Convulex 300 mg/ml kvapky - súhrnné informácie

VTento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Convulex 300 mg/ml kvapky

perorálne roztokové kvapky

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml obsahuje 300 mg kyseliny valproovej

Pomocné látky so známym účinkom: Tento liek má celkový obsah sodíka približne 42,9 mg na ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Perorálne roztokové kvapky Bezfarebný perorálny roztok.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Epilepsie:

• – Primárne generalizované záchvaty a generalizované epilepsie

• absencie
• myoklonické záchvaty
• primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty
• infantilné spazmy
• atonické záchvaty
• epilepsia s absenciami
• juvenilná myoklonická epilepsia (Janzov syndróm)
• fotosenzitívna epilepsia
• epilepsia s generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi pri zobúdzaní
• Lennoxov – Gastautov syndróm
• Westov syndróm

• – Fokálne (parciálne) záchvaty a epilepsie so sekundárnou generalizáciou a bez nej.

Bipolárna afektívna porucha (manicko-depresívna):

Terapia akútnych manických epizód v rámci bipolárnej afektívnej poruchy I a II (manicko–depresívnej).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Epilepsie a bipolárna afektívna porucha (manicko-depresívna)

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá, ženy vo fertilnom veku a gravidné ženy

Liečbu Convulex kvapkami môže začať a ďalej sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej afektívnej poruchy. Liečbu možno začať iba v prípade, ak nie sú účinné iné spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje (pozri časť 4.4 a 4.6) a pomer prínosu a rizika sa musí vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby dôkladne prehodnotiť. Prednostne sa majú Convulex kvapky predpisovať ako monoterapia a v najnižšej účinnej dávke, pokiaľ možno vo forme s predĺženým uvoľňovaním na zabránenie veľmi vysokých plazmatických koncentrácií. Denná dávka sa musí rozdeliť na najmenej dve jednotlivé dávky.

Dávkovanie

Epilepsia:

Denná dávka má byť spravidla rozdelená do niekoľkých dávok. Pri monoterapii nátriumvalproátom môže byť celková denná dávka tiež podaná raz denne – večer (do maximálnej dávky 15 mg/kg telesnej hmotnosti/deň).

Denná dávka sa má nastaviť v závislosti od veku a telesnej hmotnosti, avšak do úvahy treba brať aj individuálnu znášanlivosť kyseliny valproovej. Nebola zistená korelácia medzi dennou dávkou, koncentráciou v sére a terapeutickým účinkom a optimálna dávka sa určí hlavne na základe klinických výsledkov. Ak nie je možná kontrola epileptických záchvatov alebo pri podozrení na nežiaduce účinky využíva sa stanovenie plazmatickej koncentrácie kyseliny valproovej.

Monoterapia

Dospelí

Najprv sa denne podáva 600 mg (5 – 10 mg/kg telesnej hmotnosti), postupne sa táto dávka zvyšuje o 5–10 mg/kg v 3–7 denných intervaloch až do chvíle, keď pacient netrpí epileptickými záchvatmi. Platí všeobecne pri dennom dávkovaní v rozmedzí 1000 mg – 2000 mg (20 – 30 mg/kg telesnej hmotnosti). V prípade, že nie je dosiahnutý uspokojivý výsledok obmedzenia epileptických záchvatov pri tomto dávkovaní, môže sa denná dávka zvýšiť na 2500 mg.

Pediatrická populácia

Najprv sa denne podáva 10 – 20 mg /kg telesnej hmotnosti. Postupne sa dávka zvyšuje o 5 – 10 mg/kg v 3–7 denných intervaloch až do chvíle, keď pacient netrpí epileptickými záchvatmi. Platí všeobecne pri dennom dávkovaní 20 – 30 mg/kg telesnej hmotnosti (pozri orientačnú tabuľku dávkovania). V prípade, že nie je dosiahnutý uspokojivý výsledok obmedzenia epileptických záchvatov pri tomto dávkovaní, môže sa denná dávka zvýšiť na 35 mg/kg telesnej hmotnosti.

• V individuálnych prípadoch môžu byť denne potrebné dávky vyššie ako 40 mg/kg telesnej hmotnosti.

• V prípade detského pacienta, ktorý denne potrebuje dávky presahujúce 40 mg/kg telesnej hmotnosti, je nutná pravidelná kontrola klinických chemických a hematologických parametrov.

Deti nad 20 kg telesnej hmotnosti: odporúčaná začiatočná dávka je 300 mg/deň.

Starší pacienti

Farmakokinetika valproátu môže byť zmenená u starších pacientov. Dávka sa má stanoviť podľa kontroly epileptických záchvatov (pozri tiež časť 5.2).

Pre valproát sú odporúčané nasledovné denné dávky:

Pacienti s renálnou insuficienciou a/alebo dysfunkciou obličiek

Môže byť potrebné dávku znížiť. Keďže monitorovanie plazmatickej koncentrácie môže skresľovať výsledky, dávka sa má upraviť na základe klinického monitorovania (pozri tiež časť 5.2).

