekárskym dohľadom so zníženou začiatočnou dávkou. Liečbu betablokátormi u hypertenzných pacientov s koronárnou insuficienciou nie je nutné prerušiť: ACE inhibítor sa má pridať k betablokátoru.

Pacienti s diabetom mellitus

Hladiny glykémie sa majú dôsledne sledovať u pacientov s diabetom mellitus po predchádzajúcej liečbe perorálnymi antidiabetikami alebo inzulínom, najmä počas prvého mesiaca liečby ACE inhibítorom.

Etnické rozdiely

Tak ako pri iných inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu, aj perindopril je zjavne menej účinný v znižovaní tlaku krvi u ľudí čiernej pleti, ako u belochov, pravdepodobne v dôsledku vyššej prevalencie stavov z nízkou hladinou renínu v populácii čiernej pleti.

Chirurgický zákrok/anestézia

Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu môžu v prípade anestézie spôsobiť hypotenziu, najmä ak je podávané anestetikum liečivo s hypotenzívnym potenciálom. Odporúča sa preto, aby sa liečba dlhodobo pôsobiacimi inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako je napr. perindopril, podľa možnosti vysadila jeden deň pred chirurgickým zákrokom.

Stenóza aorty alebo mitrálnej chlopne/hyper­trofická kardiomyopatia

ACE inhibítory sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s obštrukciou výtokovej časti ľavej komory.

Poruchy funkcie pečene

Zriedkavo sa ACE inhibítory spájali so syndrómom, ktorý začína cholestatickou žltačkou a vyvíja sa do prudkej hepatickej nekrózy a (niekedy) končí smrťou. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. U pacientov liečených ACE inhibítormi, u ktorých sa objaví žltačka alebo výrazné zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov, sa má liečba ACE inhibítormi prerušiť a má sa im venovať primeraná lekárska starostlivosť (pozri časť 4.8).

Hyperkaliémia

U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, bolo pozorované zvýšenie sérového draslíka. Rizikové faktory pre vznik hyperkaliémie zahrňujú pacientov s renálnou insuficienciou, s poruchou funkcie obličiek, vekom ( > 70 rokov), diabetom mellitus, pridruženými stavmi, najmä s dehydratáciou, akútnou dekompenzáciou srdca, metabolickou acidózou a súbežne užívajúci draslík-šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, eplerenón, triamterén alebo amilorid), doplnky draslíka alebo náhrady soli obsahujúce draslík; alebo tých pacientov, ktorí užívajú iné lieky spôsobujúce zvýšenie hladín sérového draslíka (napr. heparín). Užívanie doplnkov s obsahom draslíka, kálium šetriacich diuretík alebo náhrad soli s obsahom draslíka, môže najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek viesť k výraznému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Hyperkaliémia môže spôsobiť závažné, niekedy fatálne arytmie. Ak sa súbežné užívanie vyššie uvedených liečiv považuje za nevyhnutné, majú sa užívať s opatrnosťou a s pravidelným sledovaním hladín draslíka v sére (pozri časť 4.5).

Rovnováha vody a elektrolytov

Hladiny sodíka:

Hladiny sodíka sa majú stanoviť pred začatím liečby, potom v pravidelných intervaloch. Liečba všetkými diuretikami môže spôsobiť pokles hladín sodíka, čo môže mať vážne následky. Pokles hladín sodíka môže byť spočiatku asymptomatický, preto je nevyhnutná pravidelná kontrola. Stanovenie sa má častejšie vykonávať u starších pacientov a u pacientov s cirhózou pečene (pozri časti 4.8 a 4.9).

Hladiny draslíka:

Deplécia draslíka s hypokaliémiou je hlavným rizikom spojeným s tiazidmi a tiazidom príbuznými diuretikami. Riziku vzniku znížených hladín draslíka (<3,4 mmol/l) sa má zabrániť u niektorých vysoko rizikových skupín, ako sú starší pacienti a/alebo podvyživené osoby, či už dostávajú súbežne iné lieky alebo nie, cirhotickí pacienti s opuchmi a ascitom, pacienti s ochorením koronárnych artérií a pacienti so srdcovým zlyhaním.

V takýchto prípadoch hypokaliémia zvyšuje kardiotoxicitu kardioglykozidov a riziko arytmií.

