CONVERIDE 300 mg/25 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

CONVERIDE 300 mg/12,5 mg

CONVERIDE 300 mg/25 mg

filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

CONVERIDE 300 mg/12,5 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

CONVERIDE 300 mg/25 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 300 mg irbesartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocná látka so známym účinkom:

CONVERIDE 300 mg/12,5 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 65,80 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

CONVERIDE 300 mg/25 mg: Jedna filmom obalená tableta obsahuje 53,3 mg laktózy (ako monohydrát laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

CONVERIDE 300 mg/12,5 mg: ružové, konvexné, filmom obalené tablety v tvare kapsuly s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „MC“ na druhej strane, rozmery 17,5 × 8 mm. CONVERIDE 300 mg/25 mg: biele, konvexné, filmom obalené tablety v tvare kapsuly s deliacou ryhou na jednej strane, s vyrazeným „MC“ na druhej strane, rozmery 17,5 × 8 mm. Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu, aby sa dala ľahšie prehltnúť a neslúži na rozdelenie na rovnaké dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba esenciálnej hypertenzie.

Táto fixná kombinácia je indikovaná u dospelých pacientov, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný samotným irbesartanom alebo hydrochlorotiazidom (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

CONVERIDE sa užíva jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla.

Môže sa odporučiť titrácia dávky jednotlivých zložiek (t.j. irbesartanu a hydrochloroti­azidu).

Keď je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú kombináciu:

• CONVERIDE 300 mg/12,5 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný podaním 300 mg irbesartanu alebo podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochloro­tiazidom 12,5 mg.
• CONVERIDE 300 mg/25 mg sa môže podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je adekvátne kontrolovaný podaním CONVERIDE 300 mg/12,5 mg.

Neodporúčajú sa vyššie dávky ako 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazidu jedenkrát denne. V prípade potreby sa môže CONVERIDE podávať spolu s inými antihypertenznými liekmi (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Poškodeniefun­kcieobličiek:kvôli obsahu hydrochlorotiazidu sa CONVERIDE neodporúča podávať pacientom s ťažkou obličkovou dysfunkciou (klírens kreatinínu < 30 ml/min). U tejto skupiny pacientov sa uprednostňujú slučkové diuretiká pred tiazidovými. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu obličkami > 30 ml/min (pozri časť 4.3 a 4.4).

Poškodenie funkcie pečene: CONVERIDE nie je indikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene. U pacientov s poškodenou funkciou pečene sa tiazidy musia používať opatrne. U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávkovania CONVERIDE (pozri časť 4.3).

Staršípacienti:star­ším pacientom nie je potrebné upravovať dávkovanie CONVERIDE.

Pediatrická populácia: CONVERIDE sa neodporúča používať u pediatrickej populácie, pretože bezpečnosť a účinnosť nebola stanovená. Nie sú dostupné žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne užitie.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 alebo na iné látky odvodené od sulfónamidov (hydrochlorotiazid je derivát sulfónamidu)
• Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4.a 4.6)
• Ťažké poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min)
• Refraktérna hypokaliémia, hyperkalciémia
• Ťažké poškodenie funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza
• Súčasné podávanie kombinácie irbesartan/hy­drochlorotiazid s liekmi obsahujúcimi aliskirén u pacientov s diabetom alebo so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR, glomerular filtration rate) < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hypotenzia – pacienti s depléciou objemu: pri užívaní CONVERIDE sa zriedkavo vyskytla symptomatická hypotenzia u pacientov s hypertenziou bez ďalších rizikových faktorov hypotenzie. Symptomatická hypotenzia sa môže vyskytnúť u pacientov s depléciou objemu a/alebo sodíka pri intenzívnej diuretickej liečbe, reštrikcii solí v rámci diétnej liečby, pri hnačke alebo vracaní. Tieto stavy musia byť upravené pred začatím liečby CONVERIDE.

Stenóza renálnej artérie – renovaskulárna hypertenzia: zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a renálnej insuficiencie hrozí u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárne funkčnej obličky, ak sú liečení inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov pre angiotenzín-II. Hoci hore uvedené tvrdenie nie je dokumentované v súvislosti s CONVERIDE, dá sa predpokladať podobný účinok.

Poškodenie funkcie obličiek a transplantácia obličky: ak sa CONVERIDE používa u pacientov s poškodenou renálnou funkciou, odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej v sére. Nie sú skúsenosti s podávaním CONVERIDE u pacientov po nedávnej transplantácii obličky. CONVERIDE sa nesmie používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcieobličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.3). Pri podávaní tiazidových diuretík pacientom s poškodenou funkciou obličiek sa môže vyskytnúť azotémia. U pacientov s poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania, ak je klírens kreatinínu > 30 ml/min. Avšak u pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 30 ml/min ale < 60 ml/min) sa táto fixná kombinácia musí podávať opatrne.

Poškodenie funkcie pečene: u pacientov s poškodenou funkciou pečene alebo s progresívnym ochorením pečene sa musia tiazidy používať opatrne, pretože aj malá zmena v rovnováhe telesných tekutín a elektrolytov môže vyústiť do hepatálnej kómy. Nie sú klinické skúsenosti s používanímCON­VERIDE u pacientov s poškodením funkcie pečene.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, obštrukčná hypertrofická kardiomyopatia: tak, ako pri podávaní iných vazodilatancií, u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou, alebo obštrukčnouhy­pertrofickou kardiomyopatiou, je potrebná zvláštna opatrnosť.