Kombinovaná liečba

Pri začatí liečby Convulex kvapkami u pacientov, ktorí užívajú iné antikonvulzíva, je potrebné postupne znižovať ich dávkovanie. Začiatok liečby Convulex kvapkami má byť postupný. Cieľovú dávku treba dosiahnuť po približne 2 týždňoch. V prípade, že sa Convulex kvapky používajú v kombinácii s inými antikonvulzívami, ktoré vyvolávajú aktivitu pečeňových enzýmov (napr. fenytoín, fenobarbital alebo karbamazepín), môže byť nevyhnutné zvýšiť dennú dávku o 5 – 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Keď sú odstránené uvedené enzymatické vyvolávače, je možné zachovať zodpovedajúcu kontrolu nad epileptickými záchvatmi pri zníženej dávke Convulex roztoku. V prípade, že sa súčasne podávajú barbituráty a hlavne, ak dôjde k zaznamenaniu ich ukladania (najmä u detí), je potrebné znížiť dávku barbiturátov.

Bipolárna afektívna porucha: (len dospelí pacienti)

Liečba akútnych príznakov: Odporúčané začiatočné dávkovanie je 600 – 900 mg denne, rozdelené do niekoľkých dávok. Silne agitovaní pacienti môžu dostávať do 1500 mg na deň. Postupné zvýšenie dávky sa má uskutočniť v intervale 2 až 4 dní súčasne s monitorovaním plazmatických hladín (obvyklý terapeutický rozsah: medzi 50 a 125 mg/l), kým sa nepozoruje klinické zlepšenie alebo vedľajšie účinky.

Prevencia opakujúcich sa epizód: bežné denné dávky sú medzi 1000 a 2000 mg.

Pre vyššie dávkovanie sú k dispozícii tiež Convulex 500 mg kapsuly.

Spôsob podávania

Kvapky treba podávať zriedené s polovicou pohára vody, počas jedla alebo po jedle.

Balenie obsahuje striekačku, ktorá umožňuje presné dávkovanie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – poruchy funkcie pečene (akútna hepatitída, chronická hepatitída, osobná alebo rodinná

• – anamnéza ťažkej hepatitídy, hlavne spôsobenej liekmi, hepatálna porfýria)

• – poruchy funkcie pankreasu.

Špeciálna opatrnosť sa vyžaduje v nasledujúcich prípadoch:

• – pri anamnéze hepatálnych alebo pankreatických ochorení, alebo abnormitách kostnej drene

• – výnimočne sa vyskytlo ťažké poškodenie pečene, končiace niekedy až fatálne.

• – pri hemoragickej diatéze

• – pri renálnej dysfunkcii

• – pri vrodených enzýmových poruchách

• – pri degeneratívnych poruchách

• – pri ťažkých typoch epileptických záchvatov

• – u mentálne retardovaných detí

• – pri organických poškodeniach mozgu

• – u detí mladších ako 2 roky (lebo sú zvlášť citlivé na poškodenie pečene; pozri časť 4.8).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Convulex kvapky sa nemajú podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa môže iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje, pretože má vysoký teratogénny potenciál a predstavuje riziko vývinových porúch u detí vystavených valproátu in utero. Pomer prínosu a rizika je nutné dôkladne zvažovať pri pravidelných kontrolách liečby, v puberte a obzvlášť, ak žena vo fertilnom veku liečená Convulex kvapkami plánuje graviditu alebo zistí, že je gravidná.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a musia byť informované o rizikách spojených s užívaním Convulex kvapiek počas gravidity (pozri časť 4.6).

Lekár musí zaistiť, aby boli pacientke poskytnuté úplné informácie o rizikách vrátane príslušných materiálov, ako napr. informačné brožúry pre pacienta, aby dobre porozumela rizikám liečby.

Lekár sa musí obzvlášť uistiť, že pacientka rozumie:

• Povahe a rozsahu rizík expozície počas gravidity, obzvlášť teratogénnych rizík a rizík vývinových porúch.
• Nutnosti používania účinnej antikoncepcie.
• Nutnosti pravidelného prehodnocovania liečby.
• Nutnosti okamžite oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslí, že je gravidná alebo ak existuje možnosť gravidity.

U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné (pozri bod 4.6).

Liečba valproátom môže pokračovať iba po prehodnotení pomeru prínosov a rizík liečby lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie a bipolárnej afektívnej poruchy.

Po 3 rokoch sa incidencia výrazne znižuje a postupne klesá s vekom.

Vo viacerých prípadoch sa poškodenie môže vyskytnúť počas prvých 6 mesiacov liečby.

Klinické symptómy umožňujú včasnú diagnózu. Hlavne u rizikových pacientov treba brať do úvahy nasledujúce príznaky, ktoré môžu predchádzať ikteru:

• – nešpecifické symptómy, zvyčajne s náhlym začiatkom ako asténia, anorexia, letargia, ospanlivosť, ktoré sú niekedy spojené s opakovaným vracaním a bolesťou brucha.

