Convulex CR 500 mg - súhrnné informácie

VTento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Convulex CR 500 mg

tablety s predĺženým uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 tableta obsahuje 500 mg kyseliny valproovej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Biele oválne tablety s predĺženým uvoľňovaním, na jednej strane s poliacou ryhou a vyrytým označením „CC5“.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké dávky.

4.   KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikácie

Liek sa používa v liečbe generalizovanej epilepsie, najmä s nasledujúcimi druhmi záchvatov:

• – absencie

• - myoklonické záchvaty

• – tonicko- klonické záchvaty

• – atonické záchvaty

• – zmiešané záchvaty

• – jednoduché alebo komplexné záchvaty

• – sekundárne generalizované záchvaty

• – špecifické syndrómy (Westov, Lennoxov-Gastautov)

• – v liečbe manickej fázy bipolárnej afektívnej poruchy I. a II. typu.

• – na prevenciu výskytu manickej epizódy u dospelých pacientov s bipolárnou poruchou, ktorí priaznivo reagovali na liečbu valproátom.

V určitých prípadoch môže byť liek vhodnou voľbou pre ženu vo fertilnom veku, v prípade, že bol uskutočnený kvalifikovaný výber lieku, na základe veľmi starostlivého zhodnotenia všetkých faktorov pacientkou, spolu s jej ošetrujúcim lekárom (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a 4.6 Fertilita, gravidita a laktácia).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Denná dávka má byť nastavená v závislosti od veku a telesnej hmotnosti, avšak do úvahy treba brať aj individuálnu znášanlivosť kyseliny valproovej.

Tablety sa môžu deliť, nemajú sa hrýzť alebo drviť.

Terapeutická účinnosť je zvyčajne dosiahnutá pri plazmatických hladinách 40 – 100 mg/l, (300 – 700 |jmol/l). Optimálne plazmatické hladiny sú odlišné medzi jednotlivcami a pravdepodobne aj u toho istého jedinca v rôznom čase.

Začiatočná fáza liečby Convulex CR tabletami (perorálne podávanie):

• – U pacientov, ktorí neužívajú iné antiepileptiká sa dávka zvyšuje postupne v 2–3 dňových intervaloch tak, aby sa optimálna dávka dosiahla počas 1 týždňa.

• – U pacientov, ktorí užívajú iné antiepileptiká, má byť náhrada Convulex CR tabletami postupná, optimálna dávka sa dosahuje počas 2 týždňov a predchádzajúci liek sa postupne obmedzuje až sa vysadí.

• – Ak je nevyhnutná kombinácia s inými antiepileptikami, má sa uskutočniť postupne (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

Dávkovanie

Začiatočná denná dávka je zvyčajne 10– 15 mg/kg, čo zodpovedá pre väčšinu pacientov (60– 100 kg) 1– 3 tabletám (500 mg). Dávka sa postupne titruje na optimálnu a je rozdelená do 1– 2 dávok denne. Na liečbu mánie spojenej s bipolárnou poruchou sa odporúča začiatočná denná dávka 20 mg/kg. Dávka sa má zvyšovať tak rýchlo ako je to možné, aby sa dosiahla najnižšia terapeutická dávka s požadovaným klinickým účinkom.

U dospelých a adolescentov je bežná dávka 20–30 mg/kg na deň, čo zodpovedá 2– 6 tabletám (500 mg), ak má pacient hmotnosť medzi 60– 100 kg. Ak sa pri takomto dávkovaní nedosiahne kontrola epileptických záchvatov, dávka sa môže ďalej zvyšovať. Ak denná dávka dosiahne viac ako 50 mg/kg (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní), pacienti sa majú starostlivo monitorovať.

Pediatrická populácia

U detí je bežná dávka okolo 30 mg/kg na deň.

Udržiavacia liečba bipolárnej afektívnej poruchy

Na liečbu bipolárnej poruchy sa odporúča udržiavacia dávka v rozmedzí 500 mg a 2000 mg denne, rozdelená do jednej alebo dvoch dávok. Vo výnimočných prípadoch sa dávka môže zvýšiť, nie však nad 3000 mg/deň. Individuálne dávky závisia od klinického účinku. Plazmatické hladiny valproátu sodného majú byť v rozmedzí 50– 125 ^g/ml.