Predĺženie QT intervalu:

Osoby s dlhým QT intervalom sú tiež rizikové, bez ohľadu na pôvod (kongenitálny alebo iatrogénny). Hypokaliémia, ako aj bradykardia, pôsobia ako faktory vedúce ku vzniku závažných arytmií, obzvlášť torsades de pointes, ktoré môžu byť fatálne.

Vo všetkých prípadoch je potrebné častejšie stanovenie hladín draslíka. Prvé stanovenie hladín draslíka v plazme sa má vykonať počas prvého týždňa po začatí liečby. Ak sa zistia nízke hladiny draslíka, vyžaduje sa ich úprava.

Hladiny vápnika:

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a spôsobiť mierne a prechodné zvýšenie plazmatických hladín vápnika. Výrazne zvýšené hladiny vápnika môžu súvisieť s nediagnosti­kovaným hyperparatyre­oidizmom. V takýchto prípadoch má byť liečba zastavená pred vyšetrením funkcie prištítnych teliesok.

Glukóza v krvi:

Monitorovanie glukózy v krvi je u pacientov s diabetom mellitus dôležité, najmä ak sú hladiny draslíka nízke.

Kyselina močová:

U hyperurikemických pacientov môže byť zvýšená tendencia k záchvatom dny.

Renálna funkcia a diuretiká

Tiazidové diuretiká a tiazidom príbuzné diuretiká sú plne účinné lenpri normálnej alebo len mierne zníženej renálnej funkcii (hladiny kreatinínu nižšie ako približne 25 mg/l, t.j. <220 ^mol/l u dospelých). U starších pacientov majú byť hodnoty plazmatických hladín kreatinínu upravené berúc do úvahy vek, telesnú hmotnosť a pohlavie pacienta, podľa Cockroftovho vzorca:

Clcr = (140 – vek) x telesná hmotnosť

0,814 x hladina kreatinínu v plazme

kde: vek je vyjadrený v rokoch telesná hmotnosť v kg hladina kreatinínu v plazme v mikromol/l.

Tento vzorec je vhodný pre na starších mužov a pre ženy sa hodnota má upraviť vynásobením tohto výsledku koeficientom 0,85.

Hypovolémia, ktorá je výsledkom straty vody a sodíka spôsobenej diuretikom na začiatku liečby, spôsobuje zníženie glomerulárnej filtrácie. Môže viesť k zvýšeným hladinám močoviny a kreatinínu v krvi. Táto prechodná funkčná renálna insuficiencia nemá žiadne nežiaduce následky pre pacientov s normálnou renálnou funkciou, môže však zhoršiť už existujúcu poruchu renálnej funkcie.

Športovci

Športovci si musia uvedomiť, že tento liek obsahuje liečivo, ktoré môže vyvolať pozitívnu reakciu dopingových testov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Lítium

Počas súbežného podávania lítia a ACE inhibítorov bol hlásený reverzibilný nárast koncentrácií sérového lítia a toxicity. Súbežné užívanie tiazidových diuretík môže ešte viac zvýšiť hladiny lítia a zosilniť riziko toxicity lítia s ACE inhibítormi. Užívanie perindoprilu v kombinácii s indapamidom a lítiom sa neodporúča, ale ak sa kombinácia preukáže ako nevyhnutná, je potrebné dôsledné monitorovanie hladín lítia v sére (pozri časť 4.4).

Súbežné použitie vyžadujúce osobitnú opatrnosť:

Baklofén

Zosilnenie antihypertenzívneho účinku. Má sa monitorovať krvný tlak a renálne funkcie a v prípade potreby upraviť dávka antihypertenzíva.

Nesteroidné protizápalové lieky (vrátane vysokých dávok kyseliny acetylsalicylovej)

Ak sa ACE inhibítory podávajú súbežne s nesteroidnými protizápalovými liekmi (napr. kyselina acetylsalicylová v dávkovacích režimoch s protizápalovým účinkom, inhibítory COX-2 a neselektívne

NSAID), môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Súbežné užívanie ACE inhibítorov a NSAID môže viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny draslíka v sére, najmä u pacientov s už existujúcou slabou renálnou funkciou. Kombinácia sa má podávať s opatrnosťou najmä u starších ľudí. Na začiatku súbežnej liečby majú byť pacienti dostatočne hydratovaní a má zvážiť sledovanie funkcie obličiek po začatí súbežnej liečby aj následne v pravidelných intervaloch.