• – u pacientov s epilepsiou, opakovanie záchvatov.

Pacienti (alebo v prípade detí ich rodina) majú byť poučení, že v takýchto a akýchkoľvek iných prípadoch majú okamžite informovať lekára. Okamžite je potrebné klinické vyšetrenie a funkčné vyšetrenie pečene.

Testy funkcie pečene, parametre koagulácie (čas krvácania, Quickov test, plazmatický fibrinogén, počet trombocytov, agregácia trombocytov, tromboelastogram) a určenie sérovej amylázy a lipázy má byť urobené pred začiatkom liečby, ako aj pri každom zvýšení dávky a v dvojmesačných intervaloch počas liečby.

Terapia sa musí ihneď prerušiť, ak sa objaví jeden z nasledujúcich príznakov: hypofibrinogenémia, poruchy koagulácie, zvýšenie transamináz na ich trojnásobnú hodnotu, zvýšenie alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu v sére, prvé príznaky toxickej hepatitídy (patologické laboratórne hodnoty spolu s klinickými príznakmi).

Ak sú ľahko zvýšené len transaminázy, treba znížiť dávku a monitorovať funkciu pečene a parametre koagulácie.

Funkcia pankreasu (amyláza, lipáza) má byť vyšetrená pred začiatkom terapie a opakovane počas liečby kyselinou valproovou a špeciálne ak sa objaví nejasná bolesť brucha, príznaky organického poškodenia alebo hemoragických porúch. Pri prvých náznakoch pankreatitídy (abnormálne laboratórne hodnoty spojené s klinickými príznakmi) treba liečbu ihneď ukončiť.

U pacientov s renálnou insuficienciou môže byť potrebné dávku znížiť. Keďže monitorovanie plazmatickej koncentrácie môže skresľovať výsledky, dávka by sa mala upraviť na základe klinického monitorovania (pozri časť 5.2).

Renálnu funkciu a hladiny sérového amoniaku treba monitorovať v pravidelných intervaloch.

Pri poruche enzýmov zasahujúcich do cyklu tvorby močoviny, sú potrebné metabolické testy kvôli riziku hyperamonémie spôsobenej kyselinou valproovou.

Pre možné zvýšenie sklonu ku krvácaniu sa vyžaduje opatrnosť pri chirurgických alebo zubárskych zákrokoch.

Náhle vysadenie kyseliny valproovej môže viesť k zvýšeniu frekvencie epileptických záchvatov.

Nie sú k dispozícii žiadne kontrolované klinické štúdie u pacientov nad 65 rokov veku pre indikáciu „bipolárnej afektívnej poruchy“ (manicko-depresívnej).

Podobne ako u iných antiepileptík môže byť zaznamenané mierne zvýšenie pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku terapie. Toto zvýšenie je len prechodné a izolované, bez klinických príznakov. U rizikových pacientov sa odporúča podrobné biologické vyšetrenie (vrátane protrombínového času), v prípade potreby je možné dávku upraviť a testy urobiť znova.

Monoterapia sa odporúča u detí starších ako 3 roky, ale je potrebné zvážiť riziko poškodenia pečene u týchto pacientov.

Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu salicylanov u detí starších ako 3 roky kvôli riziku toxického poškodenia pečene.

Pred začiatkom liečby, pred operáciou, v prípade spontánnych podliatín alebo krvácania sa odporúča urobiť krvné testy (krvný obraz, vrátane počtu trombocytov, čas zrážania a koagulačné testy) pozri časť 4.8.

Výnimočne sa počas liečby liekom Convulex 300 mg/ml kvapky zaznamenali poruchy imunity. Je potrebné zvážiť účinok lieku proti možnému riziku u pacientov s lupus erythematodes.

Pacienti so známym mitochondriálnym ochorením alebo s podozrením na mitochondriálne ochorenie

Valproát môže vyvolať alebo zhoršiť klinické prejavy základných mitochondriálnych ochorení zapríčinených mutáciami mitochondriálnej DNA, ako aj jadrového génu kódujúceho POLG. Konkrétne bolo hlásené akútne zlyhávanie pečene indukované valproátom a úmrtia súvisiace s pečeňou vo vyššej miere u pacientov s dedičnými neurometabolickými syndrómami zapríčinenými mutáciami génu pre mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm.

U pacientov s rodinnou anamnézou alebo symptómami naznačujúcimi poruchu súvisiacu s POLG vrátane nevysvetlenej encefalopatie, ale bez obmedzenia na ňu, refraktérnej epilepsie (fokálnej, myoklonickej), status epilepticus pri prezentácii, oneskoreného vývinu, psychomotorickej regresie, axónovej senzorimotorickej neuropatie, myopatie, cerebelárnej ataxie, oftalmoplégie alebo komplikovanej migrény s okcipitálnou aurou prichádza do úvahy podozrenie na poruchy súvisiace s POLG. V súlade so súčasnou klinickou praxou sa musí vykonať testovanie mutácie POLG na diagnostické vyhodnotenie takýchto porúch (pozri časť 4.3).

