CONVULEX - súhrnné informácie

VTento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

50 mg/ml

sirup

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 ml sirupu obsahuje 50 mg kyseliny valproovej

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Sirup

Vzhľad: číra, bezfarebná kvapalina.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4. 1   Terapeutické indikácie

Epilepsie:

• – Primárne generalizované záchvaty a generalizované epilepsie

• absencie
• myoklonické záchvaty
• primárne generalizované tonicko-klonické záchvaty
• infantilné spazmy
• epilepsia s absenciami
• juvenilná myoklonická epilepsia (Janzov syndróm)
• fotosenzitívne epilepsie
• epilepsia s generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi pri zobúdzaní
• Lennoxov – Gastautov syndróm
• Westov syndróm

• – Fokálne (parciálne) záchvaty a epilepsie so sekundárnou generalizáciou a bez nej.

4. 2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Odporúčaná začiatočná dávka je 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne, má sa zvyšovať o 5–10 mg/kg telesnej hmotnosti v týždňových intervaloch, až kým je pacient bez záchvatov.

Všeobecná schéma dávkovania: 30 mg/kg telesnej hmotnosti za deň.

Epilepsie a bipolárna afektívna porucha (manicko-depresívna)

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá, ženy vo fertilnom veku a gravidné ženy

Liečbu Convulex sirupom môže začať a ďalej sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej afektívnej poruchy. Liečbu možno začať iba v prípade, ak nie sú účinné iné spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje (pozri časť 4.4 a 4.6) a pomer prínosu a rizika sa musí vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby dôkladne prehodnotiť. Prednostne sa má Convulex sirup predpisovať ako monoterapia a v najnižšej účinnej dávke, pokiaľ možno vo forme s predĺženým uvoľňovaním na zabránenie veľmi vysokých plazmatických koncentrácií. Denná dávka sa musí rozdeliť na najmenej dve jednotlivé dávky.

Inštrukcie na používanie dávkovacej striekačky pozri časť 6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom.

Denná dávka sa má spravidla rozdeliť do niekoľkých dávok. Pri monoterapii kyselinou valproovou môže byť celková denná dávka tiež podaná raz denne – večer (do maximálnej dávky 15 mg/kg telesnej hmotnosti/deň). Môže byť indikované monitorovanie krvných hladín (napr. pre sledovanie compliance, určovanie potenciálnej intoxikácie; pozri časť 5.2).

U pacientov predtým liečených inými liekmi sa má predchádzajúca antiepileptická terapia postupne redukovať.

Spôsob podávania

Počas jedla alebo po jedle.

4. 3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, poruchy funkcie pečene (akútna hepatitída, chronická hepatitída, osobná alebo rodinná anamnéza ťažkej hepatitídy, hlavne spôsobenej liekmi, hepatálna porfýria) alebo funkcie pankreasu.

Špeciálna opatrnosť sa vyžaduje v nasledujúcich prípadoch:

• – pri anamnéze hepatálnych alebo pankreatických ochorení, alebo abnormalitách kostnej drene

• – pri hemoragickej diatéze

• – pri renálnej dysfunkcii

• – pri vrodených enzýmových poruchách

• – pri ťažkých typoch epileptických záchvatov

• – u mentálne retardovaných detí

• – pri organických poškodeniach mozgu

• – u pacientov so známymi mitochondriálnymi poruchami zapríčinenými mutáciou jadrového génu kódujúceho mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm, a u detí mladších ako dva roky, u ktorých je podozrenie, že majú poruchu súvisiacu s POLG (pozri časť 4.4)

• – u detí mladších ako 2 roky (lebo sú zvlášť citlivé na poškodenie pečene; pozri časť 4.8).

4. 4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Convulex sirup sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje, pretože má vysoký teratogénny potenciál a predstavuje riziko vývinových porúch u detí vystavených valproátu in utero. Pomer prínosu a rizík je nutné dôkladne zvažovať pri pravidelných kontrolách liečby, v puberte a obzvlášť, ak žena vo fertilnom veku liečená Convulex sirupom plánuje graviditu alebo zistí, že je gravidná.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a musia byť informované o rizikách spojených s užívaním Convulex sirupu počas gravidity (pozri časť 4.6).