Profylaktická liečba bipolárnej afektívnej poruchy

Profylaktická dávka má byť najnižšou účinnou dávkou, ktorá adekvátne kontroluje príznaky akútnej mánie u jednotlivého pacienta.

Epilepsie a bipolárna afektívna porucha (manicko-depresívna)

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá, ženy vo fertilnom veku a gravidné ženy

Liečbu Convulex CR tabletami môže začať a ďalej sledovať iba lekár so skúsenosťami s liečbou epilepsie alebo bipolárnej afektívnej poruchy. Liečbu možno začať iba v prípade, ak nie sú účinné iné spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje (pozri časť 4.4 a 4.6) a pomer prínosu a rizika sa musí vždy pri pravidelných kontrolách počas liečby dôkladne prehodnotiť. Prednostne sa majú Convulex CR tablety predpisovať ako monoterapia a v najnižšej účinnej dávke, pokiaľ možno vo forme s predĺženým uvoľňovaním na zabránenie veľmi vysokých plazmatických koncentrácií. Denná dávka sa musí rozdeliť na najmenej dve jednotlivé dávky.

Spôsob podávania

Convulex CR tablety môžu užívať deti, ak sú schopné túto liekovú formu užívať.

Deliteľná forma lieku Convulex CR 500 mg umožňuje prispôsobiť dávku.

4.3 Kontraindikáci

• – Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku uvedených v časti 6.1.

• – Akútna hepatitída

• – Chronická hepatitída

• – Ťažká hepatitída v osobnej alebo rodinnej anamnéze, spôsobená najmä liekmi

• – Hepatálna porfýria

4.4    Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Convulex CR tablety sa nemajú podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa môžu iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje, pretože má vysoký teratogénny potenciál a predstavuje riziko vývinových porúch u detí vystavených valproátu in utero. Pomer prínosu a rizika je nutné dôkladne zvažovať pri pravidelných kontrolách liečby, v puberte a obzvlášť, ak žena vo fertilnom veku liečená Convulex CR tabletami plánuje graviditu alebo zistí, že je gravidná.

Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu a musia byť informované o rizikách spojených s užívaním Convulex CR tabliet počas gravidity (pozri časť 4.6).

Lekár musí zaistiť, aby boli pacientke poskytnuté úplné informácie o rizikách vrátane príslušných materiálov, ako napr. informačné brožúry pre pacienta, aby dobre porozumela rizikám liečby.

Lekár sa musí obzvlášť uistiť, že pacientka rozumie:

• Povahe a rozsahu rizík expozície počas gravidity, obzvlášť teratogénnych rizík a rizík vývinových porúch.
• Nutnosti používania účinnej antikoncepcie.
• Nutnosti pravidelného prehodnocovania liečby.
• Nutnosti okamžite oznámiť svojmu lekárovi, ak si myslí, že je gravidná alebo ak existuje možnosť gravidity.

U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné (pozri bod 4.6).

Liečba valproátom môže pokračovať iba po prehodnotení pomeru prínosov a rizík liečby lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie a bipolárnej afektívnej poruchy..

Porucha funkcie pečene:

Podmienky vzniku:

Výnimočne sa vyskytlo ťažké poškodenie pečene, končiace niekedy až fatálne.

Skúsenosti s epilepsiou dokazujú, že najrizikovejšou skupinou pacientov, najmä v prípade kombinovanej antikonvulzívnej terapie sú dojčatá a deti do 3 rokov s ťažkými epileptickými záchvatmi, predovšetkým tie s poškodením mozgu, mentálnou retardáciou a/alebo vrodenými metabolickými alebo degeneratívnymi poruchami.

Po dosiahnutí veku 3 rokov sa incidencia výrazne znižuje a s vekom postupne klesá.

Vo viacerých prípadoch sa poškodenie pečene môže vyskytnúť počas prvých 6 mesiacov liečby.

Klinické príznaky:

Klinické symptómy umožňujú včasnú diagnózu. Hlavne u rizikových pacientov treba brať do úvahy nasledujúce príznaky, ktoré môžu predchádzať ikteru (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Podmienky vzniku ):

• – nešpecifické symptómy, zvyčajne s náhlym začiatkom, ako asténia, anorexia, letargia, ospalosť, ktoré sú niekedy spojené s opakovaným vracaním a bolesťou brucha.