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u nátriumvalproátu.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Súčasné užívanie kyseliny valproovej/val­proátu sodného a karbapenémov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok kyseliny valproovej na iné lieky:

Neuroleptiká, MAO inhibítory, antidepresíva a benzodiazepíny

Kyselina valproová potenciuje centrálne tlmivý účinok určitých liekov (napr. neuroleptíká, MAO inhibítory, antidepresíva, barbituráty, benzodiazepíny). Odporúča sa preto klinické monitorovanie a úprava dávky podľa potreby.

Fenobarbital

Kyselina valproová môže vytláčať fenobarbital z väzby na plazmatickú bielkovinu, čo vedie k zvýšeniu neviazanej hladiny tejto látky (v dôsledku inhibície hepatálneho katabolizmu) zvyšuje plazmatickú koncentráciu fenobarbitalu a môže viesť k sedácii, najmä u detí. Preto sa odporúča klinické monitorovanie počas prvých 15 dní kombinovanej liečby s okamžitým znížením dávky fenobarbitalu, ak dôjde k sedácii a stanovením hladiny fenobarbitalu v plazme, ak je nutné.

Primidón

Kyselina valproová zvyšuje hladinu primidónu v plazme a zosilňuje jeho nežiaduce účinky (ako sedatívne), tieto účinky pri dlhodobej liečbe vymiznú. Klinické monitorovanie sa odporúča hlavne na začiatku kombinovanej liečby s úpravou dávky, ak je potrebné.

Fenytoín

Kyselina valproová zvyšuje celkovú hladinu fenytoínu v plazme. Okrem toho liek Convulex 300 mg/ml kvapky zvyšujú hladinu voľného fenytoínu a môžu spôsobiť symptómy predávkovania (kyselina valproová uvoľňuje fenytoín z väzby na bielkoviny a znižuje jeho hepatálny katabolizmus). Preto sa odporúča klinické monitorovanie. V prípade, že sa stanovuje hladina v plazme, musí sa hodnotiť voľná forma.

Karbamazepín

Súčasné podávanie kyseliny valproovej a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny kyseliny valproovej v krvi (60–100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na kyseline valproovej nepovažuje za zvládnuteľné, a preto sa mu je nutné vyhnúť (pozri časť 4.4).

Lamotrigín

Kyselina valproová môže spomaliť metabolizmus lamotrigínu a zvýšiť polčas jeho eliminácie. V prípade potreby sa dávka musí upraviť (dávka lamotrigínu sa zníži). Predpokladá sa (zatiaľ nedokázané), že riziko vzniku vyrážky narastá pri súbežnom užívaní lamotrigínu s kyselinou valproovou.

Panipeném/neu­ropeném: Zníženie krvnej hladiny kyseliny valproovej (niekedy spojené aj s epileptickými záchvatmi) sa pozorovalo pri kombinácii s panipenémom alebo neuropenémom. Ak sa tieto antibiotiká musia užívať, odporúča sa dôsledné monitorovanie hladiny kyseliny valproovej v krvi.

Kyselina valproová môže vytláčať diazepam z väzby na plazmatickú bielkovinu, čo vedie k zvýšeniu neviazanej hladiny tejto látky. Kyselina valproová inhibuje metabolizmus diazepamu. Účinok etosuximidu sa potenciuje. Fenytoín, fenobarbital a primidón vedú k zvýšeniu klírens a k zníženiu plazmatických hladín kyseliny valproovej. V zriedkavých prípadoch môže súbežné podávanie klonazepamu privodiť status absencií. V prípade kombinácie liečby s inými antiepileptikami je preto potrebné presne zistiť krvné hladiny (monitorovanie liekov). Súbežné užívanie felbamátu vedie k zvýšeniu plazmatických hladín kyseliny valproovej. Súbežné podávanie lamotrigínu zvyšuje polčas vylučovania tejto látky.

Kyselina valproová potenciuje centrálne tlmivý účinok alkoholu.

Pôsobenie inhibítorov agregácie trombocytov (kyseliny acetylsalicylovej), antikoagulancií kumarínového typu a heparínu sa potenciuje.

Podľa viacerých štúdií salicyláty vytláčajú kyselinu valproovú z jej väzby na sérový albumín a menia jej metabolizmus, čo môže vyústiť do toxických koncentrácií kyseliny valproovej (to je klinicky závažné hlavne u detí). Súbežné užívanie hepatotoxických liekov môže potenciovať možné nežiaduce účinky kyseliny valproovej na pečeň.

Interakcie s perorálnymi kontraceptívami neboli hlásené.

