CURACNÉ 40 mg - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

CURACNÉ 40 mg mäkké kapsuly

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá mäkká kapsula obsahuje 40 mg izotretinoínu.

Pomocné látky so známym účinkom:

191,50 mg rafinovaného sójového oleja v jednej mäkkej kapsule.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Každá 40 mg kapsula má oranžovohnedý nepriehľadný želatínový obal so svetlou oranžovožltou náplňou a na jednej strane má vytlačené logo „I40“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Závažné formy akné (ako napr. nodulárne a konglobátne akné alebo akné s rizikom trvalého zjazvenia) rezistentné voči štandardnej systémovej antibakteriálnej a lokálnej liečbe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Izotretinoín majú predpisovať iba lekári alebo sa má predpisovať iba pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s používaním systémových retinoidov na liečbu závažného akné, a ktorí sú si plne vedomí rizík liečby izotretinoínom a požiadaviek na monitorovanie.

Dávkovanie

Dospelí vrátane dospievajúcich a starších osôb

Liečba izotretinoínom sa má začať dávkou 0,5 mg/kg denne.

Odpoveď na liečbu izotretinoínom a niektoré z nežiaducich účinkov závisia od dávky a sú rozdielne u jednotlivých pacientov. Vyžaduje si to individuálnu úpravu dávkovania počas liečby. U väčšiny pacientov sa denná dávka pohybuje v rozmedzí 0,5 – 1 mg/kg/deň.

Dlhodobá remisia a výskyt relapsu závisia oveľa viac od celkovej podanej dávky ako od dĺžky liečby alebo dennej dávky. Ukázalo sa, že pri dávke vyššej ako je kumulatívna liečebná dávka 120 – 150 mg/kg sa nedá očakávať ďalší významný prínos. Dĺžka liečby bude závisieť od individuálnej dennej dávky. Na dosiahnutie remisie zvyčajne postačuje liečebný cyklus trvajúci 16 – 24 týždňov.

U väčšiny pacientov sa úplné odstránenie akné dosiahne jedným liečebným cyklom. V prípade jednoznačného relapsu sa môže zvážiť ďalší liečebný cyklus liečby izotretinoínom, pričom sa použije rovnaká denná dávka a kumulatívna liečebná dávka. Pokračujúce zlepšenie akné možno pozorovať až do 8 týždňov po ukončení liečby, preto sa má ďalší liečebný cyklus zvážiť až po uplynutí tohto obdobia.

Pacienti so závažnou insuficienciou obličiek

U pacientov so závažnou insuficienciou obličiek sa má liečba začať nižšou dávkou (napr. 10 mg/deň). Dávka sa má potom zvýšiť až na 1 mg/kg/deň alebo až do dosiahnutia maximálnej dávky tolerovanej pacientom (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

Pacienti s intoleranciou

U pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná intolerancia odporúčanej dávky, môže liečba pokračovať nižšou dávkou, s dôsledkami dlhšieho trvania liečby a vyšším rizikom relapsu. Na dosiahnutie maximálnej možnej účinnosti u týchto pacientov má liečba zvyčajne pokračovať najvyššou tolerovanou dávkou.

Pediatrická populácia

Izotretinoín nie je indikovaný na liečbu predpubertálneho akné a neodporúča sa pacientom mladším ako 12 rokov.

Spôsob podávania

Kapsuly sa majú užívať s jedlom jedenkrát alebo dvakrát denne.

4.3 Kontraindikácie

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien, ktoré sú gravidné alebo dojčia (pozri časť 4.6 „Gravidita a laktácia“).

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky programu prevencie gravidity (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

Izotretinoín je tiež kontraindikovaný u pacientov:

• – s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• – s insuficienciou pečene,

• – s nadmerne zvýšenými hodnotami lipidov v krvi,

• – s hypervitaminózou A,

• – alergických na podzemnicový (arašidový) alebo sójový olej, pretože CURACNÉ obsahuje sójový olej,

• – súbežne liečených tetracyklínmi (pozri časť 4.5 „Liekové a iné interakcie“),

• – užívajúcich vitamín A,

• – užívajúcich iné retinoidy (acitretín, alitretinoín).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Teratogénne účinky

Izotretinoín je silnou teratogénnou látkou pre ľudí, ktorá veľmi často vyvoláva závažné a život ohrozujúce vrodené chyby.