• – u pacientov s epilepsiou, opakovanie epileptických záchvatov, napriek tomu, že liečba pokračuje. Pacienti (alebo v prípade detí ich rodina) majú byť poučení, že v takýchto a akýchkoľvek iných prípadoch majú okamžite informovať lekára. Okamžite je potrebné klinické vyšetrenie a funkčné vyšetrenie pečene.

Diagnostika:

Pred začatím liečby a potom periodicky počas prvých šiestich mesiacov liečby sa majú vyšetrovať pečeňové testy. Najdôležitejšie vyšetrenie spomedzi vyšetrení monitorujúcich syntézu proteínov je protrombínový čas. Ak je protrombínový čas výrazne nízky súčasne s inými biologickými parametrami (výrazné zníženie fibrinogénu a koagulačných faktorov, zvýšenie hladiny bilirubínu a transamináz) musí sa terapia liekom Convulex CR 500 mg prerušiť. Prerušenie je potrebné aj v prípade užívania salicylátov, keďže tieto sú metabolizované rovnakým spôsobom.

Veľmi zriedkavo bola hlásená ťažká pankreatitída, ktorá môže končiť smrťou. Najviac ohrozené sú deti. Toto riziko klesá s vekom. Rizikovými faktormi môžu byť ťažké epileptické záchvaty, neurologické poškodenia alebo antikonvulzívna liečba. Zlyhanie pečene s pankreatitídou zvyšuje riziko fatálneho konca.

Pacienti, ktorí majú akútne bolesti brucha majú byť okamžite vyšetrení. V prípade pankreatitídy sa má podávanie valproátu prerušiť.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u valproátu.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Funkčné pečeňové testy sa majú vykonať pred začatím liečby (pozri časť 4.3 Kontraindi­kácie) a počas prvých šiestich mesiacov periodicky hlavne u rizikových pacientov (pozri časť Osobitné upozornenia).

Podobne ako u iných antiepileptík môže byť zaznamenané mierne zvýšenie pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku terapie. Toto zvýšenie je len prechodné a izolované, bez klinických príznakov. U rizikových pacientov sa odporúča podrobné laboratórne vyšetrenie (vrátane protrombínového času), v prípade potreby je možné dávku upraviť a testy vykonať znova.

Pred začatím liečby, pred operáciou alebo v prípade spontánnych podliatin alebo krvácania sa odporúča vykonať krvné testy (krvný obraz, vrátane počtu trombocytov, čas zrážania a koagulačné testy) (pozri 4.8 Nežiaduce účinky).

Výnimočne sa počas liečby liekom Convulex CR 500 mg zaznamenali poruchy imunity, je potrebné zvážiť prínos liečby liekom Convulex CR 500 mg oproti možnému riziku u pacientov s lupus erythematodes.

Pri poruche enzýmov zasahujúcich do cyklu tvorby močoviny sú potrebné metabolické testy kvôli riziku hyperamoniémie spôsobenej valproátom.

Súčasné užívanie kyseliny valproovej/val­proátu sodného a karbapenémov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Pacienti majú byť upozornení na možné riziko zvýšenia telesnej hmotnosti na začiatku terapie a má sa zvoliť vhodná stratégia na minimalizovanie tohto rizika (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Deti: Monoterapia sa odporúča u detí mladších ako 3 roky, ale pred začatím liečby je potrebné zvážiť možný prínos oproti riziku poškodenia pečene alebo pankreatitídy u týchto pacientov (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, časť Osobitné upozornenia).

Treba sa vyhnúť súčasnému užívaniu salicylátov u detí mladších ako 3 roky kvôli riziku toxického poškodenia pečene.

U pacientov s renálnou insuficienciou môže byť potrebné dávku znížiť. Keďže monitorovanie plazmatickej koncentrácie môže skresľovať výsledky, dávka sa prispôsobuje výsledkom klinického monitorovania (pozri 5.2 Farmakoki­netické vlastnosti).