Účinky kyseliny valproovej na laboratórne parametre:

Kyselina valproová sa čiastočne vylučuje do moču ako keto-metabolit, čo môže viesť k falošne pozitívnemu výsledku testu na ketolátky v moči u diabetických pacientov.

• V závislosti od plazmatickej koncentrácie môže viesť kyselina valproová k vytláčaniu tyreoidálnych hormónov z ich väzby na bielkovinu a k ich rýchlejšej metabolizácii, takže tyreoidálne funkčné testy môžu nesprávne viesť k podozreniu na hypotyreoidizmus.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Convulex kvapky sa nemajú podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa môžu iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Gravidita a riziko spojené s užívaním valproátu

Užívanie valproátu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi je spojené s poruchami u detí po narodení. Dostupné údaje naznačujú, že pri antiepileptickej polyterapii s valproátom je vyššie riziko výskytu kongenitálnych malformácií ako pri užívaní valproátu samotného.

Kongenitálne malformácie

Údaje získané z metaanalýzy (vrátane registrov a kohortových štúdií) ukázali, že 10,73 % detí matiek s epilepsiou, ktoré užívali v priebehu gravidity valproát samotný, majú vrodené poruchy (95 % CI: 8,16 – 13,29). Jedná sa o vyššie riziko závažných malformácií ako u bežnej populácie, u ktorej sa toto riziko pohybuje okolo 2–3 %. Riziko je závislé od dávky, avšak nie je možné stanoviť prahovú dávku, pod ktorou by žiadne riziko neexistovalo.

Dostupné údaje ukazujú zvýšený výskyt menej závažných aj ťažkých malformácií. Medzi najčastejšie typy malformácií patria poruchy neurálnej trubice, dysmorfizmus tváre, rázštep pery a podnebia, kraniostenóza, poruchy srdca, obličiek a urogenitálneho traktu, poruchy končatín (vrátane bilaterálnej aplázie rádia) a viacpočetné anomálie zahŕňajúce rôzne telesné systémy.

Vývinové poruchy

Údaje naznačujú, že expozícia valproátu in utero môže mať nežiaduce účinky na duševný a fyzický vývin exponovaných detí. Zdá sa, že riziko je závislé od dávky, avšak na základe dostupných údajov nemožno stanoviť prahovú dávku, pod ktorou riziko nehrozí. Presné gestačné obdobie tohto rizika je nejasné a možnosť rizika v priebehu celej gravidity nemožno vylúčiť.

Štúdie u detí predškolského veku vystavených valproátu in utero ukazujú, že až 30–40 % vykazuje oneskorenie v ranom vývine, ako napr. rozprávanie a neskôr chôdza, znížené intelektuálne schopnosti, slabé jazykové zručnosti (rozprávanie a porozumenie) a problémy s pamäťou.

Inteligenčný kvocient (IQ) meraný u detí v školskom veku (6 rokov), ktoré boli vystavené valproátu in utero, bol v priemere o 7–10 bodov nižší ako u detí, ktoré boli vystavené iným antiepileptikám. Hoci pôsobenie ďalších faktorov nemožno vylúčiť, existujú dôkazy, že riziko mentálnej poruchy u detí vystavených valproátu môže byť nezávislé na materskom IQ.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o dlhodobých výsledkoch.

Dostupné údaje naznačujú, že deti vystavené valproátu in utero majú zvýšené riziko porúch autistického spektra (približne trojnásobne) a detského autizmu (približne päťnásobne) v porovnaní s bežnou populáciou zahrnutou v štúdii.

Obmedzené údaje naznačujú, že u detí vystavených valproátu in utero sa môžu s väčšou pravdepodobnosťou vyvinúť príznaky poruchy pozornosti/hy­peraktivity (ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Záver s ohľadom na vyššie uvedené údaje pre dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá a ženy vo fertilnom veku (viď vyššie a časť 4.4)

U žien liečených antiepileptikami a plánujúcimi graviditu, alebo ak sú gravidné, sa musí liečba valproátom prehodnotiť. Ženy vo fertilnom veku majú byť informované o rizikách a prínosoch antiepileptickej liečby prebiehajúcej počas gravidity.

• Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou matky počas gravidity môžu predstavovať určité riziko smrti pre matku a plod.
• U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Dopĺňanie folátov pred graviditou môže znížiť riziko porúch neurálnej trubice, ktoré sa môžu vyskytnúť u všetkých gravidít. Dávkovanie sa musí pred počatím prehodnotiť a použiť sa má najnižšia účinná dávka, v rozdelených dávkach, keďže abnormálne výsledky počas gravidity majú sklon sa spájať s vyšším celkovým denným dávkovaním a veľkosťou jednotlivej dávky. Incidencia poškodení neurálnej trubice stúpa so zvyšujúcim sa dávkovaním, najmä pri dávkovaní nad 1000 mg denne. Podávanie v niekoľkých rozdelených dávkach počas dňa a použitie formy s predĺženým uvoľňovaním je vhodnejšie a zabráni sa tak vysokým vrcholovým plazmatickým hladinám. Účinná antiepileptická liečba valproátom nemá byť počas gravidity prerušená bez posúdenia prínosu a rizika lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie a bipolárnej afektívnej poruchy. Avšak je potrebné špeciálne prenatálne sledovanie, aby sa zachytili prvé známky možného poškodenia neurálnej trubice alebo iných malformácií. Gravidity majú byť starostlivo vyšetrené ultrazvukom a ďalšími vhodnými metódami (pozri časť 4.4).