Primárny aldosteronizmus: pacienti s primárnym aldosteronizmom všeobecne neodpovedajú na antihypertenzné lieky pôsobiace cez inhibíciu renín-angiotenzínového systému. Preto sa neodporúčapoužívať CONVERIDE.

Účinky na metabolizmus a endokrinný systém: liečba tiazidmi môže narušiť toleranciu glukózy. U diabetických pacientov môže byť potrebná úprava dávkovania inzulínu alebo perorálnych antidiabetík. Počas liečby tiazidmi sa môže manifestovať latentný diabetes mellitus. Liečba tiazidovými diuretikami je spojená so zvýšením hladín cholesterolu a triglyceridov. Pri dávke 12,5 mg, ktorú CONVERIDE obsahuje, však tento účinok nebol hlásený alebo bol len minimálny. U niektorých pacientov, ktorým sa podávajú tiazidy, sa môže vyskytnúť hyperurikémia alebo sa môže manifestovať dna.

Nerovnováha elektrolytov: u všetkých pacientov s diuretickou liečbou sa musia vo vhodných pravidelných intervaloch vyšetriť hladiny elektrolytov v sére.

Tiazidy, vrátane hydrochlorotiazidu, môžu spôsobiť nerovnováhu telesných tekutín alebo elektrolytov (hypokaliémiu, hyponatriémiu a hypochloremickú alkalózu). Varujúce príznaky nerovnováhy tekutín a elektrolytov sú sucho v ústach, smäd, slabosť, letargia, ospalosť, nepokoj, svalová bolesť alebo kŕče, svalová únava, hypotenzia, oligúria, tachykardia a gastrointestinálne poruchy ako nauzea alebo vracanie. Pri používaní tiazidových diuretík môže vzniknúť hypokaliémia, súčasná liečba irbesartanom však môže znížiť diuretikami indukovanú hypokaliémiu. Riziko hypokaliémie je najvyššie u pacientov s cirhózou pečene, u pacientov s nadmernou diurézou, u pacientov s neadekvátnym perorálnym príjmom elektrolytov a u pacientov so súčasnou liečbou kortikosteroidmi alebo ACTH. Naopak, vzhľadom na to, že zložkou CONVERIDE je irbesartan, hyperkaliémia sa môže vyskytnúť hlavne pri poškodení funkcie obličiek a/alebo pri srdcovom zlyhaní a diabete mellitus. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie draslíka v sére. CONVERIDE sa musí obzvlášť opatrne podávať pri súčasnej liečbe draslík šetriacimi diuretikami, pri doplnkoch draslíka alebo pri soľných náhradáchobsa­hujúcich draslík (pozri časť 4.5).

Neexistujú dôkazy o tom, že by irbesartan mohol znížiť diuretikami indukovanú hyponatriémiu alebo jej predísť. Nedostatok chloridov je väčšinou mierny a zvyčajne nevyžaduje liečbu.

Tiazidy môžu znížiť vylučovanie vápnika močom a tým môžu spôsobiť prechodné a mierne zvýšenie vápnika v sére bez prítomnej poruchy metabolizmu vápnika. Výrazná hyperkalciémia môže svedčiť o latentnej hyperparatyreóze. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok musí byť liečbatiazidmi prerušená.

Dokázalo sa, že tiazidy zvyšujú exkréciu horčíka močom, čo môže spôsobiť hypomagneziémiu.

Lítium: neodporúča sa kombinácia lítia s CONVERIDE (pozri časť 4.5).

Všeobecne: u pacientov, ktorých cievny tonus a renálne funkcie závisia predovšetkým od aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym zlyhaním srdca alebo základným renálnym ochorením, vrátane stenózy renálnej artérie), bola liečba inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu alebo antagonistami receptorov angiotenzínu-II, ktoré pôsobia na tento systém, spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou, oligúriou alebo zriedkavo s akútnym renálnym zlyhaním. Tak, ako pri iných antihypertenzívach, prudký pokles krvného tlaku u pacientov s ischemickou kardiopatiou alebo ischemickým kardiovaskulárnym ochorením, môže viesť k infarktu myokardu alebo k náhlej cievnej mozgovej príhode.

U pacientov s alebo bez anamnézy alergie alebo bronchiálnej astmy môžu nastať reakcie z precitlivenosti na hydrochlorotiazid, väčšia pravdepodobnosť je však u pacientov s anamnézou.

Pripoužívaní tiazidových diuretík bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus erythematosus.

Prípady fotosenzitívnych reakcií sa vyskytli po tiazidových diuretikách (pozri časť 4.8). Ak sa fotosenzitivita vyskytne počas liečby, odporúča sa ukončiť liečbu. Ak je opakované podanie diuretika nevyhnutné, odporúča sa chrániť exponovanú oblasť pred slnkom alebo umelým UVAžiarením.

Gravidita: liečba pomocou antagonistov receptora angiotenzínu-II (AIIRAs) sa nemá začať počas gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu (pozri časti 4.3 a 4.6).

Akútna myopia a sekundárny akútny glaukóm s uzavretým uhlom: liečivá ako sulfónamidy alebo deriváty sulfónamidov môžu spôsobiť idiosynkratickú reakciu vedúcu k prechodnej myopii a akútnemu glaukómu s uzavretým uhlom. Hoci je hydrochlorotiazid sulfónamid, dosiaľ sa po hydrochlorotiazide hlásili iba ojedinelé prípady akútneho glaukómu s uzavretým uhlom. Symptómy zahŕňajú akútny nástup zníženej ostrosti zraku alebo bolesť očí a typicky sa objavujú v priebehu hodínaž týždňov po začatí užívania liečiva.