Lekár musí zaistiť, aby boli pacientke poskytnuté úplné informácie o rizikách vrátane príslušných materiálov, ako napr. informačné brožúry pre pacienta, aby dobre porozumela rizikám liečby.

Lekár sa musí obzvlášť uistiť, že pacientka rozumie:

• Povahe a rozsahu rizík expozície počas gravidity, obzvlášť teratogénnych rizík a rizík vývinových porúch.
• Nutnosti používania účinnej antikoncepcie.
• Nutnosti pravidelného prehodnocovania liečby.
• Nutnosti okamžite oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslí, že je gravidná alebo ak existuje možnosť gravidity.

U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné (pozri bod 4.6).

Liečba valproátom môže pokračovať iba po prehodnotení pomeru prínosov a rizík liečby lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie a bipolárnej afektívnej poruchy.

Testy funkcie pečene, parametre koagulácie (čas krvácania, Quickov test, plazmatický fibrinogén, počet trombocytov, agregácia trombocytov, tromboelastogram) a určenie sérovej amylázy a lipázy má byť urobené pred začiatkom liečby, ako aj pri každom zvýšení dávky a v dvojmesačných intervaloch počas liečby.

Terapia sa musí ihneď prerušiť, ak sa objaví jeden z nasledujúcich príznakov: hypofibrinogenémia, poruchy koagulácie, zvýšenie transamináz na ich trojnásobnú hodnotu, zvýšenie alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu v sére, prvé príznaky toxickej hepatitídy (patologické laboratórne hodnoty spolu s klinickými príznakmi).

Ak sú ľahko zvýšené len transaminázy, treba znížiť dávku a monitorovať funkciu pečene a parametre koagulácie.

Funkcia pankreasu (amyláza, lipáza) má byť vyšetrená pred začiatkom terapie a opakovane počas liečby kyselinou valproovou a špeciálne, ak sa objaví nejasná bolesť brucha, príznaky organického poškodenia alebo hemoragických porúch. Pri prvých náznakoch pankreatitídy (abnormálne laboratórne hodnoty spojené s klinickými príznakmi) treba liečbu ihneď ukončiť.

Renálnu funkciu a hladiny sérového amoniaku treba monitorovať v pravidelných intervaloch.

Pre možné zvýšenie sklonu ku krvácaniu sa vyžaduje opatrnosť pri chirurgických alebo zubárskych zákrokoch.

Náhle vysadenie kyseliny valproovej môže viesť k zvýšeniu frekvencie záchvatov.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u nátriumvalproátu.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Súčasné užívanie kyseliny valproovej/val­proátu sodného a karbapenémov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pacienti so známym mitochondriálnym ochorením alebo s podozrením na mitochondriálne ochorenie Valproát môže vyvolať alebo zhoršiť klinické prejavy základných mitochondriálnych ochorení zapríčinených mutáciami mitochondriálnej DNA, ako aj jadrového génu kódujúceho POLG. Konkrétne bolo hlásené akútne zlyhávanie pečene indukované valproátom a úmrtia súvisiace s pečeňou vo vyššej miere u pacientov s dedičnými neurometabolickými syndrómami zapríčinenými mutáciami génu pre mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm.

U pacientov s rodinnou anamnézou alebo symptómami naznačujúcimi poruchu súvisiacu s POLG vrátane nevysvetlenej encefalopatie, ale bez obmedzenia na ňu, refraktérnej epilepsie (fokálnej, myoklonickej), status epilepticus pri prezentácii, oneskoreného vývinu, psychomotorickej regresie, axónovej senzorimotorickej neuropatie, myopatie, cerebelárnej ataxie, oftalmoplégie alebo komplikovanej migrény s okcipitálnou aurou prichádza do úvahy podozrenie na poruchy súvisiace s POLG. V súlade so súčasnou klinickou praxou sa musí vykonať testovanie mutácie POLG na diagnostické vyhodnotenie takýchto porúch (pozri časť 4.3).

Sirup Convulex obsahuje umelé sladidlá, preto ho môžu užívať aj diabetickí pacienti. Treba však počítať s obsahom karbohydrátov vo výške 0,05 sacharidových jednotiek v 1 ml sirupu.

Sirup Convulex obsahuje roztok maltitolu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nesmú užívať tento liek.

