CORYOL 3,125 - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Coryol 3,125 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 3,125 mg karvedilolu.

Pomocné látky so známym účinkom:

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

Vzhľad: Okrúhla, mierne bikonvexná, biela tableta so skosenými hranami.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia.

Chronická stabilná angína pektoris.

Podporná liečba stredne závažného až závažného stabilného chronického srdcového zlyhania.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Esenciálna hypertenzia:

Karvedilol možno použiť na liečbu hypertenzie samotný alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami, najmä tiazidovými diuretikami. Odporúča sa dávkovanie raz denne, avšak odporúčaná maximálna jednorazová dávka je 25 mg a odporúčaná maximálna denná dávka je 50 mg.

Dospelí

Odporúčaná počiatočná dávka je 12,5 mg raz denne počas prvých dvoch dní. Liečba potom ďalej pokračuje dávkou 25 mg/deň. V prípade potreby možno dávku ďalej zvyšovať postupne v dvojtýždňových intervaloch alebo dlhších.

Starší pacienti

Odporúčaná počiatočná dávka u hypertenzie je 12,5 mg raz denne, čo môže postačovať aj pre ďalšiu liečbu. Ak je však odpoveď na liečbu neadekvátna pri tejto dávke, môže sa dávkovanie zvyšovať postupne v dvojtýždňových intervaloch alebo dlhších.

Chronická stabilná angína pektoris:

Odporúča sa dávkovacia schéma dvakrát denne.

Dospelí

Počiatočná dávka je 12,5 mg dvakrát denne počas prvých dvoch dní. Liečba potom ďalej pokračuje dávkou 25 mg dvakrát denne.

Starší pacienti

Odporúčaná počiatočná dávka je 12,5 mg dvakrát denne počas dvoch dní.

Potom liečba pokračuje dávkou 25 mg dvakrát denne, čo je odporúčaná maximálna denná dávka.

Srdcové zlyhanie

Karvedilol sa dáva pri strednom závažnom až závažnom zlyhaní srdca ako doplnok ku konvenčnej základnej liečbe diuretikami, ACE inhibítormi, digitalisom a/alebo vazodilatanciami. Pacient má byť klinicky stabilizovaný (bez zmien v NYHA-triede, bez hospitalizácie v dôsledku srdcového zlyhania) a základná terapia musí byť stabilizovaná počas aspoň 4 posledných týždňov pred liečbou. Ďalej pacient má mať redukovanú ľavú komorovú ejekčnú frakciu a srdcová frekvencia má byť > 50 bpm a systolický krvný tlak > 85 mm Hg (pozri časť 4.3).

Počiatočná dávka je 3,125 mg dvakrát denne počas dvoch týždňov. Ak sa táto dávka toleruje, možno ju zvyšovať pomaly v intervaloch nie kratších ako dva týždne až na 6,25 mg dvakrát denne, potom až na 12,5 mg dvakrát denne a napokon na 25 mg dvakrát denne. Dávkovanie sa má zvyšovať až na najvyššiu tolerovateľnú úroveň.

Odporúčané maximálne dávkovanie je 25 mg dvakrát denne u pacientov s telesnou hmotnosťou menšou ako 85 kg a 50 mg dvakrát denne u pacientov s hmotnosťou nad 85 kg za predpokladu, že srdcové zlyhanie nie je závažné. Zvýšenie dávky na 50 mg dvakrát denne sa má vykonať opatrne pod prísnym lekárskym dohľadom nad pacientom.

Na začiatku liečby alebo v dôsledku zvýšenia dávky sa môže vyskytnúť prechodné zhoršenie prejavov srdcového zlyhania, osobitne u pacientov so závažným srdcovým zlyhaním a/alebo pri liečbe vysokou dávkou diuretika. Zvyčajne nie je potrebné prerušenie liečby, ale dávka sa nemá zvyšovať. Lekár/kardiológ má sledovať pacienta počas dvoch hodín od začatia liečby alebo od zvýšenia dávky. Pred každým zvyšovaním dávky sa má vykonať vyšetrenie možných symptómov zhoršovania srdcového zlyhania alebo symptómov nadmernej vazodilatácie (napr. renálna funkcia, telesná hmotnosť, krvný tlak, srdcová frekvencia a rytmus). Zhoršenie srdcového zlyhania alebo zadržiavanie tekutín v tele sa lieči zvýšením dávky diuretika a dávka karvedilolu sa nemá zvyšovať, kým pacient nie je stabilizovaný. Ak sa objaví bradykardia alebo v prípade predĺženia AV vedenia sa má najprv sledovať hladina digoxínu. Príležitostne môže byť nevyhnutné redukovať dávku karvedilolu alebo dočasne úplne prerušiť liečbu. Dokonca i v týchto prípadoch možno často úspešne pokračovať s titrovaním dávky karvedilolu.