Neliečený akútny glaukóm s uzavretým uhlom môže viesť k trvalej strate zraku. Primárna liečba je ukončiť užívanie liečiva tak rýchlo, ako je to možné. Ak vnútroočný tlak nie je kontrolovateľný, možno zvážiť potrebu rýchlej lekárskej alebo chirurgickej liečby. Rizikové faktory rozvoja akútneho glaukómu s uzavretým uhlom môžu zahŕňať alergiu na sulfónamidy alebo penicilín v anamnéze (pozri časť 4.8).

Dvojitá blokáda systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS): Dvojitá blokáda RAAS kombináciou irbesartan/hy­drochlorotiazid sa u aliskirénu neodporúča, pretože existuje zvýšené riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zmeny vo funkcii obličiek. Použitie kombinácie irbesartan/hy­drochlorotiazid v kombinácii s aliskirénom je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR <60 ml/min/1, 73 m2) (pozri časť 4.5).

Laktóza: tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy, deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou tento liek nemajú užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie Iné antihypertenzíva: antihypertenzný účinok CONVERIDE sa môže zvýšiť pri súčasnom používaní iných antihypertenzív. Irbesartan a hydrochlorotiazid (pri dávkach do 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorotiazidu) boli bezpečne podávané s inými antihypertenzívami ako sú blokátory vápnikových kanálov a betablokátory. Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže viesť k objemovej deplécii a riziku hypotenzie na začiatku liečby irbesartanom s alebo bez tiazidových diuretík, ak pred tým nebola urobená korekcia objemovej deplécie (pozri časť 4.4).

Lieky obsahujúce aliskirén: súčasné podávanie kombinácie irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované u pacientov s diabetom mellitus alebo so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) a neodporúča sa ani u ostatných pacientov.

Lítium: pri súbežnom podávaní lítia s inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu bolo zistené reverzibilné zvýšenie koncentrácie a toxicity lítia v sére. Podobné účinky irbesartanu boli doterazveľmi zriedkavo hlásené. Navyše, tiazidy znižujú renálny klírens lítia, takže sa pri užívaní CONVERIDE môže zvýšiť riziko toxicity lítia. Preto sa kombinácia lítia a CONVERIDE neodporúča (pozri časť 4.4). Ak je kombinácia nevyhnutná, odporúča sa starostlivé monitorovanie hladiny lítia v sére.

Lieky ovplyvňujúce hladinu draslíka: kálium-deplečný účinok hydrochlorotiazidu je zoslabený draslík šetriacim účinkom irbesartanu. Avšak, tento účinok hydrochlorotiazidu na hladinu draslíka v sére môže byť zosilnený inými liekmi spojenými so stratou draslíka a hypokaliémiou (napr. iné draslík šetriace diuretiká, laxatíva, amfotericín, karbenoxolón, sodná soľ penicilínu G). Naopak, na základe skúseností s používaním iných liekov tlmiacich renín angiotenzínový systém, súbežné podávanie draslík šetriacich diuretík, doplnkov draslíka, soľných náhrad obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladinu draslíka v sére (napr. sodná soľ heparínu) môže viesť k zvýšenej hladine draslíka v sére. U rizikových pacientov sa odporúča adekvátne monitorovanie sérového draslíka (pozričasť 4.4).

Lieky ovplyvnené zmenami hladiny draslíka v sére: pravidelné monitorovanie hladiny draslíka v sére sa odporúča, ak sa CONVERIDE podáva s liekmi, ktorých účinok je ovplyvnený zmenami hladinydraslíka v sére (napríklad digitálisové glykozidy, antiarytmiká).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): ak sa antagonisty angiotenzínu-II zároveň podávajú s nesteroidnými protizápalovými liekmi (napr. selektívne COX-2 inhibítory, kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň) a neselektívne NSAID) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Ako u ACE inhibítorov, súčasné podávanie antagonistov angiotenzínu-II a NSAID môže viesť k zvýšeniu rizika zhoršenej renálnej funkcie, zahrňujúcej možné akútne renálne zlyhanie a zvýšeniesérového draslíka najmä u pacientov so slabou pre-existujúcou renálnou funkciou. Kombinácia sa musí podávať opatrne najmä u starších pacientov. Pacienti musia byť adekvátne hydratovaní a musí sa zvážiť pravidelné monitorovanie renálnych funkcií po začatí sprievodnej terapie.

Ďalšie informácie o interakciách irbesartanu: v klinických štúdiách nie je ovplyvnená farmakokinetika irbesartanu hydrochloroti­azidom. Irbesartan je prevažne metabolizovaný CYP2C9 a v menšom rozsahu glukuronidáciou. Neboli pozorované signifikantné farmakokinetické alebo farmakodynamické interakcie, keď sa irbesartan podával s warfarínom metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorov CYP2C9, ako je rifampicín, na farmakokinetiku irbesartanu neboli vyhodnotené. Farmakokinetika digoxínu nebola súčasným podávaním irbesartanu zmenená.

Ďalšie informácie o liekových interakciách hydrochloroti­azidu: k interakcii s tiazidovými diuretikami môže dôjsť, ak sa súčasne užívajú nasledujúce lieky:

Alkohol:môže dôjsť k potenciovaniu ortostatickej hypotenzie.

Antidiabetické lieky (perorálne antidiabetiká a inzulín): môže byť potrebná úprava dávkovaniaanti­diabetík (pozri časť 4.4).

Cholestyramín a kolestipolová živica: v prítomnosti živicových iónomeničov je narušená absorpcia hydrochlorotiazidu. CONVERIDE sa má podávať najmenej jednu hodinu pred alebo štyri hodiny po užitítýchto liekov.