Riziko u novorodencov

• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené s frekvenciou výskytu veľmi zriedkavo prípady hemoragického syndrómu. Tento hemoragický syndróm súvisí s trombocytopéniou, hypofibrinogenémiou a/alebo znížením ďalších koagulačných faktorov. Taktiež bola hlásená afibrinogenémia, ktorá môže byť fatálna. Avšak tento syndróm je potrebné odlíšiť od poklesu faktorov vitamín K vyvolaných fenobarbitalom
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, boli hlásené prípady hypoglykémie.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené prípady hypotyreózy.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas posledného trimestra gravidity, sa môže vyskytnúť syndróm z vysadenia (ako je najmä nepokoj, podráždenosť, nadmerná vzrušivosť, nervozita, hyperkinéza, tonické poruchy, tras, kŕče a poruchy kŕmenia).

Dojčenie

Valproát sa vylučuje do materského mlieka s koncentráciou v rozmedzí od 1 % do 10 % hladiny v sére matky. U dojčených novorodencov/doj­čiat liečených žien boli hlásené hematologické poruchy (pozri časť 4.8).

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Convulex kvapkami sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa oproti prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

U žien užívajúcich valproát boli hlásené amenorea, polycystické vaječníky a zvýšené hladiny testosterónu (pozri časť 4.8). Podávanie valproátu môže taktiež narušiť fertilitu u mužov (pozri časť 4.8). Kazuistiky ukazujú, že poruchy fertility sú po ukončení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Reaktivita môže byť natoľko porušená, hlavne v kombinácii s alkoholom a na začiatku liečby, že je zmenená spôsobilosť pacienta viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje. Konzumácii alkoholu sa treba vyhýbať.

4.8 Nežiaduce účinky

Vo všeobecnosti sa liek Convulex 300 mg/ml kvapky dobre toleruje. Nežiaduce účinky sa vyskytujú len v zriedkavých prípadoch a sú častejšie pri plazmatických hladinách nad 100 mg/l a pri užívaní lieku Convulex 300 mg/ml kvapky v kombinovanej liečbe.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Odhad frekvencie: veľmi časté > 1/10 %; časté > 1 % – < 10 %; menej časté > 0,1 % – < 1 %; zriedkavé > 0,01 % – < 0,1 %; veľmi zriedkavé < 0,01 %.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Hlásené hematologické zmeny zahŕňajú trombocytopéniu, útlm agregácie trombocytov (druhá fáza), neutropéniu, lymfocytózu, hypofibrinogenémiu alebo predĺženie času krvácania, zvyčajne bez iných klinických príznakov a v zriedkavých prípadoch aj anémiu, leukocytopéniu alebo pancytopéniu (útlm kostnej drene). Bola hlásená aj hyperamonémia, vzostup hladín sérového glycínu a pokles hladín karnitínu.

Poruchy imunitného systému:

Vyskytli sa prípady vaskulitídy.

Poruchy endokrinného systému:

Môžu sa objaviť edémy, zriedka i poruchy menštruácie (amenorhoe alebo nepravidelné krvácanie) a galaktoroe.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté: môžu sa vyskytnúť prípady izolovanej alebo stredne ťažkej hyperamonémie bez zmeny funkcie pečene a majú byť dôvodom pre prerušenie liečby. Vyskytla sa tiež hyperamonémia spojená s neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch sú potrebné ďalšie vyšetrenia.

Zriedkavo bola hlásená obezita.

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé: útlm, závrat, bolesť hlavy, depresívne stavy, agresiu, mimovoľné pohyby, hyperaktivitu, tonické kŕče, ataxiu, poruchy koordinácie, tremor, asterixis, dysartriu, nystagmus a diplopiu. V ojedinelých prípadoch boli niekoľko dní po dosiahnutí terapeutickej plazmatickej hladiny pozorované stavy zmätenosti, stupor a kóma; v týchto prípadoch ide o paradoxný účinok u pacientov s predchádzajúcimi psychickými poruchami.

Tieto prípady sa častejšie vyskytli počas kombinovanej terapie (najmä s fenobarbitalom) alebo po náhlom zvýšení dávky kyseliny valproovej.

Veľmi zriedkavé: vyskytli sa prípady reverzibilnej demencie spojenej s reverzibilnou cerebrálnou atrofiou. Zaznamenal sa izolovaný reverzibilný parkinsonizmus.