V prípade NIDDM (noninzulín-dependentného diebetes mellitus) alebo IDDM (inzulín-dependentného diebetes mellitus) sa má počas titrácie dávky pravidelne sledovať renálna funkcia, trombocyty a glukóza. Po skončení titrovania dávky sa však frekvencia sledovania môže znížiť.

Ak sa karvedilol vysadil na viac ako dva týždne, liečba má znova začať s dávkou 3,125 mg dvakrát denne a zvyšovať postupne podľa vyššie uvedených odporúčaní.

Pacienti s renálnou insuficienciou

Dávkovanie sa musí stanoviť pre každého pacienta individuálne, ale podľa farmakokinetických ukazovateľov nie je dôvod na nutnú úpravu dávky karvedilolu pacientom s renálnou insuficienciou.

Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene

Môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť karvedilolu u detí vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené.

Nie sú dostatočné údaje o účinnosti a bezpečnosti karvedilolu.

Starší pacienti

Starší pacienti môžu byť citlivejší na účinky karvedilolu a majú sa pozornejšie sledovať.

Ako u iných betablokátorov a najmä u pacientov s koronárnym ochorením sa vysadenie karvedilolu má vykonávať postupne (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Tablety sa majú užívať s dostatočným množstvom tekutiny. Tablety sa nemusia užívať s jedlom. U pacientov so srdcovým zlyhaním sa však odporúča užívať karvedilol s jedlom, aby sa umožnila pomalšia absorpcia a znížilo sa riziko ortostatickej hypotenzie.

4.3 Kontraindikácie

• – Precitlivenosť na karvedilol alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• – Nestabilné/de­kompenzované srdcové zlyhanie.

• – Srdcové zlyhanie patriace do NYHA triedy IV podľa klasifikácie srdcového zlyhania vyžadujúce si intravenóznu inotropnú liečbu.

• – Obštrukčná choroba dýchacích ciest.

• - Bronchospazmus alebo astma v anamnéze.

• – Klinicky manifestovaná dysfunkcia pečene.

• – 2. a 3. stupeň srdcovej AV blokády (pokiaľ nie je implantovaný trvalý kardiostimulátor).

• – Závažná bradykardia (< 50 bpm).

• – Syndróm chorého sínusu (vrátane sino-atriálneho bloku).

• – Kardiogénny šok.

• – Ťažká hypotenzia (systolický krvný tlak pod 85 mmHg).

• – Prinzmetalova angína.

• – Neliečený feochromocytóm.

• – Metabolická acidóza.

• – Ťažké cirkulačné poruchy periférnych artérií.

• – Súbežná intravenózna liečba verapamilom alebo diltiazemom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Chronické srdcové zlyhanie:

U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním môže počas zvyšovania dávok Coryolu 3,125 mg nastať zhoršenie srdcového zlyhania alebo retencia tekutín. Ak k tomu dôjde, má sa zvýšiť dávkovanie diuretík a dávkovanie Coryolu 3,125 mg sa nemá zvyšovať až dovtedy, kým sa klinický stav nestabilizuje. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné znížiť dávku Coryolu 3,125 mg alebo, v zriedkavých prípadoch, jeho užívanie dočasne prerušiť. Takéto komplikácie však nevylučujú ďalšie úspešné titrovanie Coryolu 3,125 mg.

Coryol 3,125 mg sa má podávať opatrne v kombinácii s digoxínom, pretože obe liečivá spomaľujú AV vedenie (pozri časť 4.5).

Funkcia obličiek pri kongestívnom srdcovom zlyhaní:

U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním s nízkym tlakom krvi (systolický TK < 100 mm Hg), s ischemickou chorobou srdca a difúznym cievnym ochorením a/alebo u pacientov trpiacich primárnou nedostatočnosťou obličiek sa pri liečbe karvedilolom pozorovalo reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek. U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním s týmito rizikovými faktormi sa majú monitorovať počas titrácie dávky Coryolu 3,125 mg renálne funkcie a podávanie lieku sa má prerušiť alebo znížiť dávka, ak sa zhorší zlyhávanie obličiek.

Dysfunkcia ľavej komory po akútnom infarkte myokardu:

Pred začatím liečby karvedilolom je nutné, aby klinický stav pacienta bol stabilizovaný; pacient má dostávať ACE inhibítor najmenej 48 hodín pred začatím liečby karvedilolom, pričom dávka ACE inhibítora má byť stabilná minimálne počas 24 predchádza­júcich hodín.