Kortikosteroidy, ACTH: môže sa zvýšiť deplécia elektrolytov, hlavne hypokaliémia. Digitálisovégly­kozidy: tiazidmi indukovaná hypokaliémia alebo hypomagneziémia prispieva ku vzniku digitálisom indukovanej srdcovej arytmie (pozri časť 4.4).

Nesteroidné protizápalové lieky: užívanie nesteroidných protizápalových liekov môže u niektorých pacientov znižovať diuretický, natriuretický a antihypertenzný účinok tiazidových diuretík.

Vazopresorické­amíny(napríklad­noradrenalín): účinok môže byť znížený, ale nie natoľko, aby ich použitie bolo vylúčené.

Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva (napr. tubokurarín): ú­činok

nedepolarizujúcich relaxancií môže byť potenciovaný hydrochloroti­azidom.

Lieky proti dne: môže byť potrebná úprava dávkovania liekov proti dne, pretože hydrochlorotiazid môže zvýšiť hladinu kyseliny močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšenie dávkovania probenecidu alebo sulfinpyrazónu. Súčasné podávanie tiazidových diuretík môže zvýšiť výskyt reakcií z precitlivenosti na alopurinol.

Solivápnika: tiazidové diuretiká môžu zvýšiť hladinu vápnika v sére, pretože znižujú jeho exkréciu. Ak sa musia predpísať doplnky vápnika alebo lieky šetriace vápnik (napríklad liečba vitamínom D), musí sa monitorovať hladina vápnika v sére a dávkovanie vápnika sa musí primerane upraviť.

Karbamazepín: súbežné používanie karbamazepínu a hydrochlorotiazidu je spojené s rizikom symptomatickej hyponatriémie. Počas súbežného používania sa majú monitorovať elektrolyty. Ak jemožné, má byť použitá iná skupina diuretík.

Iné interakcie: pôsobením tiazidov môže byť zvýšený hyperglykemický účinok betablokátorov a diazoxidov. Anticholínergiká (napríklad atropín, beperidén) môžu zvýšiť biologickú dostupnosť diuretík tiazidového typu znížením gastrointestinálnej motility a rýchlosti žalúdočného vyprázdňovania. Tiazidy môžu zvýšiť riziko nežiaducich účinkov spôsobených amantadínom. Tiazidy môžu znížiť exkréciu cytotoxických liekov obličkami (napríklad cyklofosfamid, metotrexát) a potenciovať ich myelosupresívny účinok.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Antagonistyre­ceptoraangioten­zínu-II(Angiotensi­nIIReceptorAn­tagonists,AII­RAs

Užívanie AIIRAs sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie AIIRAs je v druhom a treťom trimestri gravidity kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii ACE inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie je presvedčivý, avšak malé zvýšenie rizika nie je možné vylúčiť. Kým nie sú známe kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika inhibítorov receptora angiotenzínu-II (AIIRAs), podobné riziká môžu existovať pre celú skupinu liekov. Pokiaľ nie je liečba AIIRA nevyhnutná, u pacientok plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRAs sa má okamžite ukončiť a ak je vhodné, začať alternatívnu liečbu.

Je známe, že vystavenie sa liečbe AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity indukuje humánnu fetotoxicitu (znížená renálna funkcia, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia). (Pozri časť 5.3).

Odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie a lebky, ak sa AIIRAs podávajú od druhéhotrimestra gravidity.

Dojčatá matiek, ktoré užívali AIIRAs, sa majú dôsledne monitorovať na hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Hydrochloroti­azid:

Skúsenosti s hydrochloro­tiazidom počas gravidity sú obmedzené, predovšetkým počas prvého trimestra. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid prechádza placentou. Vychádzajúc z farmakologického mechanizmu účinku hydrochlorotiazidu, jeho použitie počas druhého a tretieho trimestra môže oslabiť fetoplacentárnu perfúziu a môže spôsobiť fetálne a neonatálne účinky ako je ikterus, porucha elektrolytovej rovnováhy a trombocytopénia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na gestačný edém, gestačnú hypertenziu alebo preeklampsiu kvôli riziku zníženia objemu plazmy a hypoperfúzie placenty bez prospešného prínosu na priebehochorenia.

Hydrochlorotiazid sa nemá používať na esenciálnu hypertenziu u tehotných žien s výnimkou zriedkavej situácie, kedy nie je možné použiť inú liečbu.

Vzhľadom na to, že CONVERIDE obsahuje hydrochlorotiazid, neodporúča sa užívať ho v prvom trimestri gravidity. Pred plánovanou graviditou sa musí prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu.

Laktácia

Antagonisty receptora angiotenzínu-II (AIIRAs):

Pretože nie sú dostupné informácie týkajúce sa použitia CONVERIDE počas dojčenia, CONVERIDE sa neodporúča používať a vhodnejšie je zvoliť alternatívnu liečbu s lepšie dokázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, obzvlášť počas dojčenia novorodencov alebo predčasne narodených detí.

Nie je známe, či sa irbesartan alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Dostupné farmakodynamic­ké/toxikologic­ké údaje u potkanov preukázali vylučovanie irbesartanu alebo jeho metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3).

Hydrochlorotiazid:

Hydrochlorotiazid sa vylučuje do materského mlieka v malom množstve. Tiazidy vo vysokých dávkach spôsobujú intenzívnu diurézu, ktorá môže zastaviť produkciu mlieka. Užitie CONVERIDE počas laktácie sa neodporúča. Ak sa CONVERIDE používa počas laktácie, dávky majú byť čo najnižšie.