Poruchy gastroinestinálneho traktu:

Veľmi časté: zaznamenané nežiaduce účinky súvisia s gastrointes­tinálnym systémom. Nauzea, vracanie, anorexia, zvýšená chuť do jedla, prírastok na hmotnosti, bolesť žalúdka, kŕče žalúdka, hnačka a obstipácia sa vyskytujú prevažne na začiatku liečby a vymiznú pri prispôsobení dávky a pri užívaní počas jedla alebo po jedle.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Zmeny v laboratórnych parametroch hepatálnych funkcií (zvýšenie ALT, AST, LAP, gamma GT, alkalickej fosfatázy, bilirubínu) sú počas liečby časté, ale normalizujú sa obyčajne po prispôsobení dávky. Pri výskyte klinických príznakov poškodenia pečene (recidivujúce ťažkosti v epigastriu, vracanie, anorexia, únava, asténia, ikterus, ascites, hepatická encefalopatia) treba liečbu ihneď prerušiť.

Veľmi zriedkavé: ťažké hepatické poškodenie, ktoré sa môže objaviť počas prvých 6 mesiacov liečby nezávisle od úrovne dávkovania. Riziko rozvoja fatálnej hepatotoxicity bolo značne zvýšené u detí mladších ako 2 roky, liečených kombinovanou antiepileptickou terapiou, alebo mali vrodené metabolické poruchy, ťažké záchvaty a boli mentálne retardované alebo u detí s organickými mozgovými léziami.

Veľmi zriedkavé: boli zaznamenané aj prípady ochorení pankreasu (akútna pankreatitída)

s vysokými hladinami plazmatických amyláz a lipáz a podobnými ťažkosťami, niekedy až smrteľné.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Alergické kožné reakcie (exantém) sa objavujú veľmi zriedka. Vo výnimočných prípadoch sa môže vyskytnúť toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém. Boli pozorované jednotlivé prípady petechiálneho krvácania, sklonu k tvoreniu hematómov a prechodnej straty vlasov. Bol opísaný aj výskyt syndrómu podobného Reyovmu.

Časté: porucha nechtu a nechtového lôžka; vyskytli sa prechodné a/alebo dávkovo závislé spôsobené nežiaduce účinky: vypadávanie vlasov, jemný posturálny tremor a somnolencia.

Môže sa vyskytnúť vypadávanie vlasov reverzibilné ako aj irreverzibilné, avšak príčiny a účinky vo vzťahu ku kyseline valproovej neboli dokázané.

Poruchy obličiek a močových ciest:

Počas liečby kyselinou valproovou sa môže vyskytnúť reverzibilný Fanconiho syndróm, avšak mechanizmus účinku nie je známy.

Kongenitálne, familiárne a genetické poruchy

Vrodené malformácie a vývinovéé poruchy (pozri časti 4.4 a 4.6).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie vedie ku kóme spojenej s hyporeflexiou a areflexiou, svalovou hypotóniou, miózou a s centrálnym respiračným útlmom.

Symptómy môžu byť rôzne a epileptické záchvaty sa vyskytli pri veľmi vysokých koncentráciách v plazme. Boli zaznamenané prípady intrakraniálnej hypertenzie podmienenej cerebrálnym edémom. Ako liečbu možno skúsiť výplach žalúdka (má sa uskutočniť do 10 – 12 hodín po užití), podávanie aktívneho uhlia a zavedenie hemoperfúzie, monitorovanie kardiálnych a respiračných parametrov. Respirátor sa má použiť len v podmienkach intenzívnej starostlivosti. Zaznamenané bolo i úspešné použitie naloxonu ako antidota.

Pri výraznom predávkovaní môže nastať až smrť, napriek tomu sa zvyčajne dosahujú priaznivé výsledky.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptikum, ATC kód: N03AG01

Kyselina valproová je nasýtená jednoducho rozvetvená mastná kyselina, čím sa odlišuje štruktúrou od ostatných – cyklických – antiepileptických liekov.

Farmakologický účinok kyseliny valproovej je pravdepodobne spôsobený jej pôsobením na metabolizmus kyseliny gamma-aminomaslovej (GABA). Aktivácia dekarboxylázy kyseliny glutámovej a inhibícia GABA- transaminázy vedie k silnému zvýšeniu koncentrácie GABA v synaptozómoch a v intersynaptickej štrbine. Ako inhibičný neurotransmiter GABA tlmí pre- a postsynaptické výboje, a tým zabraňuje šíreniu záchvatovej aktivity. Psychotropná aktivita kyseliny valproovej vedie k lepšej vizuomotorickej koordinácii a zvýšenej koncentrácii. Dobrá účinnosť a rýchla aktivita kyseliny valproovej pri liečbe akútnych manických epizód u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou (manicko-depresívnou) sa demonštrovali v rade placebom kontrolovaných klinických štúdií. Účinnosť kyseliny valproovej pri dlhodobej liečbe mánie (viac ako 3 týždne) sa zatiaľ neskúmala v klinickom skúšaní.