Chronická obštrukčná choroba pľúc:

Pacientom s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) so sklonom ku bronchospazmom, ktorí sa neliečia perorálnymi alebo inhalačnými liekmi sa má karvedilol podávať s opatrnosťou a len vtedy, ak očakávaný prínos preváži potenciálne riziko. U pacientov so sklonom k bronchospazmu môžu nastať poruchy dýchania ako následok možného zvýšenia odporu v dýchacích cestách. Pacientov treba pozorne sledovať na začiatku liečby aj počas zvyšovania dávok karvedilolu a pri náznaku bronchospazmu počas liečby sa má dávka karvedilolu znížiť.

Diabetes:

Pri podávaní Coryolu 3,125 mg pacientom s diabetom mellitus je potrebná opatrnosť vzhľadom na to, že prvé príznaky akútnej hypoglykémie môžu byť maskované alebo oslabené. U pacientov, ktorým sa podáva inzulín sa zvyčajne upredňostňujú alternatívne betablokátory. U diabetických pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním môže podávanie Coryolu 3,125 mg zhoršiť kontrolu glukózy v krvi. Preto je u diabetických pacientov potrebné pravidelne monitorovať hladinu glukózy v krvi, keď začínajú užívať Coryol 3,125 mg alebo sa im zvyšuje jeho dávka, a podľa toho upraviť hypoglykemickú terapiu (pozri časť 4.5). Hladiny glukózy v krvi sa majú dôkladne sledovať po dlhšom čase bez jedla.

Ochorenie periférnych ciev:

Coryol 3,125 mg sa má používať s opatrnosťou u pacientov s ochorením periférnych ciev, pretože betablokátory môžu vyvolať alebo zhoršiť symptómy arteriálnej insuficiencie.

Raynaudov fenomén:

Coryol 3,125 mg sa má používať s opatrnosťou u pacientov trpiacich poruchami periférnej cirkulácie krvi (napr. Raynaudov fenomén), pretože môže dôjsť k exacerbácii symptómov.

Tyreotoxikóza:

Coryol 3,125 mg môže maskovať príznaky tyreotoxikózy.

Anestézia a závažný chirurgický zákrok:

Z dôvodu synergicky pôsobiacemu negatívne inotropnému účinku karvedilolu a anestetík je u pacientov, ktorí podstupujú závažný chirurgický zákrok, potrebná opatrnosť (pozri časť 4.5).

Súbežné užívanie cimetidínu:

Cimetidín sa má súbežne podávať iba s opatrnosťou, keďže sa môžu zosilniť účinky karvedilolu (pozri časť 4.5).

Bradykardia:

Coryol 3,125 mg môže spôsobiť bradykardiu. Ak sa pacientovi zníži tepová frekvencia pod 55/min, treba dávkovanie Coryolu 3,125 mg znížiť.

Prvostupňový srdcový blok:

Pre negatívne dromotropný účinok sa karvedilol má s opatrnosťou podávať pacientom s prvostupňovým srdcovým blokom.

Hypersenzitivita:

Coryol 3,125 mg sa má podávať s opatrnosťou pacientom so závažnými reakciami precitlivenosti v anamnéze a pacientom podstupujúcim desenzibilizačnú liečbu, pretože betablokátory môžu zvyšovať citlivosť na alergény a závažnosť anafylaktických reakcií.

Psoriáza:

Pacienti so psoriázou v anamnéze spojenou s liečbou betablokátormi majú užívať Coryol 3,125 mg len po posúdení pomeru rizika a prínosu.

Súbežné užívanie debrizokvínu:

Pacienti, u ktorých sa zistilo, že slabo metabolizujú debrizokvín, sa majú na začiatku liečby pozorne sledovať.

Súbežné podávanie blokátorov vápnikového kanála:

U pacientov liečených súbežne s blokátormi vápnikového kanála typu verapamil alebo diltiazem alebo inými antiarytmikami je potrebné starostlivo sledovať EKG a krvný tlak (pozri časť 4.5).

Feochromocytóm:

U pacientov s feochromocytómom treba podať alfablokátor pred použitím ktoréhokoľvek betablokátora. Napriek tomu, že karvedilol má alfa- aj beta-blokujúci farmakologický účinok, nie sú skúsenosti s jeho používaním za týchto podmienok. Preto treba dať pozor pri podávaní Coryolu 3,125 mg pacientom, u ktorých je podozrenie na feochromocytóm.

Prinzmetalova variantná angína:

Lieky s neselektívnou betablokujúcou aktivitou môžu vyvolať bolesť na prsiach u pacientov s Prinzmetalovou variantnou angínou pektoris. Nie sú klinické skúsenosti s podávaním karvedilolu u týchto pacientov, hoci alfablokujúci účinok Coryolu 3,125 mg môže uvedeným symptómom zabrániť. V každom prípade treba dať pozor pri podávaní Coryolu 3,125 mg pacientom s podozrením na Prinzmetalovu variantnú angínu pektoris.