Fertilita

Irbesartan nemal vplyv na fertilitu liečených potkanov a ich potomkov až do dávky navodzujúcej prvé príznaky parentálnej toxicity (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na jeho farmakodynamické vlastnosti je nepravdepodobné, že by ju CONVERIDE mohol ovplyvniť. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba vziať do úvahy, že počas liečby hypertenzie sa občas môžu vyskytnúť závraty a únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Kombinácia irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du:

Z 898 hypertenzných pacientov, ktorí užívali rozdielne dávky irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du (rozpätie: 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg) v placebom kontrolovaných štúdiách, 29,5 % z nich hlásilo nežiaduce reakcie. Najčastejšími hlásenými nežiaducimi reakciami boli závrat (5,6 %), únava (4,9 %), nauzea/vracanie (1,8 %) a abnormálne močenie (1,4 %). Okrem toho, v štúdiách bolo často hlásené aj zvýšenie močovinového dusíka v krvi (BUN-blood urea nitrogen 2,3 %), kreatínkinázy (1 ,7 %) a kreatinínu (1,1 %).

Tabuľka 1 zahŕňa nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení a pozorované v placebom kontrolovanýchštú­diách.

Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná použitím nasledovnej konvencie: veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); menej časté (> 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách: okrem vyššie uvedených nežiaducich reakcií pre kombinovaný liek môžu sa vyskytnúť iné nežiaduce reakcie v minulosti hlásené pri jednej zo zložiek kombinácie irbesartan/hy­drochlorotiazid. Tabuľka 2 a 3 nižšie poukazuje na nežiaduce reakcie hlásené pri jednotlivých zložkách kombinácie irbesartan/hy­drochlorotiazid.

počas titrácie hydrochlorotiazidu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v.

4.9 Predávkovanie

Nie sú dostupné osobitné informácie o liečbe predávkovania CONVERIDE. Pacient musí byť pozorne sledovaný, liečba musí byť symptomatická a podporná. Postup závisí od času, ktorý ubehol od užitia a od závažnosti symptómov. Navrhované opatrenia zahŕňajú indukciu emézy a/alebo gastrickú laváž. Pri liečbe predávkovania môže byť prospešné podanie aktívneho uhlia. Často sa musia monitorovať elektrolyty a kreatinín v sére. Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient musí ležať na chrbte a dostávať rýchlu náhradu objemu tekutín a solí.

Najpravdepodob­nejším prejavom predávkovania irbesartanom je hypotenzia a tachykardia, môže sa vyskytnúť aj bradykardia.

Predávkovanie hydrochlorotiazidom je spojené s depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochlorémia, hyponatriémia) a dehydratáciou spôsobenou nadmerným močením. Najbežnejšími znakmi a príznakmi predávkovania sú nauzea a somnolencia. Hypokaliémia môže spôsobiť svalové kŕče a/alebo zvýrazniť srdcovú arytmiu najmä pri súčasnom používaní digitálisových glykozidov alebo niektorých antiarytmických liekov.

Irbesartan nie je možné odstrániť hemodialýzou. Stupeň odstránenia hydrochlorotiazidu hemodialýzou nebol stanovený.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu-II, kombinácie

ATC kód C09DA04.

CONVERIDE je kombináciou antagonistu receptora angiotenzínu-II, irbesartanu, a tiazidového diuretika, hydrochlorotiazidu. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzný účinok, znižuje krvný tlak výraznejšie ako pri užívaní oboch zložiek samostatne.

Irbesartan je silný, perorálne aktívny selektívny antagonista receptora angiotenzínu-II (AT1 podtyp). Predpokladá sa, že blokuje všetky účinky angiotenzínu-II sprostredkované AT1 receptorom, bez ohľadu na zdroj alebo cestu syntézy angiotenzínu-II. Selektívny antagonizmus receptorov angiotenzínu-II (AT1) vedie k zvýšeniu hladiny renínu a angiotenzínu-II v plazme a k zníženiu koncentrácie aldosterónu v plazme. Pri odporúčaných dávkach samotného irbesartanu nie sú významne ovplyvnené sérové hladiny draslíka u pacientov bez rizika elektrolytovej nerovnováhy (pozri časť 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kinináza-II), enzým tvoriaci angiotenzín-II a degradujúci bradykinín na inaktívne metabolity. Irbesartan pre svoj účinok nevyžaduje metabolickú aktiváciu.

Hydrochlorotiazid je tiazidové diuretikum. Mechanizmus antihypertenzného účinku tiazidových diuretík nie je úplne známy. Tiazidy ovplyvňujú mechanizmus renálnej tubulárnej reabsorpcie elektrolytov priamym zvýšením vylučovania sodíka a chloridov v približne rovnakom množstve. Diuretický účinok hydrochlorotiazidu znižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu, zvyšuje sekréciu aldosterónu s následným zvýšením vylučovania draslíka a bikarbonátovdo moču a znížením draslíka v sére. Súčasné podávanie irbesartanu má pravdepodobne prostredníctvom blokády renín-angiotenzín-aldosterónového systému tendenciu zvrátiť straty draslíka spôsobené týmito diuretikami. S hydrochloro­tiazidom sa diuréza objaví po 2 hodinách a vrchol účinku sa objaví asi po 4 hodinách, pričom účinok pretrváva približne 6–12 hodín.

Kombinácia hydrochlorotiazidu a irbesartanu v ich terapeutickom rozsahu dávok spôsobuje od dávky závislé aditívne zníženie krvného tlaku. Pridanie 12,5 mg hydrochlorotiazidu k 300 mg irbesartanu jedenkrát denne, u pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi samostatne podávaným irbesartanom 300 mg, spôsobuje ďalšie zníženie diastolického tlaku krvi v porovnaní s placebom v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní) o 6,1 mm Hg. V porovnaní s placebom, kombinácia 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu spôsobuje všeobecne systolicko/di­astolické zníženie do 13,6/11,5 mm Hg.