Mitochondriálne ochorenie

Pacienti so známym mitochondriálnym ochorením alebo s podozrením na mitochondriálne ochorenie

Valproát môže vyvolať alebo zhoršiť klinické prejavy základných mitochondriálnych ochorení zapríčinených mutáciami mitochondriálnej DNA, ako aj jadrového génu kódujúceho POLG. Konkrétne bolo hlásené akútne zlyhávanie pečene indukované valproátom a úmrtia súvisiace s pečeňou vo vyššej miere u pacientov s dedičnými neurometabolickými syndrómami zapríčinenými mutáciami génu pre mitochondriálny enzým polymerázu y (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm.

U pacientov s rodinnou anamnézou alebo symptómami naznačujúcimi poruchu súvisiacu s POLG vrátane nevysvetlenej encefalopatie, ale bez obmedzenia na ňu, refraktérnej epilepsie (fokálnej, myoklonickej), status epilepticus pri prezentácii, oneskoreného vývinu, psychomotorickej regresie, axónovej senzorimotorickej neuropatie, myopatie, cerebelárnej ataxie, oftalmoplégie alebo komplikovanej migrény s okcipitálnou aurou prichádza do úvahy podozrenie na poruchy súvisiace s POLG. V súlade so súčasnou klinickou praxou sa musí vykonať testovanie mutácie POLG na diagnostické vyhodnotenie takýchto porúch (pozri časť 4.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok valproátu na iné lieky:

• - Neuroleptiká, MAO inhibítory, antidepresíva a benzodiazepíny

Valproát môže zosilňovať účinok niektorých psychotropných látok ako sú neuroleptiká, MAO inhibítory, antidepresíva a benzodiazepíny, preto sa odporúča klinické monitorovanie a úprava dávky podľa potreby.

• - Alkohol

Valproát môže zosilniť účinky alkoholu.

• - Fenobarbital

Valproát zvyšuje plazmatickú koncentráciu fenobarbitalu (v dôsledku inhibície hepatálneho katabolizmu) a môže viesť k sedácii, najmä u detí. Preto sa odporúča klinické monitorovanie počas prvých 15 dní kombinovanej liečby s okamžitým znížením dávky fenobarbitalu, ak dôjde k sedácii a stanovením hladiny fenobarbitalu v plazme, ak je nutné.

• - Primidón

Valproát zvyšuje hladinu primidónu v plazme a zosilňuje jeho nežiaduce účinky (ako napr. sedatívne), tieto účinky pri dlhodobej liečbe prestanú. Klinické monitorovanie sa odporúča najmä na začiatku kombinovanej liečby s úpravou dávky, ak je potrebné.

• - Fenytoín

Valproát znižuje celkovú hladinu fenytoínu v plazme. Okrem toho valproát zvyšuje hladinu voľného fenytoínu a môže spôsobiť symptómy predávkovania (kyselina valproová uvoľňuje fenytoín z väzby na bielkoviny a znižuje jeho hepatálny katabolizmus). Preto sa odporúča klinické monitorovanie, v prípade, že sa stanovuje hladina fenytoínu v plazme, musí sa hodnotiť voľná forma.

• - Karbamazepín

V prípade podávania valproátu s karbamazepínom sa zaznamenala klinická toxicita, pretože valproát môže zosilniť toxický účinok karbamazepínu.

Klinické monitorovanie sa odporúča najmä na začiatku kombinovanej liečby s úpravou dávky, ak je potrebné.

• – Lamotrigín

• - Zidovudín

Valproát môže zvyšovať koncentráciu zidovudínu v plazme, čo vedie k toxicite.

Účinky iných liekov na valproát

Antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy (vrátane fenytoínu, fenobarbitalu, karbamazepínu) znižujú hladinu valproátu v sére. V prípade kombinovanej liečby sa dávka musí upraviť na základe sledovania klinickej odpovede a plazmatických hladín.

Na druhej strane kombinácia felbamátu a valproátu môže zvýšiť koncentráciu valproátu v sére. Je potrebné monitorovať hladinu valproátu v krvi.

Meflochín urýchľuje metabolizmus kyseliny valproovej a má konvulzívne účinky. V prípade kombinovanej liečby sa môžu preto vyskytnúť epileptické záchvaty.

V prípade súčasného použitia valproátu a látok, ktoré sa silne viažu na bielkoviny (napr. kyselina acetylsalicylová), sa môže zvýšiť hladina voľného valproátu v sére.