Kontaktné šošovky:

Pacienti, ktorí používajú kontaktné šošovky, si musia byť vedomí možnosti zníženej tvorby sĺz.

Syndróm z vysadenia lieku:

Liečba karvedilolom sa nesmie náhle prerušiť, najmä u pacientov trpiacich na ischemickú chorobu srdca. Vysadenie karvedilolu má byť u týchto pacientov postupné (v priebehu 2 týždňov).

Laktóza:

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Sacharóza:

Tento liek obsahuje sacharózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Karvedilol je substrátom a zároveň inhibítorom P-glykoproteínu. Preto biologická dostupnosť liekov transportovaných P-glykoproteínom pri súbežnej liečbe s karvedilolom môže byť zvýšená. Navyše biologická dostupnosť karvedilolu môže byť zmenená induktormi alebo inhibítormi P-glykoproteínu.

Inhibítory ako aj induktory CYP2D6 a CYP2C9 môžu stereoselektívne ovplyvniť systémový a/alebo presystémový metabolizmus karvedilolu, čo vedie k zvýšeniu alebo zníženiu plazmatických koncentrácií R- a S-karvedilolu. Nižšie sú uvedené niektoré príklady pozorované u pacientov alebo u zdravých osôb, ale ich zoznam nie je úplný.

Digoxín:

Pri súbežnom užívaní karvedilolu a digoxínu dochádza k zvýšeniu koncentrácie digoxínu asi o 15 %. Digoxín aj karvedilol spomaľujú A-V vedenie. Odporúča sa preto pozorne sledovať hladinu digoxínu na začiatku liečby, pri upravovaní dávky alebo ukončení liečby karvedilolom (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

Induktory a inhibítory pečeňového metabolizmu:

Rifampicín:

• V štúdii u 12 zdravých osôb, podávanie rifampicínu znížilo plazmatické hladiny karvedilolu asi o 70 %, najpravdepodob­nejšie indukciou P-glykoproteínu, čo viedlo k zníženej črevnej absorpcii karvedilolu.

Cimetidín:

zvýšil AUC asi o 30 %, ale nijako neovplyvnil Cmax. Môže byť potrebná obozretnosť u tých pacientov, ktorí dostávajú induktory oxidáz zmiešaných funkcií, napr. rifampicín, keďže hladina karvedilolu v sére sa môže znížiť, alebo inhibítory oxidáz zmiešaných funkcií, napr. cimetidín, keďže hladina karvedilolu v sére sa môže zvýšiť. Avšak, vychádzajúc z relatívne malého vplyvu cimetidínu na hladinu karvedilolu, je pravdepodobnosť vzniku nejakej klinicky významnej interakcie minimálna.

Cyklosporín:

Dve štúdie u pacientov po transplantáciii obličky alebo srdca, ktorí dostávali perorálne cyklosporín, preukázali vzostup plazmatickej koncentrácie cyklosporínu po začatí liečby karvedilolom. Približne u 30 % pacientov bolo nutné dávku cyklosporínu znížiť, aby sa zachovala jeho koncentrácia v terapeutickom rozmedzí, zatiaľ čo u ostatných pacientov nebolo potrebné dávkovanie upravovať.

• V priemere sa dávka cyklosporínu u týchto pacientov znížila asi o 20 %. Vzhľadom na širokú interindividuálnu variabilitu v potrebe úpravy dávkovania sa odporúča dôsledne sledovať koncentráciu cyklosporínu po začatí liečby karvedilolom a vhodne upraviť dávky cyklosporínu.

Amiodarón:

U pacientov so srdcovým zlyhaním amiodarón znížil klírens S-karvedilolu pravdepodobne inhibíciou CYP2C9. Priemerné koncentrácie R-karvedilolu v plazme neboli zmenené. Následne existuje potenciálne riziko zvýšenej P-blokády zapríčinenej zvýšenou koncentráciou S-karvedilolu v plazme.

Fluoxetín:

• V randomizovanej, skríženej štúdii u 10 pacientov so srdcovým zlyhaním, súbežné podávanie fluoxetínu, silného inhibítora CYP2D6, viedlo k stereoselektívnej inhibícii metabolizmu karvedilolu so zvýšením AUC R(+) enantioméru v priemere o 77 %. Avšak, nebol zaznamenaný žiadny rozdiel v nežiaducich účinkoch, krvnom tlaku a srdcovej frekvencii medzi oboma liečenými skupinami.