Súbežné použitie vyžadujúce určitú opatrnosť:

Antidepresíva imipramínového typu (tricyklické antidepresíva), neuroleptiká

Zosilnenie antihypertenzívneho účinku a zvýšené riziko ortostatickej hypotenzie (aditívny účinok).

Kortikosteroidy, tetrakozaktid

Zníženie antihypertenzívneho účinku (retencia solí a vody spôsobená kortikosteroidmi).

Iné antihypertenzívne liečivá

Použitie iných antihypertenzív s perindoprilom/in­dapamidom môže viesť k dodatočnému účinku znižujúcemu krvný tlak.

Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).

Súbežné použitie, ktoré sa neodporúča:

Draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamterén, samotné alebo v kombinácii), draslík (soli)

ACE inhibítory zmierňujú stratu draslíka spôsobenú diuretikom. Užívanie draslík šetriacich diuretík, ako napr. spironolaktónu, triamterénu alebo amiloridu, doplnkov draslíka alebo náhrad soli obsahujúcich draslík môže viesť k výraznému nárastu draslíka v sére (potenciálne letálnemu). Ak je súbežná liečba indikovaná na základe zdokumentovanej hypokaliémie, tieto lieky sa majú užívať s opatrnosťou a pri častom monitorovaní hladín draslíka v sére a kontrolou EKG.

Súbežné použitie vyžadujúce osobitnú opatrnosť:

Antidiabetiká (inzulín, hypoglykemizujúce sulfónamidy) hlásené pri kaptoprile a enalaprile. Použitie ACE inhibítorov môže u pacientov s diabetom mellitus dostávajúcich liečbu inzulínom alebo hypoglykemizujúcimi sulfónamidmi zosilniť hypoglykemický účinok. Výskyt hypoglykemických epizód je veľmi zriedkavý (zlepšenie tolerancie glukózy vedúce k zníženej potrebe inzulínu).

Racekadotril: ACE inhibítory (napr. perindopril) sú známe tým, že môžu spôsobiť angioedém. Toto riziko sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní s racekadotrilom (liek používaný proti akútnej hnačke).

Inhibitory mTOR (napr. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Pacienti súbežne užívajúci liečbu inhibítormi mTOR môžu mať zvýšené riziko angioedému (pozri časť 4.4)

Súbežné použitie vyžadujúce určitú opatrnosť:

Alopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, kortikosteroidy (systémové použitie) alebo prokaínamid Súbežné podávanie s ACE inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku leukopénie.

Anestetiká

ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzívne účinky niektorých liečiv s anestetickým účinkom.

Diuretiká (tiazidy alebo slučkové diuretiká)

Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže na začiatku liečby perindoprilom viesť k deplécii objemu a k riziku hypotenzie.

Zlato

U pacientov liečených injekčne podávaným zlatom (nátriumauroti­omalát) a súbežne liečených ACE inhibítormi, vrátane perindoprilu, boli zriedkavo hlásené nitritoidné reakcie (príznaky zahrňujú začervenanie tváre, nauzeu, vracanie a hypotenziu).

Súbežné použitie vyžadujúce osobitnú opatrnosť:

Lieky vyvolávajúce torsades de pointes

Z dôvodu rizika hypokaliémie má byť indapamid podávaný s opatrnosťou, ak sa podáva s liekmi vyvolávajúcimi torsades de pointes, ako napr.: antiarytmiká triedy IA (chinidín, hydrochinidín, dizopyramid); antiarytmiká triedy III (amiodarón, dofetilid, ibutilid, bretýlium, sotalol); niektoré neuroleptiká (chlórpromazín, cyamemazín, levomepromazín, tioridazín, trifluoperazín); benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid tiaprid); butyrofenóny (droperidol, haloperidol); iné neuroleptiká (pimozid); iné liečivá, ako bepridil, cisaprid, difemanil, intravenózny erytromycín, halofantrín, mizolastín, moxifloxacín, pentamidín, sparfloxacín, intravenózny vinkamín, metadón, astemizol, terfenadín.

Odporúča sa predchádzanie nízkym hladinám draslíka a ich úprava a ak je to potrebné: monitorovanie QT intervalu.

Lieky znižujúce hladinu draslíka:(amfo­tericín B (podávaný i.v.), systémové glukokortikoidy a mineralokortikoidy (systémové podanie), tetrakozaktid, stimulujúce laxatíva)

Zvýšené riziko výskytu nízkych hladín draslíka (aditívny účinok). Hladiny draslíka sa majú monitorovať a ak je to potrebné, upravovať; osobitné posúdenie sa vyžaduje v prípadoch liečby kardioglykozidmi. Majú sa používať nestimulačné laxatíva.