4. 5 Liekové a iné interakcie

Kyselina valproová vytláča fenytoín, fenobarbital a diazepam z väzby na plazmatickú bielkovinu, čo vedie k zvýšeniu neviazaných hladín týchto látok. Kyselina valproová inhibuje metabolizmus diazepamu. Sérové hladiny primidónu sú zvýšené. Účinok etosuximidu sa potenciuje. Fenytoín, fenobarbital a primidón vedú k zvýšeniu klírensu a k zníženiu plazmatických hladín kyseliny valproovej. Súčasné podávanie kyseliny valproovej a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny kyseliny valproovej v krvi (60–100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na kyseline valproovej nepovažuje za zvládnuteľné, preto je nutné vyhnúť sa mu (pozri časť 4.4).

V zriedkavých prípadoch môže súčasné podávanie klonazepamu privodiť status absencií. V prípade kombinácie liečby s inými antiepileptikami je preto potrebné presne zistiť krvné hladiny (monitorovanie liekov). Súčasné užívanie felbamátu vedie k zvýšeniu plazmatických hladín kyseliny valproovej. Súčasné podávanie lamotrigínu zvyšuje polčas vylučovania tejto látky.

Kyselina valproová potenciuje centrálne tlmivý účinok určitých liekov (napr. barbiturátov, primidónu, neuroleptík a antidepresív) a alkoholu.

Pôsobenie inhibítorov agregácie trombocytov (kyseliny acetylsalicylovej), antikoagulancií kumarínového typu a heparínu sa potenciuje.

Podľa viacerých štúdií salicyláty vytláčajú kyselinu valproovú z jej väzby na sérový albumín a menia jej metabolizmus, čo môže vyústiť do toxických koncentrácií kyseliny valproovej (to je klinicky závažné hlavne u detí). Súčasné užívanie hepatotoxických liekov môže potenciovať možné nežiaduce účinky kyseliny valproovej na pečeň.

Interakcie s perorálnymi kontraceptívami neboli hlásené.

Účinky kyseliny valproovej na laboratórne parametre:

Kyselina valproová sa čiastočne vylučuje do moču ako ketometabolit, čo môže viesť k falošne pozitívnemu výsledku testu na ketolátky v moči u diabetických pacientov.

V závislosti od plazmatickej koncentrácie môže viesť kyselina valproová k vytláčaniu tyreoidálnych hormónov z ich väzby na bielkovinu a k ich rýchlejšej metabolizácii, takže tyreoidálne funkčné testy môžu nesprávne viesť k podozreniu na hypotyreoidizmus.

4. 6 Fertilita, gravidita a laktácia

Sirup Convulex sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Užívanie valproátu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi je spojené s poruchami u detí po narodení. Dostupné údaje naznačujú, že pri antiepileptickej polyterapii s valproátom je vyššie riziko výskytu kongenitálnych malformácií ako pri užívaní valproátu samotného.

Kongenitálne malformácie

Údaje získané z metaanalýzy (vrátane registrov a kohortových štúdií) ukázali, že 10,73% detí žien s epilepsiou, ktoré užívali v priebehu gravidity valproát samotný, majú vrodené poruchy (95% CI: 8,16 – 13,29). Jedná sa o vyššie riziko závažných malformácií ako u bežnej populácie, u ktorej sa toto riziko pohybuje okolo 2 – 3%. Riziko je závislé od dávky, avšak nie je možné stanoviť prahovú dávku, pod ktorou by žiadne riziko neexistovalo.

Dostupné údaje ukazujú zvýšený výskyt menej závažných aj ťažkých malformácií. Medzi najčastejšie typy malformácií patria poruchy neurálnej trubice, dysmorfizmus tváre, rázštep pery a podnebia, kraniostenóza, poruchy srdca, obličiek a urogenitálneho traktu, poruchy končatín (vrátane bilaterálnej aplázie rádia) a viacpočetné anomálie zahrňujúce rôzne telesné systémy.

Vývinové poruchy

Údaje naznačujú, že expozícia valproátu in utero môže mať nežiaduce účinky na duševný a fyzický vývin exponovaných detí. Zdá sa, že riziko je závislé od dávky, avšak na základe dostupných údajov nemožno stanoviť prahovú dávku pod ktorou riziko nehrozí. Presné gestačné obdobie tohto rizika je nejasné a možnosť rizika v priebehu celej gravidity nemožno vylúčiť.