Farmakodynamické interakcie

Inzulín alebo perorálne hypoglykemiká:

Látky s betablokujúcimi vlastnosťami môžu zosilňovať účinok inzulínu a perorálnych hypoglykemík na znižovanie hladiny cukru v krvi. Príznaky hypoglykémie môžu byť maskované alebo oslabené (zvlášť tachykardia). Preto sa u pacientov dostávajúcich inzulín alebo perorálne hypoglykemiká odporúča pravidelne sledovať koncentráciu glukózy v krvi.

Lieky znižujúce hladinu katecholamínov:

Pacienti, ktorí užívajú liečivá s betablokujúcimi vlastnosťami a liek, ktorý môže znižovať hladinu katecholamínov (napr. rezerpín a inhibítory monoaminooxidázy), sa majú pozorne sledovať z hľadiska príznakov hypotenzie a/alebo závažnej bradykardie.

Digoxín:

Kombinované použitie betablokátorov a digoxínu môže viesť k dodatočnému predĺženiu atrioventriku­lárneho (AV) času vedenia vzruchu.

Verapamil, diltiazem, amiodarón alebo iné antiarytmiká:

a amiodarónom (perorálne) alebo antiarytmikami triedy I sa majú pacienti dôkladne monitorovať. Krátko po začatí liečby betablokátormi bola u pacientov užívajúcich amiodarón zaznamenaná bradykardia, zástava srdca a ventrikulárna fibrilácia. Pri súbežnej intravenóznej liečbe s antiarytmikami triedy Ia alebo Ic je riziko srdcového zlyhania.

Klonidín:

Súbežné podanie klonidínu s liekmi, ktoré majú betablokujúce vlastnosti, môže zosilniť vplyv na krvný tlak a na zníženie srdcového tepu. Ak sa má súbežná terapia liekmi s betablokujúcimi vlastnosťami a klonidínom ukončiť, musí byť betablokátor vysadený prvý. Liečba klonidínom sa potom môže ukončiť o niekoľko dní neskôr postupným znižovaním dávky.

Blokátory vápnikových kanálov:

Keď sa karvedilol podával súbežne s diltiazemom, boli pozorované izolované prípady porúch vedenia (zriedkavo s porušenou hemodynamikou). Tak ako pri iných liekoch s betablokujúcim účinkom, ak sa karvedilol podáva perorálne s blokátormi vápnikových kanálov typu verapamilu a diltiazemu, odporúča sa sledovať EKG a krvný tlak (pozri časť 4.4).

Antihypertenzíva:

Tak ako iné lieky s betablokujúcou aktivitou, aj karvedilol môže zvyšovať účinok iných súbežne podávaných liekov, ktoré pôsobia antihypertenzívne (napr. antagonisty alfa1-receptorov), alebo pri ktorých hypotenzia patrí do profilu ich nežiaducich účinkov.

Anestetiká:

Pri anestézii sa musí venovať pozornosť synergii negatívne inotropného a hypotenzného účinku karvedilolu a anestetík (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

Dihydropyridíny:

Dihydropyridíny a karvedilol sa majú podávať pod prísnym dohľadom, pretože sa zaznamenalo zlyhanie srdca a závažná hypotenzia.

Nesteroidné antiflogistiká (NSAID), estrogény a kortikosteroidy:

Antihypertenzný účinok karvedilolu je znížený kvôli zadržiavaniu vody a sodíka.

Nitráty:

Zvýšený hypotenzný účinok.

Ergotamín:

Zvýšená vazokonstrikcia.

Neuromuskulárne blokátory:

Zvýšenie neuromuskulárnej blokády.

Beta-agonistické bronchodilatanciá:

Nekardioselektívne betablokátory pôsobia proti bronchodilatačnému účinku beta-agonistických bronchodilatancií. Odporúča sa starostlivé sledovanie pacientov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú dostatočné klinické skúsenosti s použitím karvedilolu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nie sú dostatočné z hľadiska ovplyvnenia gravidity, embryonálneho/fe­tálneho vývinu, pôrodu a postnatálneho vývinu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Karvedilol sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ potenciálne riziko prevažuje nad prínosom liečby.

Betablokátory redukujú placentovú perfúziu, čo môže mať za následok vnútromaternicové úmrtie plodu a nedokončený vývin a predčasné pôrody. Okrem toho sa u plodu a novorodenca môžu vyskytnúť nežiaduce účinky (najmä hypoglykémia a bradykardia). U novorodenca a v postnatálnom období môže byť zvýšené riziko srdcových a pľúcnych komplikácií. Štúdie na zvieratách nepriniesli skutočný dôkaz teratogenity karvedilolu (pozri tiež časť 5.3).