Kardioglykozidy

Nízke hladiny draslíka môžu zvýšiť toxické účinky kardioglykozidov. Majú sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka a EKG a v prípade potreby sa má liečba prehodnotiť.

Súbežné použitie vyžadujúce určitú opatrnosť:

Metformín

Laktátová acidóza zapríčinená metformínom, spôsobená možnou funkčnou insuficienciou obličiek v súvislosti s diuretikami a najmä slučkovými diuretikami. Nepoužívajte metformín, ak plazmatické hladiny kreatinínu prekročia 15 mg/l (135 ^mol/l) u mužov a 12 mg/l (110 ^mol/l) u žien.

Jódované kontrastné látky

V prípadoch dehydratácie spôsobenej diuretikami existuje zvýšené riziko akútnej renálnej insuficiencie, najmä ak sú použité vysoké dávky jódovaných kontrastných látok. Pred podaním jódových zlúčenín má byť pacient rehydratovaný.

Vápnik (soli)

Riziko zvýšených hladín vápnika v dôsledku zníženého vylučovania vápnika do moču.

Cyklosporín

Riziko zvýšených hladín sérového kreatinínu bez zmeny hladín cirkulujúceho cyklosporínu, dokonca aj bez deplécie solí a vody.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Pri posúdení účinkov jednotlivých zložiek tejto kombinácie na graviditu a dojčenie sa Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg neodporúča počas prvého trimestra gravidity. Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg je kontraindikovaná počas druhého a tretieho trimestra gravidity.

Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg je kontraindikovaná počas dojčenia. Preto je potrebné sa rozhodnúť po zvážení nevyhnutnosti tejto liečby pre matku, či prerušiť dojčenie alebo prerušiť užívanie Co-Prenessy 4 mg/1,25 mg.

Gravidita

Užívanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE inhibítorov je kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity neboli presvedčivé; napriek tomu nemožno vylúčiť malé zvýšenie rizika. Ak sa však pokračovanie liečby ACE inhibítormi nepovažuje za nevyhnutné, pacientkam, ktoré plánujú graviditu sa má liečba zmeniť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie v gravidite. Po potvrdení gravidity sa má liečba ACE inhibítormi okamžite ukončiť a, ak je to vhodné, má sa začať s alternatívnou liečbou.

Je známe, že dlhodobejšie vystavenie plodu ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri spôsobuje humánnu fetotoxicitu (zníženie obličkových funkcií, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (Pozri tiež časť 5.3).

Ak by došlo k expozícii ACE inhibítorom od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková kontrola obličkových funkcií a lebky plodu. Novorodenci, ktorých matky užívali ACE inhibítory, majú byť pozorne sledovaní kvôli hypotenzii (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).

Dlhodobé vystavenie plodu účinku tiazidu počas tretieho trimestra gravidity môže znížiť plazmatický objem matky, ako aj uteroplacentárny tok krvi, čo môže spôsobiť fetoplacentárnu ischémiu a spomalenie rastu plodu. Okrem toho boli hlásené zriedkavé prípady hypoglykémie a trombocytopénie u novorodencov po vystavení účinku na konci gravidity.

Dojčenie

Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg je kontraindikovaná počas dojčenia.

Keďže nie sú dostupné údaje o užívaní perindoprilu počas dojčenia, užívanie perindoprilu sa neodporúča a vhodnejšia je alternatívna liečba s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia a to najmä v prípade dojčenia novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.

Indapamid sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Indapamid je látka príbuzná tiazidovým diuretikám, ktoré boli počas dojčenia spojené s poklesom, alebo až potlačením tvorby mlieka. Môže sa vyskytnúť precitlivenosť na deriváty sulfónamidov, hypokaliémia a jadrový ikterus.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Súvisiace s perindoprilom, indapamidom a ich kombináciou

Tieto dve liečivá, samostatne alebo kombinované, neovplyvňujú schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak u niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť individuálne reakcie súvisiace s nízkym tlakom krvi, najmä na začiatku liečby alebo pri kombinácii s iným antihypertenzívom. Dôsledkom toho môže byť znížená schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Perindopril inhibuje systém renín-angiotenzín-aldosterón a znižuje straty draslíka spôsobené indapamidom. V klinických štúdiách sa u 2 % pacientov liečených kombináciou 2 mg/0,625 mg perindoprilu a indapamidu a u 4 % pacientov liečených kombináciou 4 mg/1,25 mg perindoprilu a indapamidu vyskytla hypokaliémia (sérové hladiny draslíka <3,4 mmol/l).