Štúdie u detí predškolského veku vystavených valproátu in utero ukazujú, že až 30–40% vykazuje oneskorenie v rannom vývine, ako napr. rozprávanie a neskôr chôdza, znížené intelektuálne schopnosti, slabé jazykové zručnosti, ako napr. rozprávanie a porozumenie a problémy s pamäťou. Inteligenčný kvocient (IQ) meraný u detí v školskom veku (6 rokov), ktoré boli vystavené valproátu in utero, bol v priemere o 7–10 bodov nižší, ako u detí, ktoré boli vystavené iným antiepileptikám. Hoci pôsobenie ďalších faktorov nemožno vylúčiť, existujú dôkazy, že riziko mentálnej poruchy u detí vystavených valproátu môže byť nezávislé od materského IQ.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o dlhodobých výsledkoch.

Dostupné údaje naznačujú, že deti vystavené valproátu in utero majú zvýšené riziko porúch autistického spektra (približne trojnásobne) a detského autizmu (približne päťnásobne) v porovnaní s bežnou populáciou zahrnutou v štúdii.

Obmedzené údaje naznačujú, že u detí vystavených valproátu in utero sa môžu s väčšou pravdepodobnosťou vyvinúť príznaky poruchy pozornosti/hy­peraktivity (ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Záver s ohľadom na vyššie uvedené údaje pre dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá a ženy vo fertilnom veku (viď vyššie a časť 4.4)

U žien liečených antiepileptikami a plánujúcimi graviditu, alebo ak sú gravidné, sa musí liečba valproátom prehodnotiť. Ženy vo fertilnom veku majú byť informované o rizikách a prínosoch antiepileptickej liečby prebiehajúcej počas gravidity.

• Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou matky počas gravidity môžu predstavovať určité riziko smrti pre matku a plod.
• U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Dopĺňanie folátov pred graviditou môže znížiť riziko porúch neurálnej trubice, ktoré sa môžu vyskytnúť u všetkých gravidít. Aj keď neexistuje žiadny priamy dôkaz o týchto účinkoch u žien užívajúcich lieky proti epilepsii, ženám sa odporúča začať dopĺňať kyselinu listovú (5 mg) ihneď po vysadení antikoncepcie. Avšak dostupné údaje nepotvrdzujú, že foláty bránia výskytu vrodených porúch alebo malformácií spôsobených podávaním valproátu.

Z dostupných údajov sa predpokladá, že na liečbu gravidných pacientok sa má uprednostniť protikŕčová monoterapia. Dávkovanie sa musí pred počatím prehodnotiť a použiť sa má najnižšia účinná dávka, v rozdelených dávkach, keďže abnormálne výsledky počas gravidity majú sklon sa spájať s vyšším celkovým denným dávkovaním a veľkosťou jednotlivej dávky. Incidencia poškodení neurálnej trubice stúpa so zvyšujúcim sa dávkovaním, najmä pri dávkovaní nad 1000 mg denne. Podávanie v niekoľkých rozdelených dávkach počas dňa a použitie formy s predĺženým uvoľňovaním je vhodnejšie a zabráni sa tak vysokým vrcholovým plazmatickým hladinám.

Účinná antiepileptická liečba valproátom nemá byť počas gravidity prerušená bez posúdenia prínosu a rizík lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie a bipolárnej afektívnej poruchy. Avšak je potrebné špeciálne prenatálne sledovanie, aby sa zachytili prvé známky možného poškodenia neurálnej trubice alebo iných malformácií. Gravidity majú byť starostlivo vyšetrené ultrazvukom a ďalšími vhodnými metódami (pozri časť 4.4).

Riziko u novorodencov

• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené s frekvenciou výskytu veľmi zriedkavo prípady hemoragického syndrómu. Tento hemoragický syndróm súvisí s trombocytopéniou, hypofibrinogenémiou a/alebo znížením ďalších koagulačných faktorov. Taktiež bola hlásená afibrinogenémia, ktorá môže byť fatálna. Avšak tento syndróm je potrebné odlíšiť od poklesu faktorov vitamín K vyvolaných fenobarbitalom
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, boli hlásené prípady hypoglykémie.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené prípady hypotyreózy.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas posledného trimestra gravidity, sa môže vyskytnúť syndróm z vysadenia ( ako je najmä nepokoj, podráždenosť, nadmerná vzrušivosť, nervozita, hyperkinéza, tonické poruchy, tras, kŕče a poruchy kŕmenia).