Dojčenie

V štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že sa karvedilol alebo jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa karvedilol vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa počas liečby karvedilolom dojčenie neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa nijaké štúdie zamerané na účinky karvedilolu na schopnosť pacientov viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Vzhľadom na individuálnu variabilitu reakcií (napr. závraty, únava) môže byť narušená schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať stroje alebo pracovať bez pevnej opory. Platí to najmä na začiatku liečby, po zvýšení dávky, pri zmene liekov a pri kombinácii s alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

• (a) Súhrn bezpečnostného profilu

Frekvencia nežiaducich reakcií nezávisí od veľkosti dávky, s výnimkou závratov, porúch videnia a bradykardie.

• (b) Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Riziko najčastejších nežiaducich reakcií, ktoré sa spájajú s užívaním karvedilolu, je podobné v rámci všetkých indikácií. Výnimky sú popísané v časti ©.

Kategórie frekvencie sú nasledovné:

Veľmi zriedkavé < 1/10 000

Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy

– Časté: Bronchitída, zápal pľúc, infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest.

Poruchy krvi a lymfatického systému

• – Časté: Anémia.

• – Zriedkavé: Trombocytopénia.

• – Veľmi zriedkavé: Leukopénia.

Poruchy imunitného systému

– Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť (alergická reakcia).

Poruchy metabolizmu a výživy

– Časté: Prírastok telesnej hmotnosti, hypercholeste­rolémia, porucha regulácie cukru v krvi (hyperglykémia, hypoglykémia) u pacientov s už existujúcim diabetom.

Psychické poruchy

• – Časté: Depresia, skľúčenosť.

• – Menej časté: Poruchy spánku.

Poruchy nervového systému

• – Veľmi časté: Závraty, bolesti hlavy.

• – Menej časté: Presynkopa, synkopa, parestézia.

Poruchy oka

• – Časté: Poruchy videnia, znížená tvorba sĺz (suché oči), podráždené oči.

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

• – Veľmi časté: Zlyhanie srdca.

• – Časté: Bradykardia, opuch (vrátane všeobecného, periférneho, závislého a genitálneho opuchu, opuch nôh), hypervolémia, objemové preťaženie.

• – Menej časté: Atrioventrikulárny blok, angína pektoris.

Poruchy ciev

• – Veľmi časté: Hypotenzia.

• – Časté: Ortostatická hypotenzia, poruchy periférnej cirkulácie krvi (studené končatiny, ochorenie periférnych ciev, zhoršenie symptómov u pacientov trpiacich intermitentným krívaním

a Raynaudovým fenoménom).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

• – Časté: Dyspnoe, pľúcny edém, astma u predisponovaných pacientov.

• – Zriedkavé: Upchaný nos.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

• – Časté: Nauzea, hnačka, vracanie, dyspepsia, bolesti brucha.

• – Menej časté: zápcha.

• – Zriedkavé: sucho v ústach.

Poruchy pečene a žlčových ciest

• – Veľmi zriedkavé: Zvýšenie alanínaminotran­sferázy (ALT), aspartátamino­transferázy (AST) a gama-glutamyltransfe­rázy (GGT).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

• – Menej časté: Kožné reakcie (napr. alergický exantém, dermatitída, žihľavka, svrbenie, kožné lézie pripomínajúce psoriázu a plochý lišaj), alopécia.

• – Veľmi zriedkavé: závažné kožné nežiaduce reakcie (napr. multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

• – Časté: Bolesť končatín.

Poruchy obličiek a močových ciest

• – Časté: Zlyhávanie obličiek a porucha funkcie obličiek u pacientov s difúznym cievnym ochorením a/alebo primárnou obličkovou nedostatočnosťou, poruchy močenia.

• – Veľmi zriedkavé: Inkontinencia moču u žien.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

• – Menej časté: Erektilná dysfunkcia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

• – Veľmi časté: Asténia (únava).

• – Časté: Bolesť.

• © Popis vybraných nežiaducich reakcií

Závrat, synkopa, bolesť hlavy a asténia bývajú zvyčajne mierne a s väčšou pravdepodobnosťou sa vyskytujú na začiatku liečby.

U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním môže dôjsť k zhoršeniu srdcového zlyhania

a retencie tekutín počas zvyšovania dávky karvedilolu (pozri časť 4.4).

Často hláseným nežiaducim účinkom pri podávaní či už placeba alebo karvedilolu je u pacientov srdcové zlyhanie (14,5 % a 15,4 % v uvedenom poradí, a to u pacientov s dysfunkciou ľavej komory po akútnom infarkte myokardu).

U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a nízkym krvným tlakom, s ischemickou chorobou srdca, difúznym cievnym ochorením a/alebo s primárnou obličkovou nedostatočnosťou sa pozorovalo pri liečbe karvedilolom reverzibilné zhoršenie funkcie obličiek (pozri časť 4.4).