Sledovanie protrombínového času sa má vykonávať v prípade súčasného užívania vitamínu K dependentných antikoagulancií.

Hladina valproátu v sére sa môže zvýšiť (ako výsledok spomalenia metabolizmu v pečeni) v prípade súčasného užívania s cimetidínom alebo erytromycínom.

Súčasné podávanie kyseliny valproovej a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny kyseliny valproovej v krvi (60–100 % zníženie v priebehu dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na kyseline valproovej nepovažuje za zvládnuteľné, a preto sa mu je nutné vyhnúť (pozri časť 4.4).

Rifampicín môže znižovať hladinu valproátu v krvi, čoho dôsledkom je nedostatočný terapeutický účinok. Preto pri súčasnom podávaní valproátu s rifampicínom sa môže vyžadovať úprava dávky valproátu.

Ďalšie interakcie

Súčasné podávanie valproátu a topiramátu bolo spojené s encefalopatiou a/alebo hyperamoniémiou. Pacienti liečení týmito dvomi liečivami majú byť pozorne monitorovaní na prítomnosť príznakov a symptómov hyperamoniemickej encefalopatie.

Valproát zvyčajne neindukuje hepatálne enzýmy, takže neznižuje účinok estrogén-progestagénov u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Convulex CR tablety sa nemajú podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa môžu iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Riziko spojené s epilepileptickými záchvatmi

Tonicko-klonické záchvaty matky a status epilepticus s hypoxiou počas tehotenstva prinášajú mimoriadne riziko smrti pre matku a plod.

Gravidita a riziko spojené s užívaním valproátu

Užívanie valproátu samotného alebo v kombinácii s inými liekmi je spojené s poruchami u detí po narodení. Dostupné údaje naznačujú, že pri antiepileptickej polyterapii s valproátom je vyššie riziko výskytu kongenitálnych malformácií ako pri užívaní valproátu samotného.

Kongenitálne malformácie

Údaje získané z metaanalýzy (vrátane registrov a kohortových štúdií) ukázali, že 10,73 % detí matiek s epilepsiou, ktoré užívali v priebehu gravidity valproát samotný, majú vrodené poruchy (95 % CI: 8,16 – 13,29). Jedná sa o vyššie riziko závažných malformácií ako u bežnej populácie, u ktorej sa toto riziko pohybuje okolo 2–3 %. Riziko je závislé od dávky, avšak nie je možné stanoviť prahovú dávku, pod ktorou by žiadne riziko neexistovalo.

Dostupné údaje ukazujú zvýšený výskyt menej závažných aj ťažkých malformácií. Medzi najčastejšie typy malformácií patria poruchy neurálnej trubice, dysmorfizmus tváre, rázštep pery a podnebia, kraniostenóza, poruchy srdca, obličiek a urogenitálneho traktu, poruchy končatín (vrátane bilaterálnej aplázie rádia) a viacpočetné anomálie zahŕňajúce rôzne telesné systémy.

Vývinové poruchy

Údaje naznačujú, že expozícia valproátu in utero môže mať nežiaduce účinky na duševný a fyzický vývin exponovaných detí. Zdá sa, že riziko je závislé od dávky, avšak na základe dostupných údajov nemožno stanoviť prahovú dávku, pod ktorou riziko nehrozí. Presné gestačné obdobie tohto rizika je nejasné a možnosť rizika v priebehu celej gravidity nemožno vylúčiť.

Štúdie u detí predškolského veku vystavených valproátu in utero ukazujú, že až 30–40 % vykazuje oneskorenie v ranom vývine, ako napr. rozprávanie a neskôr chôdza, znížené intelektuálne schopnosti, slabé jazykové zručnosti (rozprávanie a porozumenie) a problémy s pamäťou.

Inteligenčný kvocient (IQ) meraný u detí v školskom veku (6 rokov), ktoré boli vystavené valproátu in utero, bol v priemere o 7–10 bodov nižší ako u detí, ktoré boli vystavené iným antiepileptikám. Hoci pôsobenie ďalších faktorov nemožno vylúčiť, existujú dôkazy, že riziko mentálnej poruchy u detí vystavených valproátu môže byť nezávislé na materskom IQ.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o dlhodobých výsledkoch.