V niektorých in vitro štúdiách valproan stimuloval replikáciu HIV-1 vírusu, avšak, tento účinok bol obmedzený, nekonštantný, nezávislý od dávky a nebol pozorovaný u ľudí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Biologická dostupnosť kyseliny valproovej je pri perorálnom alebo intravenóznom podaní takmer 100 %.

Distribúcia je obmedzená hlavne do krvi s rýchlou výmenou do extracelulárnej tekutiny. Účinná dávka sa absorbuje v gastrointes­tinálnom trakte. Vrchol plazmatických hladín sa dosahuje o 2 – 3 hodiny po podaní. Súčasný príjem potravy nemá vplyv na množstvo absorbovanej účinnej látky. Rovnovážny stav (steady state) plazmatických hladín sa dosahuje o 2 – 4 dni v závislosti od intervalov dávkovania. Terapeutický rozsah leží väčšinou medzi 50 – 100 mg/l (približne 300 – 600 ^mol/l) u pacientov s epilepsiou a medzi 50 – 125 mg/l (300 – 750 ^mol/l) u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou (manicko-depresívnou).

Distribúcia

80 – 95 % kyseliny valproovej sa viaže na plazmatické proteíny. Väzba na plazmatické proteíny je závislá od dávky a od saturácie.

Molekuly kyseliny valproovej môžu byť dialyzované, avšak len voľná forma (približne 10 %) sa vylučuje.

Biotransformácia

Na rozdiel od väčšiny iných antiepileptík kyselina valproová neindukuje svoju degradáciu a ani degradáciu iných látok napr. estroprogestatív. Je to v dôsledku absencie enzým indukujúceho efektu zahŕňajúceho cytochróm P450.

Biologický polčas je 8 – 20 hodín. U detí je zvyčajne kratší.

Koncentrácie kyseliny valproovej v likvore dobre korelujú s voľným podielom účinnej látky v plazme. Prechádza cez placentu. Ak sa podáva dojčiacim matkám do materského mlieka prechádza vo veľmi malej koncentrácií (1 – 10 % celkovej koncentrácie v sére).

Eliminácia

Len 1 – 3 % podanej dávky sa vylúčia nezmenené obličkami. Prevažná časť podlieha glukuronizácii a oxidácii v pečeni. Metabolity sa vylučujú obličkami. Plazmatický polčas eliminácie kolíše individuálne medzi 9 – 16 hodinami a je zvýšený u pacientov s hepatálnym poškodením.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách dokázali, že kyselina valproová má teratogénny potenciál. Pri dávkach vysoko prevyšujúcich ľudskú terapeutickú dávku sa pozorovali abnormality skeletu u mláďat myší a potkanov. Primárne zasahujú rebrá a stavce, ale tiež sa vyskytli faciálne dysmorfie a defekty neurálnej trubice. Štúdie chronickej toxicity pri dávkach väčších ako 250 mg/kg u potkanov a väčších ako 90 mg/kg u psov demonštrujú testikulárnu atrofiu, degeneráciu ductus deferens a insuficientnú spermatogenézu ako aj patologické zmeny v pľúcach a v prostate. Testy mutagenity u baktérií a u potkanov a myší boli negatívne. Dlhodobé štúdie kancerogenity sa robili u potkanov a myší. Potkaní samci, ktorí dostávali extrémne vysoké dávky, mali zvýšený výskyt subkutánnych fibrosarkómov.

6.1 Zoznam pomocných látok

sodná soľ sacharínu, pomarančová aróma, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, čistená voda.

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

5 rokov.

Stabilita po prvom otvorení: 6 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hnedá sklenená fľaša (100 ml) s odolným skrutkovacím vrchnákom, adaptér na dávkovanie cez vrchnú časť a dávkovacou striekačkou s rozsahom od 0 do 3 ml, písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľa.

• 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Použitie dávkovacej striekačky:

• 1. Odstráňte skrutkovací uzáver z fľaše.

• 2. Stlačte piest úplne na spodok dávkovacej striekačky a potom vložte striekačku do fľaše.

• 3. Otočte fľašu s dávkovacou striekačkou smerom nadol a vytiahnite piest až ku značke zodpovedajúcej predpísané dávkovanie.

• 4. Opäť otočte fľašu do zvislej polohy a vyberte dávkovaciu striekačku. Stlačením piestu preneste odmerné množstvo do pohára s vodou. Ak je to potrebné, opakujte postup 3 a 4, kým nedosiahnete predpísanú dávku.

Po každom použití:

• 5. Zatvorte fľašu so skrutkovacím uzáverom.

• 6. Odstráňte piest zo striekačky a obe časti opatrne opláchnite pod tečúcou vodou. Keď sú obe časti suché, striekačku a piest zložte dohromady.

7.   DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1 8502 Lannach

Rakúsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0033/77-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. Augusta 1977

Dátum posledného predĺženia: 24. Apríla 2007 / bez časového obmedzenia