Nežiaduce účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby kombináciou perindoprilu a indapamidu sú podľa frekvencie výskytu klasifikované do nasledovných skupín:

• – Veľmi časté (>1/10)

• – Časté (>1/100 až <1/10)

• – Menej časté (>1/1 000 až <1/100)

• – Zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000)

• – Veľmi zriedkavé (<1/10 000)

• – Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Veľmi zriedkavé:

• – Trombocytopénia, leukopénia/ne­utropénia, agranulocytóza, aplastická anémia, hemolytická anémia.

• – Anémia (pozri časť 4.4) bola zaznamenaná pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu za osobitných okolností (pacienti s transplantovanou obličkou, pacienti podstupujúci hemodialýzu).

Psychické poruchy:

Menej časté:

• – poruchy nálady alebo spánku.

Poruchy nervového systému:

Časté:

• – Bolesti hlavy, asténia, závraty, parestézia, vertigo.

Veľmi zriedkavé:

• – Zmätenosť.

Neznáme:

• – Synkopa.

Poruchy oka:

Časté:

• – Poruchy videnia.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté:

• – Tinnitus.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti:

Veľmi zriedkavé:

• – Arytmia vrátane bradykardie, ventrikulárna tachykardia, atriálna fibrilácia, angína pektoris a infarkt myokardu pravdepodobne ako sekundárny jav pri nadmernej hypotenzii u vysoko rizikových pacientov (pozri časť 4.4).

Neznáme:

• – Torsade de pointes (potenciálne fatálne) (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy ciev:

Časté:

• – Hypotenzia alebo ortostatická hypotenzia (pozri časť 4.4).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Časté:

• – Pri používaní inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu bol zaznamenaný suchý kašeľ. Je charakteristický svojou perzistenciou a vymiznutím po vysadení liečby. Pri výskyte tohto symptómu sa má uvažovať o iatrogénnej etiológii.

• – Dýchavičnosť.

Menej časté:

• – Bronchospazmus.

Veľmi zriedkavé:

• – Eozinofilná pneumónia, rinitída.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Časté:

• – Zápcha, sucho v ústach, nauzea, vracanie, bolesť v epigastriu, anorexia, bolesti brucha, poruchy chuti, dyspepsia, hnačka.

Veľmi zriedkavé:

• – Pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Veľmi zriedkavé:

• – Cytolitická alebo cholestatická hepatitída (pozri časť 4.4)

Neznáme:

• – V prípade hepatálnej insuficiencie je možný vznik hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.3 a 4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté:

• – Vyrážka, svrbenie, makulopapulárne vyrážky.

Menej časté:

• – Angioedém tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtana, žihľavka (pozri časť 4.4)

• – Hypersenzitívne reakcie, hlavne dermatologické reakcie u pacientov s predispozíciou na alerigické a astmatické reakcie.

• – Purpura.

• – Možné zhoršenie už existujúceho akútneho diseminovaného lupus erythematosus.

Zriedkavé:

• – Zhoršenie psoriázy.

Veľmi zriedkavé:

• – Multiformný erytém, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm.

• – Boli hlásené prípady fotosenzitívnych reakcii (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Časté:

• – Svalové kŕče.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Menej časté:

• – Renálna insuficiencia.

Veľmi zriedkavé:

• – Akútne renálne zlyhanie.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Menej časté:

• – Impotencia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Časté:

• – Asténia.

Menej časté:

• – Potenie.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Neznáme:

• – Predĺženie QT intervalu na EKG (pozri časti 4.4 a 4.5).

• – Zvýšenie hladín kyseliny močovej a glukózy v krvi počas liečby.

• – Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.

• – Mierne zvýšenie hladín močoviny a sérových hladín kreatinínu je reverzibilné po zastavení liečby. Toto zvýšenie je častejšie v prípadoch stenózy renálnej artérie, arteriálnej hypertenzie liečenej diuretikami, renálnej insuficiencie.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Zriedkavé:

• – Hyperkalciémia.