Dostupné údaje naznačujú, že deti vystavené valproátu in utero majú zvýšené riziko porúch autistického spektra (približne trojnásobne) a detského autizmu (približne päťnásobne) v porovnaní s bežnou populáciou zahrnutou v štúdii.

Obmedzené údaje naznačujú, že u detí vystavených valproátu in utero sa môžu s väčšou pravdepodobnosťou vyvinúť príznaky poruchy pozornosti/hy­peraktivity (ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá a ženy vo fertilnom veku (pozri vyššie a časť 4.4)

Ak žena plánuje graviditu

• Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou matky počas gravidity môžu predstavovať určité riziko smrti pre matku a plod.
• U žien, ktoré plánujú graviditu alebo sú gravidné, sa musí liečba valproátom prehodnotiť.
• U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.
• Použiť najnižšiu účinnú dávku a rozdeliť dennú dávku valproátu na niekoľko menších dávok užitých v priebehu celého dňa. Použitie formy s predĺženým uvoľňovaním môže byť vhodnejšie ako iné liekové formy, aby sa zabránilo vysokým hodnotám plazmatickej koncentrácie.
• Dopĺňanie folátov pred graviditou môže znížiť riziko porúch neurálnej trubice, ktoré sa môže vyskytnúť u všetkých gravidít. Avšak dostupné údaje nepotvrdzujú, že foláty bránia výskytu vrodených porúch alebo malformácií spôsobených podávaním valproátu v priebehu gravidity.
• Zaviesť špecializované prenatálne sledovanie za účelom zistenia možného výskytu porúch neurálnej trubice alebo iných malformácií.

Riziko u novorodencov

• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené s frekvenciou výskytu veľmi zriedkavo prípady hemoragického syndrómu. Tento hemoragický syndróm súvisí s trombocytopéniou, hypofibrinogenémiou a/alebo znížením ďalších koagulačných faktorov. Taktiež bola hlásená afibrinogémia, ktorá môže byť fatálna. Avšak tento syndróm je potrebné odlíšiť od poklesu faktorov vitamín K vyvolaných fenobarbitalom a enzymatickými induktormi. Preto sa musí u novorodencov vyšetriť počet krvných doštičiek, hladina fibrinogénu v plazme, koagulačné faktory a urobiť koagulačné testy.
• U novorodencov ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, boli hlásené prípady hypoglykémie.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené prípady hypotyreózy.
• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas posledného trimestra gravidity, sa môže vyskytnúť syndróm z vysadenia (ako je najmä nepokoj, podráždenosť, nadmerná vzrušivosť, nervozita, hyperkinéza, tonické poruchy, tras, kŕče a poruchy kŕmenia).

Dojčenie

Valproát sa vylučuje do materského mlieka s koncentráciou od 1 do 10 % hladiny v sére matky. U dojčených novorodencov/doj­čiat liečených žien boli hlásené hematologické poruchy (pozri časť 4.8).

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu tabletami Convulex CR 500 mg sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa oproti prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

U žien užívajúcich valproát boli hlásené amenorea, polycystické vaječníky a zvýšené hladiny testosterónu (pozri časť 4.8). Podávanie valproátu môže taktiež narušiť fertilitu mužov (pozri časť 4.8). Kazuistiky ukazujú, že poruchy fertility sú po ukončení liečby reverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť upozornení na riziko možnej ospalosti najmä v prípade antikonvulzívnej polyterapie alebo terapie kombinovanej s benzodiazepínmi (pozri časť 4.5 Liekové interakcie).

4.8   Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky boli zoradené podľa frekvencie ich výskytu nasledovne:

veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (> 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

Kongenitálne, familiárne a genetické poruchy

Vrodené malformácie a gentické poruchy (pozri časti 4.4 a 4.6 ).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Zriedkavé (> 0,01 až < 0,1 %): poškodenie pečene (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Osobitné upozornenia).

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Nauzea, bolesť v hornej oblasti brucha, hnačka sa často vyskytli u niektorých pacientov na začiatku terapie, ale zvyčajne vymizli po niekoľkých dňoch bez prerušenia liečby.

Veľmi zriedkavé (< 0,01 %): pankreatitída, niekedy až smrteľná (pozri 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Poruchy metabolizmu a výživy

Zriedkavé: obezita

Veľmi zriedkavé (< 0,01 %): hyponatriémia.