Limitované klinické údaje (7 z 22 pacientov) naznačili, že pacienti nekontrolovaní kombináciou 300 mg/12,5 mg môžu reagovať po vytitrovaní dávky na 300 mg/25 mg. U týchto pacientov bol pozorovaný zvýšený hypotenzný účinok u oboch systolického krvného tlaku (SBP) a diastolického krvného tlaku (DBP) (13,3 a 8,3 mm Hg).

V porovnaní s placebom, dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu podávaná jedenkrát denne pacientom s miernou až stredne ťažkou hypertenziou, spôsobuje zníženie systolického/di­astolického krvného tlaku v najnižšom bode účinku (24 hodín po podaní dávky) o 12,9/6,9 mm Hg. Vrchol účinku sa dosiahne 3–6 hodín po užití. Pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku sa podávaním kombinácie irbesartanu 150 mg s hydrochloro­tiazidom 12,5 mg jedenkrát denne dosiahlo konzistentné zníženie krvného tlaku v priebehu 24 hodín s priemernou systolicko/di­astolickou redukciou o 15,8/10,0 mm Hg v porovnaní s placebom. Pomer účinku v najnižšom bode k maximálnemu účinku irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du 150 mg/12,5 mg bol 100 % pri ambulantnom monitorovaní krvného tlaku. Pomer účinku v najnižšom bode k maximálnemu účinku pri meraní tlaku manžetou počas návštevy pacienta v ambulancii bol 68 % pre irbesartan/hy­drochlorotiazid 150 mg/12,5 mg a 76 % pre irbesartan/hy­drochlorotiazid 300 mg/12,5 mg. 24 hodinový účinok bol pozorovaný bez výrazného zníženia krvného tlaku v čase maximálneho účinku a bol konzistentný s bezpečným a účinným znížením tlaku krvi v priebehu jednodňového dávkovacieho intervalu.

U pacientov s neadekvátne kontrolovaným tlakom krvi podávaním 25 mg samotného hydrochlorotiazidu, pridanie irbesartanu spôsobuje v porovnaní s placebom ďalšie zníženie systolicko/di­astolického tlaku o 11,1/7,2 mm Hg.

Zníženie krvného tlaku irbesartanom v kombinácii s hydrochloro­tiazidom je zjavné už po prvej dávke a výrazné do 1–2 týždňov po začiatku liečby, s maximálnym účinkom po 6–8 týždňov. V dlhotrvajúcich nadväzujúcich štúdiách bol účinok irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du udržiavaný počas jedného roka. Rebound hypertenzia sa ani pri irbesartane ani pri hydrochlorotiazide nevyskytla, aj keď pri tejto kombinácii nebola špecificky študovaná.

Účinok kombinácie irbesartanu a hydrochlorotiazidu na morbiditu a mortalitu nebol študovaný. Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba s hydrochloro­tiazidom znižuje riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Účinnosť irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du nie je ovplyvnená vekom alebo pohlavím. Tak ako v prípade iných liekov s účinkom na renín-angiotenzínový systém, hypertenzní pacienti čiernej pleti majú pozoruhodne nižšiu odozvu na monoterapiu irbesartanom Ak sa irbesartan podáva súčasne s nízkou dávkou hydrochlorotiazidu (napríklad 12,5 mg denne), antihypertenzný účinok je u pacientov čiernej pleti rovnaký ako u ostatných pacientov.

Účinnosť a bezpečnosť irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du v iniciálnej liečbe závažnej hypertenzie (definovaná ako SeDBP > 110 mm Hg) boli hodnotené v multicentrickej, randomizovanej, dvojito-zaslepenej, aktívne kontrolovanej, 8-týždňovej štúdii s paralelnou vetvou. Všetkých 697 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1, buď na irbesartan/hy­drochlorotiazid 150 mg/12,5 mg alebo na irbesartan 150 mg a systematicky titrovaných (pred určením odpovede na nižšiu dávku) po jednom týždni na irbesartan/hy­drochlorotiazid 300 mg/25 mg alebo na irbesartan 300 mg.

Štúdia zahŕňala 58 % mužov. Priemerný vek pacientov bol 52,5 rokov, 13 % bolo > 65 ročných a 2 % bolo > 75 ročných. Dvanásť percent (12 %) bolo diabetických pacientov, 34 % bolo hyperlipidemických a najčastejšie sa vyskytujúcim kardiovaskulárnym ochorením bola stabilná angina pectoris u 3,5 % zúčastnených.

Primárnym cieľom tejto štúdie bolo porovnanie percenta pacientov, u ktorých SeDPB bol kontrolovaný (SeDBP < 90 mm Hg) v 5. týždni liečby. Štyridsaťsedem percent (47,2 %) pacientov užívajúcich kombináciu dosiahlo SeDBP < 90 mm Hg v porovnaní s 33,2 % pacientov užívajúcich irbesartan (p = 0,0005). Priemerný základný krvný tlak bol približne 172/113 mm Hg v každej liečenej skupine a zníženia SeSBP/SeDBP po piatich týždňoch boli 30,8/24,0 mm Hg a 21,1/19,3 mm Hg pre irbesartan/hy­drochlorotiazid a irbesartan (p < 0,0001) v uvedenom poradí.