4. 7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sirup Convulex má vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Reaktivita môže byť natoľko porušená, hlavne v kombinácii s alkoholom a na začiatku liečby, že je zmenená spôsobilosť pacienta viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Konzumácii alkoholu sa treba vyhýbať.

4. 8 Nežiaduce účinky

Vo všeobecnosti sa sirup Convulex dobre toleruje. Nežiaduce účinky sa vyskytujú len v zriedkavých prípadoch a sú častejšie pri plazmatických hladinách nad 100 mg/l a keď sa sirup Convulex užíva v kombinovanej liečbe.

Klasifikácia frekvencií nežiaducich účinkov je rozdelená nasledovne:

Veľmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Vzhľadom na nekompletnosť údajov, nemôžu byť frekvencie určené pre všetky nežiaduce účinky.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Časté: nauzea, vracanie a anorexia sa vyskytujú prevažne na začiatku liečby a vymiznú pri prispôsobení dávky a pri užívaní počas jedla alebo po jedle. Bola hlásená zvýšená chuť do jedla, prírastok na hmotnosti, bolesť žalúdka, kŕče v žalúdku, hnačka a obstipácia.

Poruchy nervového systému:

Zriedkavé: útlm, závrat, bolesť hlavy, depresívne stavy, agresia, mimovoľné pohyby, hyperaktivita, tonické kŕče, ataxia, poruchy koordinácie, tremor, asterixis, dysartria. V ojedinelých prípadoch boli niekoľko dní po dosiahnutí terapeutickej plazmatickej hladiny pozorované stavy zmätenosti, stupor a kóma; v týchto prípadoch je predpoklad, že ide o paradoxný účinok u pacientov s predchádzajúcimi psychickými poruchami.

Bol opísaný aj výskyt syndrómu podobného Reyovmu.

Poruchy oka:

Nystagmus a diplopia.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Hlásené hematologické zmeny zahŕňajú trombocytopéniu, útlm agregácie trombocytov, neutropéniu, lymfocytózu, hypofibrinogenémiu a v extrémne zriedkavých prípadoch aj anémiu a útlm kostnej drene.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Bola hlásená hyperamonémia, vzostup hladín sérového glycínu a pokles hladín karnitínu.

Zriedkavo bola hlásená obezita.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Často boli hlásené poruchy nechtu a nechtového lôžka.

Alergické kožné reakcie sa objavujú veľmi zriedkavo. Boli pozorované jednotlivé prípady petechiálneho krvácania, sklonu k tvoreniu hematómov a prechodnej straty vlasov.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Zmeny v laboratórnych parametroch hepatálnych funkcií (zvýšenie ALT, AST, LAP, gammaGT, alkalickej fosfatázy, bilirubínu) sú počas liečby časté, ale normalizujú sa obyčajne po prispôsobení dávky. Pri výskyte klinických príznakov poškodenia pečene (recidivujúce ťažkosti v epigastriu, dávenie, anorexia, únava, asténia, ikterus, ascites, hepatická encefalopatia) treba liečbu ihneď prerušiť. Veľmi zriedka sa zaznamenalo ťažké hepatické poškodenie, ktoré sa môže objaviť počas prvých 6 mesiacov liečby nezávisle od úrovne dávkovania.

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Riziko rozvoja fatálnej hepatotoxicity bolo značne zvýšené u detí mladších ako 2 roky, ktoré dostali kombinovanú antiepileptickú terapiu alebo mali vrodené metabolické poruchy, ťažké záchvaty a boli mentálne retardované alebo u detí s organickými mozgovými léziami.

Veľmi zriedkavo boli zaznamenané i prípady ochorení pankreasu (akútna pankreatitída) s vysokými hladinami plazmatických amyláz a lipáz a podobnými ťažkosťami.

Poruchy ciev:

Môžu sa objaviť edémy.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Zriedkavo poruchy menštruácie a galaktorea.

Kongenitálne, familiárne a genetické poruchy

Vrodené malformácie a vývinové poruchy (pozri časti 4.4 a 4.6).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4. 9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie vedie ku kóme spojenej s hyporeflexiou a areflexiou a s centrálnym respiračným útlmom.