Syndróm neadekvátnej sekrécie antidiuretického hormónu (Syndrome ofInappropriate Secretion of ADH; SIADH).

Poruchy nervového systému

Menej časté (> 0,1 až < 1 %): ataxia.

Veľmi zriedkavé (< 0,01 %): prípady reverzibilnej demencie súvisiace s reverzibilnou atrofiou mozgu. Niekoľko prípadov stuporu a letargie, ktoré niekedy vedú k prechodnej kóme (encefalopatii); vyskytli sa izolované alebo spojené s nárastom kŕčov počas liečby a ich počet klesol po prerušení liečby alebo znížení dávky. Tieto prípady sa častejšie vyskytli počas kombinovanej terapie (najmä s fenobarbitalom alebo topiramátom) alebo po náhlom zvýšení dávky valproátu.

Bol hlásený izolovaný reverzibilný parkinsonizmus.

Bol hlásený prechodný a (alebo) od dávky závislý jemný posturálny tremor a somnolencia.

Často sa môžu objaviť prípady izolovanej a stredne ťažkej hyperamoniémie bez zmeny funkcie pečene, čo nemôže byť dôvodom na prerušenie liečby. Vyskytla sa tiež hyperamoniémia združená s neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch sú potrebné ďalšie vyšetrenia (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, Opatrenia pri používaní).

Poruchy krvi a lymfatického systému

Častý výskyt trombocytopénie.

Zriedkavé (> 0,01 až < 0,1 %): prípady pancytopénie, anémie, leukopénie.

Zlyhanie kostnej drene, vrátane aplázie červenej zložky kostnej drene.

Agranulocytóza.

Vyskytlo sa izolované zníženie fibrinogénu v krvi a predĺženie protrombínového času zvyčajne bez iných klinických príznakov, najmä pri vysokých dávkach (valproát sodný inhibuje druhú fázu agregácie trombocytov) (pozri tiež 4.6 Gravidita a laktácia).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Časté: poruchy nechtu a nechtového lôžka, prechodná a (alebo) od dávky závislá alopécia.

Veľmi zriedkavé (< 0,01 %): toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém, vyrážka.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Amenorea a dysmenorea.

Poruchy ciev

Vaskulitída.

Poruchy ucha a labyrintu

Zriedkavé (> 0,01 až < 0,1 %): hluchota, reverzibilbilná alebo ireverzibilná.

Poruchy obličiek a močových ciest

Veľmi zriedkavé (< 0,01 %): enuréza.

Boli samostatne hlásené prípady reverzibilného Fanconiho syndrómu, avšak mechanizmus účinku nie je zatiaľ známy.

Poruchy imunitného systému

Angioedém, liekový hypersenzitívny syndróm [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome], alergické reakcie.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Veľmi zriedkavé (< 0,01 %): nezávažný periférny edém.

Zvýšenie telesnej hmotnosti. Keďže je to rizikový faktor pre PCOS (syndróm polycystických ovárií), je potrebné zvýšené sledovanie (pozri 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Psychické poruchy

Zmätenosť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Príznaky masívneho akútneho predávkovania zvyčajne zahŕňajú kómu so svalovou hypotóniou, hyporeflexiou, miózou, poruchami dýchania, metabolickou acidózou. Po závažnom predávkovaní môže nastať smrť, zvyčajne sa však dosahuje priaznivý výsledok.

Symptómy môžu byť rôzne a epileptické záchvaty sa vyskytli pri veľmi vysokých koncentráciách v plazme. Boli zaznamenané prípady intrakraniálnej hypertenzie podmienenej cerebrálnym edémom. Nemocničná liečba po predávkovaní má byť symptomatická: výplach žalúdka, môže byť prínosný, ak sa uskutoční do 10 – 12 hodín po užití, monitorovanie kardiálnych a respiračných parametrov.

• V niektorých izolovaných prípadoch bol úspešne použitý Naloxon. V prípade závažného predávkovania sa úspešne použila hemodialýza a hemoperfúzia.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1   Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptikum, Deriváty mastných kyselín

ATC kód: N03AG01

Ide o širokospektrálne antiepileptikum.