Izotretinoín sa nikdy nesmie používať u:

- gravidných žien,

- žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené všetky z podmienok programu prevencie gravidity.

Program prevencie gravidity

Informácie pre pacientky

Izotretinoín je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nespĺňajú nasledovné podmienky programu prevencie gravidity:

• – Pacientka má závažnú formu akné (ako nodulárne a konglobátne akné alebo akné s rizikom trvalého zjazvenia) rezistentnú voči štandardnej systémovej antibakteriálnej a lokálnej liečbe (pozri časť 4.1 „Terapeutické indikácie”).

• – Pacientka chápe riziko teratogenity.

• – Pacientka chápe potrebu prísnej kontroly raz za mesiac.

• – Pacientka chápe a akceptuje potrebu nepretržitého používania účinnej antikoncepcie 4 týždne pred začatím liečby, počas celej liečby a 4 týždne po ukončení liečby. Používať sa má minimálne jedna, najlepšie však dve navzájom sa dopĺňajúce metódy antikoncepcie, vrátane bariérovej metódy.

• – Aj keď má pacientka amenoreu, musí sa riadiť všetkými pokynmi ohľadom účinnej antikoncepcie.

• – Pacientka má byť schopná správne používať účinnú antikoncepciu.

• – Pacientka je informovaná a chápe možné následky gravidity a nevyhnutnosť ihneď sa poradiť s lekárom v prípade rizika, že by mohla byť tehotná.

• – Pacientka chápe a akceptuje potrebu vykonania tehotenského testu pred začatím liečby, každé 4 týždne počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby.

• – Pacientka potvrdila, že pochopila riziká a nevyhnutné opatrenia v súvislosti s používaním izotretinoínu.

• – Pacientka spĺňa podmienky programu prevencie gravidity, ktoré sú uvedené vyššie, vrátane potvrdenia, že im dostatočne rozumie.

• – Pacientka vzala na vedomie podmienky uvedené vyššie .

• – Pacientka používala minimálne jednu, najlepšie však dve metódy účinnej antikoncepcie, vrátane bariérovej metódy, minimálne 4 týždne pred začatím liečby a pokračuje v používaní účinnej antikoncepcie počas liečby a minimálne 4 týždne po ukončení liečby. Pred začatím liečby, počas liečby a 5 týždňov po ukončení liečby boli výsledky tehotenského testu negatívne. Dátumy a výsledky tehotenských testov sa majú zaznamenať v zdravotnej dokumentácii pacientky.

Antikoncepcia

Pacientkam sa musia poskytnúť úplné informácie o prevencii gravidity a pokiaľ žiadnu účinnú antikoncepciu nepoužívajú, je potrebné im poradiť pri výbere antikoncepcie.

Ženy vo fertilnom veku že musia používať aspoň jednu účinnú antikoncepčnú metódu minimálne

4 týždne pred začiatkom liečby, počas liečby a 4 týždne po liečbe izotretinoínom.

Najlepšie je, keď pacientka používa dve navzájom sa dopĺňajúce metódy antikoncepcie vrátane bariérovej metódy (prezervatívy).

Tehotenské testy

U žien vo fertilnom veku sa počas prvých 3 dní menštruačného cyklu musia pod dohľadom lekára vykonávať tehotenské testy z plazmy s minimálnou citlivosťou 25 mIU/ml, ako je uvedené nižšie. Táto požiadavka zahŕňa aj ženy vo fertilnom veku, ktoré praktizujú absolútnu a nepretržitú sexuálnu zdržanlivosť.

Pred začatím liečby

Aby sa vylúčila možnosť gravidity pred začatím používania antikoncepcie, odporúča sa vykonať iniciálny tehotenský test pod dohľadom lekára a jeho dátum a výsledok zaznamenať. U pacientok s nepravidelným menštruačným cyklom sa má tento tehotenský test naplánovať podľa sexuálnej aktivity pacientky a má sa vykonať približne 3 týždne po poslednom nechránenom pohlavnom styku pacientky. Predpisujúci lekár má pacientku poučiť o antikoncepcii.