Typy a výskyt nežiaducich účinkov u pacientov liečených kombináciou boli podobné profilu nežiaducich účinkov ako u pacientov s monoterapiou. Počas 8-týždňového liečebného obdobia neboli zaznamenané prípady synkopy v žiadnej liečebnej skupine. Ako nežiaduce účinky boli hlásené hypotenzia u 0,6 % pacientov s kombináciou a u 0% pacientov s monoterapiou a závraty u 2,8 % pacientov s kombináciou a u 3,1 % pacientov s monoterapiou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súbežné užívanie hydrochlorotiazidu a irbesartanu nemá účinok na farmakokinetiku ani jedného z liečiv.

Irbesartan a hydrochlorotiazid sú perorálne aktívne látky a k svojej aktivite nevyžadujú biotransformáciu. Po perorálnom užití irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du je absolútna perorálna biologická dostupnosť 60–80 % pre irbesartan a 50–80 % pre hydrochlorotiazid. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du. Maximálna plazmatická koncentrácia sa po perorálnom podaní dosiahne po 1,5–2 hodinách pre irbesartan a po 12,5 hodinách pre hydrochlorotiazid.

Väzba irbesartanu na bielkoviny plazmy je približne 96 % s nepatrnou väzbou na krvné elementy. Distribučný objem irbesartanu je 53–93 litrov. 68 % hydrochlorotiazidu je viazaných na bielkovinyplazmy a jeho zdanlivý distribučný objem je 0,83–1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartanu je v dávkovacom intervale 10 až 600 mg lineárna a úmerná dávke. Pozorovalo sa menšie ako proporcionálne zvýšenie perorálnej absorpcie v dávke nad 600 mg; mechanizmus je neznámy. Celkový telesný a renálny klírens je 157–176 a 3,03,5 ml/min v uvedenom poradí. Polčas terminálnej eliminácie irbesartanu je 11–15 hodín. Rovnovážny stav plazmatickej koncentrácie sa dosiahne do 3 dní po začatí dávkovacieho režimu raz denne. Po opakovanom dávkovaní raz denne sa pozoruje limitovaná plazmatická akumulácia irbesartanu (< 20 %). V štúdii bola zistená u žien s hypertenziou o niečo vyššia plazmatická koncentrácia irbesartanu. V polčase a v akumulácii irbesartanu však rozdiel nebol. U žien nie je potrebná úprava dávkovania. Hodnoty AUC a Cmax boli tiež o niečo vyššie u starších jedincov (> 65 rokov), v porovnaní s mladými (18–40 rokov). Polčas terminálnej eliminácie sa významne nezmenil. U starších pacientov nie je úprava dávkovania potrebná. Priemerný plazmatický polčas hydrochlorotiazidu sa pohybuje od 5–15 hodín.

Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C, 80–85 % cirkulujúcej plazmatickej rádioaktivity možno pripísať nezmenenému irbesartanu. Irbesartan sa metabolizuje v pečeni oxidáciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Hlavným cirkulujúcim metabolitom je irbesartanglu­kuronid (približne 6 %). Invitroštúdie ukázali, že irbesartan je primárne oxidovaný enzýmom CYP2C9 cytochrómu P450; izoenzým CYP3A4 má nevýznamný účinok. Irbesartan a jeho metabolity sú eliminované žlčou aj obličkami. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní irbesartanu značeného 14C sa asi 20 % rádioaktivity našlo v moči a zvyšok v stolici. Menej ako 2 % dávky sú vylučované močom ako nezmenený irbesartan.

Hydrochlorotiazid nie je metabolizovaný, ale je rýchlo vylúčený obličkami. Najmenej 61 % perorálnej dávky je eliminovaných v nezmenenej forme do 24 hodín. Hydrochlorotiazid prechádza cez placentu, nie však cez hematoencefalickú bariéru a je vylučovaný do materského mlieka.

Poškodenie funkcie obličiek/ u pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu, nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Irbesartan sa nedá odstrániť hemodialýzou. U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min, saeliminačný polčas hydrochlorotiazidu predlžuje na 21 hodín.

Poškodenie funkcie pečene/ u pacientov s miernou až stredne ťažkou cirhózou nie sú farmakokinetické parametre irbesartanu významne zmenené. Neuskutočnili sa štúdie s pacientmi s ťažkým poškodením funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Irbesartan/hy­drochlorotiazid: potenciálna toxicita kombinácie irbesartan/hy­drochlorotiazid po perorálnom podaní sa vyhodnocovala na potkanoch a makakoch v štúdiách trvajúcich do 6 mesiacov. Nepozorovali sa žiadne toxikologické účinky významné pre terapeutické používanie u ľudí. Nasledujúce zmeny, pozorované na potkanoch a makakoch, ktorým sa podávala kombinácia irbesartan/hy­drochlorotiazid v dávke 10/10 a 90/90 mg/kg/deň, sa tiež vyskytovali pri užívaní oboch liekov samostatne a/alebo sekundárne súviseli so znížením krvného tlaku (žiadne významnétoxiko­logické interakcie neboli pozorované):

• obličkové zmeny, charakterizované slabým zvýšením urey a kreatinínu v sére, hyperplázia/hy­pertrofia juxtaglomerulárneho aparátu, ktoré sú priamym dôsledkom interakcie irbesartanu s renín-angiotenzínovým systémom
• slabé zníženie parametrov erytrocytov (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit)
• v šesť mesiacov trvajúcej štúdii toxicity sa na niekoľkých potkanoch pri dávke irbesartanu 90 mg/kg/deň a hydrochlorotiazidu 90 mg/kg/deň a irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du 10/10 mg/kg/deň pozorovala zmena farby sliznice žalúdka, vredy a fokálna nekróza žalúdočnej sliznice. Na makakoch sa tieto lézie nepozorovali.
• zníženie draslíka v sére spôsobené hydrochlorotiazidom bolo čiastočne eliminované, ak sa hydrochlorotiazid podával v kombinácii s irbesartanom

Väčšina hore uvedených účinkov pravdepodobne vzniká farmakologickým pôsobením irbesartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu indukovanej angiotenzínom-II so stimuláciou buniek produkujúcich renín) a objavuje sa tiež pri inhibítoroch angiotenzín konvertujúceho enzýmu. Tieto zistenia pravdepodobne nemajú žiadny význam pre použitie terapeutickej dávky irbesartanu/hy­drochlorotiazi­du u ľudí.