Neznáme:

• – Deplécia draslíka s obzvlášť závažným poklesom hladín draslíka u niektorých rizikových populácii (pozri časť 4.4)

• – Zvýšené hladiny draslíka, zvyčajne prechodné.

• - Hyponatriémia s hypovolémiou zapríčiňujúca dehydratáciu a ortostatickú hypotenziu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Najpravdepodob­nejším prejavom predávkovania je hypotenzia. Môže byť sprevádzaná nauzeou, vracaním, svalovými kŕčmi, závratmi, ospalosťou, zmätenosťou, oligúriou, ktorá sa môže vyvinúť do anúrie (v dôsledku hypovolémie). Môžu sa vyskytnúť poruchy rovnováhy elektrolytu a objemová nerovnováha (hyponatriémia a hypokaliémia).

Liečba

Výplach žalúdka a/alebo podanie aktívneho uhlia spolu s obnovou rovnováhy tekutín a elektrolytov. Ak nastane výrazná hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo so zníženou hlavou a má sa mu podať intravenózna infúzia fyziologického roztoku alebo môže byť použitá iná metóda doplnenia zníženého objemu. Perindoprilát môže byť odstránený dialýzou (pozri časť 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: , perindopril a diuretiká, ATC kód: C09BA04

Co-Prenessa 4 mg/1,25 mgje kombinácia terc-butylamínovej soli perindoprilu, inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu, a indapamidu, chlorosulfamo­ylového diuretika. Jeho farmakologické vlastnosti vychádzajú z vlastností každej tejto zložky samostatne, ako aj z aditívneho synergického účinku týchto dvoch liečiv v kombinácii.

Farmakologický mechanizmus účinku

Co-Prenessa 4 mg/1,25 mg vytvára aditívnu synergiu antihypertenzných účinkov jej dvoch zložiek.

Mechanizmus účinku

Perindopril je inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítor), ktorý mení angiotenzín I na angiotenzín II, vazokonstrikčnú lát­ku.

ACE inhibícia znižuje hladiny angiotenzínu II v krvnej plazme a tým zvyšuje sérovú aktivitu renínu (inhibíciou negatívnej spätnej väzby uvoľňovania renínu) a tlmí sekréciu aldosterónu. Toto má za následok pokles celkovej periférnej rezistencie s preferenčným účinkom na cievne riečisko v svale a obličke, bez sprievodnej retencie solí a vody alebo reflexnej tachykardie pri dlhodobej liečbe. Keďže ACE inaktivuje bradykinín, ACE inhibícia má taktiež za následok zvýšenú aktivitu cirkulačného a kallikrein-kinínového systému (a tým aktivuje prostaglandínový systém). Je možné, že tento mechanizmus spolupôsobí s účinkom ACE inhibítorov, znižujúcim krvný tlak, a je čiastočne zodpovedný za ich vedľajšie účinky (napr. kašeľ).

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzný účinok perindoprilu sa taktiež objavuje u ľudí nízkymi alebo normálnymi koncentráciami renínu.

Perindopril je účinný prostredníctvom svojho aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Ostatné metabolity sú neaktívne.

Perindopril znižuje prácu srdca:

• – vazodilatačným účinkom na žily, pravdepodobne spôsobeným zmenami v metabolizme prostaglandínov: zníženie pre-loadu,

• – znížením celkovej periférnej rezistencie: zníženie after-loadu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Štúdie uskutočnené na pacientoch so srdcovou insuficienciou preukázali:

• – pokles plniacich tlakov ľavej a pravej komory, – zníženie celkovej periférnej cievnej rezistencie, – zvýšenie srdcového výdaja a zlepšenie srdcového indexu, – zvýšenie regionálneho prietoku krvi v svale.

Výsledky záťažových testov tiež ukázali zlepšenie.

Indapamid je sulfónamidový derivát s indolovým kruhom, farmakologicky príbuzný s tiazidovou skupinou diuretík. Indapamid inhibuje reabsorpciu sodíka v kortikálnom dilučnom segmente. Zvyšuje vylučovanie sodíka a chloridov močom a v menšej miere aj vylučovanie draslíka a horčíka, čím zvyšuje objem tvoreného moču a pôsobí antihypertenzne.