Ako liečbu možno skúsiť výplach žalúdka, podávanie aktívneho uhlia a zavedenie hemoperfúzie. Respirátor sa má použiť len v podmienkach intenzívnej starostlivosti. Úspešne bol použitý naloxón ako antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: antiepileptikum

ATC kód: N03AG01

Kyselina valproová je nasýtená jednoducho rozvetvená mastná kyselina, čím sa odlišuje štruktúrou od ostatných cyklických antiepileptických liekov. Farmakologický účinok kyseliny valproovej je pravdepodobne spôsobený jej pôsobením na metabolizmus kyseliny gammaaminomaslovej (GABA). Aktivácia dekarboxylázy kyseliny glutámovej a inhibícia GABA transaminázy vedie k silnému zvýšeniu koncentrácie GABA v synaptozómoch a v intersynaptickej štrbine. Ako inhibičný neurotransmiter GABA tlmí pre- a postsynaptické výboje, a tým zabraňuje šíreniu záchvatovej aktivity. Psychotropná aktivita kyseliny valproovej vedie k lepšej vizuomotorickej koordinácii a zvýšenej koncentrácii.

5. 2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribúcia je obmedzená hlavne do krvi s rýchlou výmenou do extracelulárnej tekutiny.

Účinná dávka sa resorbuje v gastrointes­tinálnom trakte. Vrchol plazmatických hladín sa dosahuje 1 – 3 hodiny po podaní. Súčasný príjem potravy nemá vplyv na množstvo absorbovanej účinnej látky. Rovnovážny stav (steady state) plazmatických hladín sa dosahuje o 2 – 4 dni v závislosti od intervalov dávkovania. Terapeutický rozsah leží väčšinou medzi 50 – 100 mg/l (približne 300 – 600 ^mol/l).

80 – 95 % kyseliny valproovej sa viaže na plazmatické proteíny.

Koncentrácie kyseliny valproovej v likvore dobre korelujú s voľným podielom účinnej látky

v plazme.

Len 1 – 3 % podanej dávky sa vylúčia nezmenené obličkami. Prevažná časť podlieha glukuronizácii a oxidácii v pečeni. Metabolity sa vylučujú obličkami. Plazmatický polčas eliminácie kolíše individuálne medzi 9 – 16 hodinami a je zvýšený u pacientov s hepatálnym poškodením.

Pre svoju príjemnú chuť sa sirup Convulex používa hlavne na liečbu malých detí.

Sirup Convulex obsahuje roztok maltitolu, náhradu cukru, ktorý nie je odbúravaný na kyseliny cukru kyselinotvornými baktériami a preto nemôže podporne pôsobiť na zubný kaz.

5. 3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách dokázali, že kyselina valproová má teratogénny potenciál. Pri dávkach vysoko prevyšujúcich ľudskú terapeutickú dávku sa pozorovali abnormality skeletu u mláďat myší a potkanov. Primárne zasahujú rebrá a stavce, ale tiež sa vyskytli faciálne dysmorfie a defekty neurálnej trubice. Štúdie chronickej toxicity pri dávkach väčších ako 250 mg/kg u potkanov a väčších ako 90 mg/kg u psov demonštrujú testikulárnu atrofiu, degeneráciu ductus deferens a insuficientnú spermatogenézu ako aj patologické zmeny v pľúcach a v prostate.

Testy mutagenity u baktérií a u potkanov a myší boli negatívne. Dlhodobé štúdie kancerogenity sa robili u potkanov a myší. Potkaní samci, ktorí dostávali extrémne vysoké dávky, mali zvýšený výskyt subkutánnych fibrosarkómov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6. 1 Zoznam pomocných látok

Hydroxid sodný, roztok maltitolu (800 mg/ml, ako náhrada cukru), metylparabén (1,0 mg/ml), propylparabén (0,4 mg/ml), sodná soľ sacharínu (1,0 mg/ml), nátriumcyklamát (3,0 mg/ml), chlorid sodný, malinová príchuť, broskyňová príchuť, čistená voda.

6. 2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6. 3    Čas použiteľnosti

5 rokov

Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 6 mesiacov

6. 4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C, v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6. 5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z hnedého skla, polyetylénový dávkovač (kalibrácia v mg a ml) s polystyrénovým piestom. Veľkosť balenia: 100 ml alebo 300 ml

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII 

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0037/82 – S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 1. júla 1982

Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. januára 2006