Tehotenský test pod dohľadom lekára sa musí vykonať počas konzultácie, v rámci ktorej sa izotretinoín predpisuje, alebo v priebehu 3 dní pred návštevou lekára z dôvodu predpísania lieku v prípade, ak už pacientka minimálne 4 týždne používala účinnú antikoncepciu. Tento test má zabezpečiť, že pacientka nie je tehotná v čase začatia liečby izotretinoínom.

Kontroly počas liečby

Tehotenský test z plazmy pod dohľadom lekára sa musí opätovne vykonávať každé 4 týždne. Tieto tehotenské testy sa musia vykonávať buď v deň návštevy lekára z dôvodu predpísania lieku alebo počas 3 dní pred ňou. Tieto kontroly majú byť v 28-dňových intervaloch.

Ukončenie liečby

Aby sa vylúčilo tehotenstvo, tehotenský test pod dohľadom lekára sa musí vykonať 5 týždňov po ukončení liečby.

Obmedzenia súvisiace s predpisovaním a výdajom lieku

U žien vo fertilnom veku sa má predpisovanie izotretinoínu obmedziť na 4-týždňovú liečbu a pokračovanie v liečbe si vyžaduje nový predpis. V ideálnom prípade sa má v ten istý deň vykonať tehotenský test, vystaviť predpis na izotretinoín a vydať izotretinoín. Izotretinoín sa má vydať maximálne do 7 dní od vystavenia predpisu.

Pacienti (muži)

Dostupné údaje naznačujú, že expozícia matky pochádzajúca zo semena a semennej tekutiny pacientov užívajúcich izotretinoín nie je dostatočná na to, aby ju bolo možné spájať s teratogénnymi účinkami izotretinoínu.

Pacientov (mužov) treba upozorniť, že liek nesmú dať nikomu inému, hlavne nie ženám.

Ďalšie opatrenia

Pacientov treba poučiť, aby nikdy nedávali tento liek inej osobe a aby nepoužité kapsuly po ukončení liečby vrátili do lekárne.

Pacienti nesmú darovať krv počas liečby izotretinoínom a 4 týždne po jej ukončení z dôvodu potenciálneho rizika pre plod tehotnej pacientky, ktorá je príjemcom transfúzie.

Vzdelávacie materiály

Ako pomôcku pre predpisujúcich lekárov, lekárnikov a pacientov pri predchádzaní expozície plodu poskytne držiteľ rozhodnutia o registrácii vzdelávací materiál, ktorý zdôrazní upozornenia týkajúce sa teratogenity izotretinoínu, poskytne rady ohľadom antikoncepcie pred začatím liečby a poučenie ohľadom potreby tehotenských testov.

Lekár musí všetkým pacientom, ženám vo fertilnom veku i mužom, poskytnúť úplné informácie o teratogénnom riziku a o prísnej prevencii gravidity, ako je uvedené v programe prevencie gravidity.

Psychické poruchy

U pacientov liečených izotretinoínom sa zaznamenali: depresia, zhoršenie depresie, úzkosť, agresívne sklony, zmeny nálady, psychotické príznaky a veľmi zriedkavo samovražedné myšlienky, samovražedné pokusy a samovražda (pozri časť 4.8 „Nežiaduce účinky”). U pacientov s depresiou v anamnéze je potrebná osobitná opatrnosť a všetkých pacientov je potrebné monitorovať pre výskyt prejavov depresie a v prípade potreby odporučiť vhodnú liečbu. Vysadenie izotretinoínu nemusí postačiť na zmiernenie príznakov, a preto môže byť potrebné ďalšie psychiatrické alebo psychologické vyšetrenie.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Počas iniciálnej fázy sa občas pozorovala akútna exacerbácia akné, ktorá však pri pokračovaní v liečbe ustúpi – zvyčajne do 7 – 10 dní a zvyčajne si nevyžaduje úpravu dávky.

Je potrebné vyhnúť sa intenzívnemu slnečnému žiareniu alebo UV-lúčom. Ak je to potrebné, na ochranu pred slnkom sa má použiť prípravok s vysokým ochranným faktorom, minimálne faktor 15.