Charakteristika antihypertenzného účinku

U hypertenzných pacientov, nezávisle od veku, vykazuje liek od dávky závislý antihypertenzný účinok na diastolický a systolický arteriálny tlak v ľahu i v stoji. Jeho antihypertenzný účinok pretrváva 24 hodín. Zníženie krvného tlaku sa dosiahne za menej ako 1 mesiac bez tachyfylaxie; ukončenie liečby nesprevádza rebound fenomén. Počas klinických štúdií vytvorilo súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu synergický antihypertenzný účinok vo vzťahu ku každému lieku podávanému samostatne. Účinok nízko-dávkovej kombinácie perindoprilu a indapamidu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol sledovaný.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii (PICXEL) bol echokardiograficky vyhodnocovaný účinok kombinácie perindoprilu s indapamidom na hypertrofiu ľavej komory (LVH) v porovnaní s enalaprilom v monoterapii.

V PICXEL štúdii boli náhodne vyberaní hypertenzní pacienti s LVH (definované ako index masy ľavej komory (left ventricular mass index, LVMI) >120 g/m2 u mužov a >100 g/m2 u žien) na liečbu kombináciou perindoprilu a indapamidu (2 mg/0,625 mg) alebo enalaprilom (10 mg) raz denne po dobu jedného roku. Dávky boli zvyšované na základe kontrol hodnôt krvného tlaku až do 8 mg perindoprilu a 2,5 mg indapamidu alebo 40 mg enalaprilu raz denne. Iba 34 % pacientov zotrvalo v liečbe s 2 mg perindoprilu/0,625 mg indapamidu (v porovnaní s 20 % pacientov s 10 mg enalaprilu). Na konci liečby sa LVMI výrazne viac znížil u indapamid/pe­rindoprilovej skupiny (-10,1 g/m2) v porovnaní s enalaprilovou skupinou (-1,1 g/m2) v celej náhodne vybranej populácii pacientov. Rozdiel v LVMI medzi skupinami bol –8,3 (95 % Cl (-11,5, –5,0), p<0,0001). Lepší účinok na LVMI bol dosiahnutý s vyššími perindopril/in­dapamid dávkami ako s dávkami licencovanými pre Prelectal a BiPrelectal. Čo sa týka krvného tlaku, odhadované priemerné rozdiely medzi skupinami v randomizovanej populácii boli –5,8 mmHg (95 % Cl (-7,9, –3,7), p<0,0001) pre systolický krvný tlak a –2,3 mmHg (95 % Cl (-3,6, –0,9), p<0,0004) pre diastolický krvný tlak v prospech skupiny perindopril/in­dapamid.

Súvisiaca s perindoprilom

Farmakodynamické účinky

Perindopril je účinný pri všetkých stupňoch hypertenzie (miernej, stredne ťažkej a ťažkej). Zníženie systolického a diastolického arteriálneho tlaku je pozorované v ľahu i v stoji. Antihypertenzný účinok po jednotlivej dávke je maximálny medzi 4. až 6. hodinou a pretrváva počas 24 hodín. Stupeň reziduálnej inhibície angiotenzín-konvertujúceho enzýmu je po 24 hodinách vysoký, približne 80 %. U pacientov, ktorí reagujú na liečbu sa kontrola krvného tlaku dosiahne v priebehu jedného mesiaca a udrží sa bez tachyfylaxie.

Vysadenie liečby nemá na hypertenziu rebound efekt.

Perindopril má vazodilatačné účinky a obnovuje elasticitu hlavných arteriálnych kmeňov, upravuje histomorfometrické zmeny v rezistencii artérií a redukuje hypertrofiu ľavej komory. V prípade potreby vedie pridanie tiazidového diuretika k aditívnej synergii.

Kombinácia inhibítora angiotenzín konvertujúceho enzýmu s tiazidovým diuretikom znižuje riziko hypokaliémie, ktoré je spojené so samotným diuretikom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.

Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.

Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.

Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou.

Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.

Farmakodynamické účinky

Indapamid, v monoterapii, má antihypertenzný účinok, ktorý trvá 24 hodín. Tento účinok nastáva pri dávkach, pri ktorých sú diuretické vlastnosti minimálne.

Jeho antihypertenzný účinok je proporcionálny zlepšeniu arteriálnej compliance a zníženiu celkovej cievnej rezistencie a periférnej cievnej rezistencie arteriol. Indapamid zmenšuje hypertrofiu ľavej komory. Ak sa dávka tiazidového diuretika a tiazidom príbuzného diuretika prekročí, antihypertenzný účinok dosiahne plató, kým výskyt nežiaducich účinkov ďalej rastie. Ak je liečba neúčinná, dávka sa nemá zvyšovať.