Blokátory beta-adrenergných receptorov, ako trieda liečiv, môžu vyvolať stav, kedy sa skrytá cukrovka stane manifestnou, manifestná cukrovka sa zhorší a protiregulácia glukózy v krvi bude potlačená.

Karvedilol môže spôsobiť inkontinenciu moču u žien, ktorá odznie po ukončení užívania lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

• V prípade predávkovania môže vzniknúť ťažká hypotenzia, bradykardia, zlyhanie srdca, kardiogénny šok a zástava srdca. Môžu sa vyskytnúť problémy s dýchaním, bronchospazmus, vracanie, poruchy vedomia a kŕče.

Liečba

Okrem všeobecných podporných opatrení je nutné monitorovať životne dôležité funkcie, a ak je to potrebné, korigovať ich na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Na liečbu nadmernej bradykardie sa može použiť atropín (0,5 – 2 mg intravenózne), zatiaľ čo na podporu ventrikulárnej funkcie sa podľa účinnosti a pacientovej telesnej hmotnosti odporúča intravenózny glukagón (spočiatku 1 – 10 mg intravenózne, ak je potrebné pokračovať pomalou infúziou 2 – 5 mg/hodina) alebo sympatomimetiká (dobutamín, izoprenalín, adrenalín). Ak je potrebný pozitívne inotropný účinok, treba zvážiť inhibítory fosfodiesterázy (PDE). Ak v intoxikačnom profile dominuje periférna vazodilatácia, potom treba podať noradrenalín alebo etylefrín s nepretržitým monitorovaním obehových funkcií. V prípade bradykardie rezistentnej na medikamentóznu liečbu treba použiť kardiostimulátor.

• V prípade bronchospazmu sa podávajú beta-sympatomimetiká (inhalačne alebo intravenózne) alebo aminofylín alebo teofylín intravenózne pomalou injekciou alebo infúziou. Pri kŕčoch sa odporúča pomalá intravenózna injekcia diazepamu alebo klonazepamu.

• V prípade ťažkej intoxikácie so symptómami šoku sa má podporná terapia podávať dostatočne dlhý čas, t. j. kým nie je pacientov stav stabilizovaný, pretože možno očakávať predĺženie polčasu vylučovania a redistribúciu karvedilolu z hlbších kompartmentov. Trvanie liečby antidotom závisí od závažnosti predávkovania; podporná liečba musí pokračovať, až kým je pacient stabilizovaný.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Alfablokátory a betablokátory, ATC kód: C07AG02

Mechanizmus účinku

Karvedilol je vazodilatačný neselektívny betablokátor, ktorý redukuje periférnu vaskulárnu rezistenciu pomocou selektívnej alfa1-receptorovej blokády a inhibuje systém renín-angiotenzín pomocou neselektívnej betablokády. Aktivita plazmatického renínu je znížená a zadržiavanie tekutín je zriedkavé.

Karvedilol nemá žiadnu vnútornú sympatomimetickú aktivitu (ISA). Podobne ako propranolol má membránu stabilizujúce vlastnosti.

Karvedilol je racemát dvoch stereoizomérov. U oboch enantiomérov sa na zvieracích modeloch zistila alfa-adrenergná blokujúca aktivita. Neselektívna beta1– a beta2-adrenoreceptorová blokáda sa prisudzuje najmä S(-) enantioméru.

Antioxidačné vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitov sa dokázali v in vitro a in vivo štúdiách na zvieratách a in vitro na rade typov ľudských buniek.

Farmakodynamické účinky

Zníženie krvného tlaku u hypertenzných pacientov nie je spojené so súčasným zvýšením periférnej rezistencie, ako sa to pozorovalo pri čistých betablokátoroch. Srdcová frekvencia je mierne znížená. Systolický objem zostáva nezmenený. Prietok krvi obličkami a ich funkcia zostáva v norme, ako aj periférny krvný prietok, a preto sa studené končatiny, často pozorované pri betablokátoroch, vyskytujú zriedkavo. Karvedilol u hypertenzných pacientov zvyšuje plazmatické koncentrácie norepinefrínu.

Pri predĺženej liečbe pacientov s angínou pektoris sa u karvedilolu pozorovali antiischemické účinky a zmiernenie bolesti. Hemodynamické štúdie ukázali, že karvedilol znižuje komorový preload a afterload (zaťaženie pred a za srdcom). U pacientov s dysfunkciou ľavej komory alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním má karvedilol priaznivý účinok na hemodynamiku a ľavo-komorovú ejekčnú frakciu a rozmery.