Valproát pôsobí najmä na centrálny nervový systém.

Farmakologické štúdie na zvieratách demonštrujú antikonvulzívne vlastnosti Convulex CR 500 mg pri rôznych typoch experimentálnej epilepsie (generalizované a parciálne záchvaty).

Convulex CR 500 mg účinkuje pri rôznych typoch epilepsie u ľudí.

Zdá sa, že hlavný mechanizmus jeho účinkuje v zosilnení GABA-ergickej transmisie.

• V niektorých in vitro štúdiách valproát stimuloval replikáciu HIV-1 vírusu, avšak tento účinok bol obmedzený, nekonštantný, nezávislý od dávky a nebol pozorovaný u ľudí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologická dostupnosť valproátu sodného je po perorálnom alebo intravenóznom podaní takmer 100%.

Distribučný objem je obmedzený hlavne na krv a rýchlo sa obmieňajúcu extracelulárnu tekutinu. Koncentrácia kyseliny valproovej v cerebrospinálnom moku sa blíži k hodnotám jej koncentrácie v plazme. Convulex CR 500 mg prechádza cez placentárnu bariéru. Pri podávaní dojčiacim matkám sa vylučuje do materského mlieka vo veľmi nízkych koncentráciách (medzi 1 – 10 % celkovej koncentrácie v sére).

Pri perorálnom podávaní sa rovnovážna plazmatická koncentrácia dosiahne pomerne rýchlo – za 3 až 4 dni; pri intravenóznom podaní sa rovnovážna plazmatická koncentrácia dosiahne o niekoľko minút a potom sa udržuje intravenóznou infúziou.

Valproát sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny, táto väzba závisí od dávky a saturácie.

Molekula valproátu môže byť dialyzovaná, ale len voľná forma (približne 10 %) sa vylučuje.

Na rozdiel od iných antiepileptík valproát sodný nezvyšuje svoju vlastnú degradáciu, a ani degradáciu iných látok, napr. estrogénproges­tatív. Je to v dôsledku absencie enzým indukujúceho efektu zahŕňajúceho cytochróm P450.

Biologický polčas je cca 8 až 20 hodín. U detí je zvyčajne kratší.

Valproát sodný sa vylučuje najmä močom po metabolizácii konjugáciou s kyselinou glukuronovou a beta-oxidáciou.

Vlastnosti lieku Convulex CR 500 mg:

V porovnaní s filmom obalenými tabletami je Convulex CR 500 mg ako forma s predĺženým uvoľňovaním charakterizovaná pri ekvivalentných dávkach:

• – elimináciou obdobia latencie po podaní

• – predĺženou absorpciou

• – podobnou biologickou dostupnosťou

• – koncentrácia celkovej a voľnej formy (Cmax) je nižšia (zníženie Cmax o približne 25%, ale hladina je relatívne stabilná v rozmedzí od 4 do 14 hodín po podaní).

• – výraznejšia lineárna závislosť dávky a plazmatickej koncentrácie (celkovej a voľnej).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú dostupné údaje.

6.   FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1   Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Monohydrát kyseliny citrónovej

Etylcelulóza

Amonio metakrylát kopolymér (typ B) (obsahuje kyselinu sorbovú) Mastenec

Koloidný hydratovaný oxid kremičitý

Magnéziumstearát

Obal tablety:

Amonio metakrylát kopolymér (typ A & B) (obsahuje kyselinu sorbovú) Mastenec

Sodná soľ karmelózy

Oxid titaničitý (E 171)

Trietylcitrát

Vanilín

6.2    Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3    Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4   Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Nádobu uchovávajte dobre uzavretú.

6.5   Druh obalu a obsah balenia

Obal:

• a) Jantárová sklenená fľaša (hydrolitická rezistencia typu III, Ph.Eur.) s HDPE bielym skrutkovacím poistným uzáverom a s HDPE bielym trhacím pásikom, ďalej zabalené do lepenkovej škatule.

• b) HDPE valcová fľaša uzatvorená LDPE poistným vrchnákom, s LDPE trhacím pásikom a LDPE tesniacou vložkou, ďalej zabalené do lepenkovej škatule.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek je viazaný na lekársky predpis.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1

8502 Lannach

Rakúsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0418/10-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. júna 2010