Ani pri dávkach spôsobujúcich toxicitu u matiek sa u potkanov nepozoroval teratogénny účinok kombinácie irbesartan/hy­drochlorotiazid. Pretože nie sú dôkazy o nežiaducich účinkoch na plodnosť u zvierat alebo ľudí pri užívaní samotného irbesartanu alebo hydrochlorotiazidu, účinky kombinácie irbesartan/hy­drochlorotiazid na plodnosť neboli hodnotené v štúdiách na zvieratách. Iné antagonisty angiotenzínu-II, ak sa podávajú samostatne, ovplyvňujú v štúdiách na zvieratách plodnosť. Toto sa pozorovalo aj pri nižších dávkach týchto iných antagonistov angiotenzínu-II, ak sa podávali v kombinácii s hydrochloro­tiazidom.

Pri kombinácii irbesartan/hy­drochlorotiazid sa nedokázala mutagenita ani klastogenita. Potenciál karcinogenity irbesartanu a hydrochlorotiazidu v kombinácii nebol v štúdiách na zvieratáchhod­notený.

Irbesartan: nebola dokázaná abnormálna systémová alebo orgánová toxicita v klinicky relevantných dávkach. V predklinických štúdiách bezpečnosti vysoké dávky irbesartanu (> 250 mg/kg/deň u potkanov a > 100 mg/kg/deň u makakov) spôsobili pokles parametrov červenej krvnej zložky (erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Veľmi vysoké dávky irbesartanu (> 500 mg/kg/deň) spôsobujú u potkanov a makakov degeneratívne zmeny v obličkách (ako napríklad intersticiálnu nefritídu, dilatáciu tubulov, bazofíliu tubulov, zvýšenú plazmatickú koncentráciu urey a kreatinínu) a sú pravdepodobne sekundárne spôsobené hypotenzným účinkom lieku vedúcim k zníženiu renálnej perfúzie. Irbesartan indukuje hyperpláziu/hy­pertrofiu juxtaglomerulárnych buniek (u potkanov > 90 mg/kg/deň, u makakov > 10mg/kg/deň). Všetky tieto zmeny boli považované za výsledok farmakologických účinkov irbesartanu. Pre terapeutické dávky irbesartanu u ľudí hyperplázia/hy­pertrofia renálnych juxtaglomerulárnych buniek nemá žiadny význam. Nie sú dôkazy o mutagenite, klastogenite a karcinogenite.

Aj napriek tomu, že v štúdiách na samcoch a samiciach potkanov irbesartan pri perorálnych dávkach spôsoboval parentálnu toxicitu (od 50 do 650 mg/kg/deň), vrátane úmrtnosti pri najvyššej dávke, fertilita a reprodukčná funkcia neboli ovplyvnené. Neboli pozorované žiadne významné vplyvy na počet žltých teliesok, implantáty alebo živé plody. Irbesartan neovplyvnil prežitie, vývoj alebo reprodukciu potomstva. Štúdie na zvieratách ukazujú, že rádioaktívne označený irbesartan je zistený u plodov potkanov a králikov. Irbesartan sa vylučuje do materského mlieka potkanov.

Štúdie na zvieratách s irbesartanom ukázali prechodné toxické účinky (zvýšená kavitácia obličkovej panvičky, hydroureter alebo subkutánny edém) u plodov potkanov, ktoré sa zistili po narodení. U králikov boli abortus alebo skorá resorpcia plodu pozorované pri dávkach spôsobujúcich signifikantnú toxicitu u matky, vrátane mortality. U potkanov a králikov nebol pozorovaný žiadnyteratogénny účinok.

Hydrochloroti­azid: hoci sa našiel nejednoznačný dôkaz genotoxického alebo karcinogénneho účinku v niektorých experimentálnych modeloch, rozsiahle skúsenosti s hydrochloro­tiazidom u ľudí nepreukázali súvislosť medzi jeho použitím a zvýšeným výskytom počtu nádorov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Monohydrát laktózy

Predželatínovaný škrob

Koloidný bezvodý oxid kremičitý

Sodná soľ kroskarmelózy E468

Mikrokryštalická celulóza PH-102, E460

Magnéziumstearát E572

Filmový obal tablety

Hypromelóza E464

Monohydrát laktózy

Makrogol 6000

Oxid titaničitý E171

Červený oxid železitý (E172) (len pri sile 300/12,5 mg)

6.2 Inkompati­bility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

• 6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Pokiaľ je výrobok balený v nepriehľadných PVC/PVDC – hliníkových blistroch: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Pokiaľ je výrobok balený v priehľadných PVC/PE/PVDC – hliníkových blistroch: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Filmom obalené tablety sú balené v priehľadných PVC/PE/PVDC – hliníkových blistroch alebo v nepriehľadných PVC/PVDC – hliníkových blistroch.

Dostupné veľkosti balenia sú: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., 1–10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Cy­prus