Okrem toho bolo preukázané, že z krátko-, stredne- a dlhodobého hľadiska u hypertenzných pacientov indapamid:

• – neovplyvňuje metabolizmus tukov: triglyceridy, LDL-cholesterol a HDL-cholesterol, – neovplyvňuje metabolizmus cukrov, ani u diabetických hypertenzných pacientov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné podávanie perindoprilu a indapamidu nemení ich farmakokinetické vlastnosti v porovnaní s ich oddeleným podávaním.

Absorpcia

Perindopril je po perorálnom podaní rýchlo absorbovaný, maximálna koncentrácia sa dosiahne po

• 1 hodine. Plazmatický polčas perindoprilu sa rovná 1 hodine.

Biotransformácia

Perindopril je prekurzor. 27 % podanej dávky perindoprilu prichádza do krvného riečiska vo forme aktívneho metabolitu, perindoprilátu. Okrem aktívneho perindoprilátu sa perindopril metabolizuje na päť ďalších metabolitov, ktoré sú všetky neaktívne. Maximálna plazmatická koncentrácia perindoprilátu sa dosiahne v priebehu 3–4 hodín.

Keďže príjem potravy znižuje konverziu na perindoprilát, a tým aj jeho biodostupnosť, terc-butylamínová soľ perindoprilu sa má užívať perorálne v jednotlivej dávke ráno pred jedlom.

Linearita/neli­nearita

Medzi dávkou perindoprilu a jeho množstvom v plazme bol dokázaný lineárny vzťah.

Distribúcia

Distribučný objem neviazaného perindoprilátu je približne 0,2 l/kg. Väzba perindoprilátu na plazmatické proteíny je 20 %, predovšetkým na angiotenzín konvertujúci enzým, ale závisí od koncentrácie.

Eliminácia

Perindoprilát sa vylučuje v moči a terminálny polčas neviazanej frakcie je približne 17 hodín a rovnovážny stav sa dosiahne v priebehu 4 dní.

Starší ľudia

Eliminácia perindoprilátu sa u starších ľudí znižuje, ako aj u pacientov so srdcovým a renálnym zlyhaním.

Porucha funkcie obličiek

Pri poruche funkcie obličiek je dávku potrebné upraviť podľa stupňa poruchy (klírensu kreatinínu). Klírens perindoprilátu pri dialýze je 70 ml/min.

Porucha funkcie pečene

U cirhotických pacientov je kinetika perindoprilu zmenená: hepatálny klírens materskej molekuly je znížený o polovicu. Avšak množstvo vytvoreného perindoprilátu nie je znížené a úprava dávky nie je preto potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Absorpcia

Indapamid sa rýchlo a úplne absorbuje z tráviaceho traktu.

Distribúcia

Maximálna plazmatická hladina sa u ľudí dosiahne približne jednu hodinu po perorálnom podaní lieku. Väzba na plazmatické proteíny je 79 %.

Eliminácia

Eliminačný polčas je 14 až 24 hodín (priemer 18 hodín). Opakované podávanie nevedie k akumulácii.

Eliminácia je prevažne močom (70 % dávky) a stolicou (22 %) vo forme neaktívnych metabolitov.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetické parametre sa u pacientov s renálnou insuficienciou nemenia.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia perindoprilu a indapamidu má oproti svojím jednotlivým zložkám mierne zvýšenú toxicitu. Nezdá sa, že by boli renálne prejavy u potkanov potencované. Avšak kombinácia vyvoláva gastrointestinálnu toxicitu u psov a maternotoxické účinky sa zdajú byť zvýšené u potkanov (v porovnaní s perindoprilom).

Aj napriek tomu sa tieto nežiaduce účinky prejavili až v dávkových hladinách blízkych hraniciam bezpečnosti v porovnaní s používanými terapeutickými dávkami.

Predklinické štúdie robené samostatne s perindoprilom a indapamidom nepreukázali ich genotoxický, karcinogénny alebo teratogénny potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

mikrokryštalická celulóza

monohydrát laktózy

hydrogenuhličitan sodný

koloidný oxid kremičitý bezvodý

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre (PVC/PE/PVDC/Alu) so 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 alebo 100 tabletami v škatuľke.

Blistre (OPA/Alu/PVC/Alu) so 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 alebo 100 tabletami v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia .

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.