Karvedilol nemá negatívny účinok na profil sérových lipidov alebo elektrolytov. Pomer HDL (lipoproteíny s vysokou hustotou) a LDL (lipoproteíny s nízkou hustotou) zostáva normálny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Celková biologická dostupnosť perorálne podávaného karvedilolu je približne 25 %. Plazmatické hladiny dosahujú vrchol asi 1 hodinu po podaní dávky. Existuje lineárna závislosť medzi dávkou a plazmatickými koncentráciami. U pacientov s pomalou hydroxyláciou debrizokvínu sa plazmatické koncentrácie karvedilolu zvyšujú 2 – 3-krát v porovnaní s rýchlymi metabolizátormi debrizokvínu. Jedlo nemá vplyv na biologickú dostupnosť, hoci čas potrebný na dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie sa predlžuje.

Distribúcia

Karvedilol je vysoko lipofilná zlúčenina. Približne 98 % až 99 % karvedilolu sa viaže na plazmatické proteíny. Distribučný objem je približne 2 1/kg. „First pass effect“ (účinok prvého prechodu pečeňou) po perorálnom podaní je asi 60 – 75 %.

Biotransformácia

Zistilo sa, že karvedilol sa intenzívne metabolizuje na rôzne metabolity, ktoré sa vylučujú hlavne v žlči. Karvedilol sa metabolizuje v pečeni najmä oxidáciou aromatických jadier a glukuronidáciou. Demetylácia a hydroxylácia na fenolovom kruhu vyúsťuje do troch aktívnych metabolitov s betablokujúcou aktivitou. V porovnaní s karvedilolom majú tieto tri aktívne metabolity slabý vazodilatačný účinok. Na základe predklinických štúdií má metabolit 4'-hydroxyfenol 13-krát silnejšiu betablokujúcu aktivitu ako karvedilol. Avšak u ľudí sú koncentrácie metabolitu 10-krát nižšie ako karvedilolu. Dva z hydroxykarba­zolových metabolitov karvedilolu sú vysoko účinné antioxidanty s 30 – 80-násobným účinkom v porovnaní s karvedilolom.

Eliminácia

Priemerný polčas vylučovania karvedilolu sa pohybuje medzi 6 až 10 hodinami. Hodnota plazmatického klírensu je približne 590 ml/min. Vylučuje sa prevažne žlčou. Primárna cesta vylučovania karvedilolu je stolicou. Menšia časť sa vylučuje obličkami ako metabolity.

Vlastnosti u pacienta.

Starší ľudia

Farmakokinetika karvedilolu je ovplyvňovaná vekom, plazmatické hladiny karvedilolu sú asi o 50 % vyššie u starších pacientov v porovnaní s mladšími.

Porucha funkcie pečene

V štúdii u pacientov s cirhózou pečene sa ukázalo, že biologická dostupnosť karvedilolu je štyrikrát väčšia, maximálna plazmatická koncentrácia je päťkrát vyššia a distribučný objem trikrát väčší než u zdravých osôb.

Porucha funkcie obličiek

U niektorých hypertenzných pacientov so stredne ťažkou (klírens kreatinínu 20 – 30 ml/min) alebo ťažkou (klírens kreatinínu < 20 ml/min.) insuficienciou obličiek sa pozorovalo zvýšenie plazmatických koncentrácií karvedilolu asi o 40 – 55 % v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Vo výsledkoch sa však objavila veľká odchýlka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na potkanoch a myšiach ukázali, že karvedilol nemá karcinogénny potenciál pri dávkach 75 mg/kg a 200 mg/kg (38 – 100-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí).

Karvedilol neukázal mutagénny potenciál v štúdiách vykonaných na cicavcoch alebo iných zvieratách in vitro alebo in vivo.

Keď sa brezivým samiciam potkanov podali vysoké dávky karvedilolu (> 200 mg/kg = > 100-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí), pozorovali sa nežiaduce účinky na graviditu a fertilitu. Pri dávkach > 60 mg/kg (> 30-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí) sa spomalil fyzický rast a vývin plodu. Objavila sa embryotoxicita (zvýšená mortalita po implantácii embrya), no neboli deformácie u potkanov alebo králikov pri dávkach 200 mg/kg, resp. 75 mg/kg (38 – 100-násobok maximálnej dennej dávky u ľudí).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sacharóza

monohydrát laktózy

povidón K25 koloidný oxid kremičitý bezvodý krospovidón

magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti 

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

HDPE obal a PP uzávery: Uchovávajte v pôvodnom obale.

Blister (OPA/Al/PVC fólia – hliníková fólia): Uchovávajte v pôvodnom blistri.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (laminovaná OPA/Al/PVC fólia – hliníková fólia) s obsahom 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 a 98 tabliet.

HDPE obal (PP uzáver a vysúšacia vložka z PE naplnená silikagélom) s obsahom 100 a 250 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d.

Novo mesto

Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto

Slovinsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

77/0015/05-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. januára 2005

Dátum posledného predĺženia registrácie: 25. novembra 2011