Pacienti liečení izotretinoínom sa majú 5 – 6 mesiacov po ukončení liečby vyhnúť chemickej dermabrázii a laserovej liečbe kože z dôvodu rizika hypertrofických jaziev v atypických oblastiach a zriedkavejšie rizika pozápalovej hyper- alebo hypopigmentácie v liečených oblastiach. pacienti liečená izotretinoínom sa majú minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby vyhnúť depilácii voskom z dôvodu rizika olupovania pokožky.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu izotretinoínu s lokálnymi keratolytickými a exfoliatívnymi látkami proti akné, pretože sa môže zvýšiť lokálne podráždenie.

Pacientom treba poradiť, aby od začiatku liečby používali masť alebo krém na zvlhčenie pokožky a balzam na pery, pretože izotretinoín pravdepodobne spôsobuje vysušovanie pokožky a pier.

Po uvedení lieku na trh sa v súvislosti s používaním izotretinoínu zaznamenali závažné kožné reakcie (napr. multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza). Nie je ľahké odlíšiť tieto reakcie od iných kožných reakcií, ktoré sa môžu vyskytnúť (pozri časť 4.8), preto treba pacientov poučiť o prejavoch a príznakoch a pozorne ich monitorovať pre závažné kožné reakcie. Ak je podozrenie na závažnú kožnú reakciu, liečba izotretinoínom sa musí prerušiť.

Poruchy oka

Suchosť očí, zákal rohovky, znížená schopnosť nočného videnia a keratitída zvyčajne po ukončení liečby vymiznú. Suchosť očí možno zmierniť aplikáciou lubrikačnej očnej masti alebo umelých sĺz. Môže sa objaviť intolerancia kontaktných šošoviek, ktorá si môže vyžadovať, aby pacient počas liečby nosil okuliare.

Bola taktiež hlásená znížená schopnosť nočného videnia, pričom nástup bol u niektorých pacientov náhly (pozri časť 4.7 „Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje”). Pacientom, u ktorých sa vyskytnú problémy s videním, treba odporučiť oftalmologické vyšetrenie. Možno bude nevyhnutné izotretinoín vysadiť.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

U pacientov liečených izotretinoínom, predovšetkým u tých, ktorí vykonávali náročnú fyzickú aktivitu, sa zaznamenali: myalgia, artralgia a zvýšené hodnoty kreatínfosfokinázy v sére (pozri časť 4.8 „Nežiaduce účinky”).

Po niekoľkých rokoch podávania veľmi vysokých dávok na liečbu porúch keratinizácie sa vyskytli kostné zmeny, vrátane predčasného uzavretia epifýzy, hyperostózy a kalcifikácie šliach a väzov. Veľkosť dávky, dĺžka liečby a celková kumulatívna dávka u týchto pacientov zvyčajne výrazne presahovala dávky odporúčané na liečbu akné.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

Boli hlásené prípady benígnej intrakraniálnej hypertenzie, pričom v niektorých z nich sa súbežne používali tetracyklíny (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie” a 4.5 „Liekové a iné interakcie”). Prejavy a príznaky benígnej intrakraniálnej hypertenzie zahŕňajú bolesť hlavy, nauzeu a vracanie, poruchy videnia a papiloedém. U pacientov, u ktorých sa vyvinie benígna intrakraniálna hypertenzia, sa má liečba izotretinoínom okamžite ukončiť.

Poruchy pečene a žlčových ciest

Pred začatím liečby, 1 mesiac po začatí liečby a potom v 3-mesačných intervaloch je potrebné kontrolovať pečeňové enzýmy, pokiaľ nie je klinicky indikované častejšie monitorovanie. Bolo hlásené prechodné a reverzibilné zvýšenie hladín pečeňových transamináz. Vo väčšine prípadov sa tieto zmeny pohybovali v rozmedzí normálnych hodnôt a v priebehu liečby sa vrátili na východiskové hladiny. V prípade pretrvávajúceho klinicky významného zvýšenia hladín transamináz sa má však zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby.

Insuficiencia obličiek

Insuficiencia a zlyhávanie obličiek neovplyvňujú farmakokinetiku izotretinoínu. Preto sa izotretinoín môže podávať pacientom s insuficienciou obličiek. U týchto pacientov sa však odporúča začať liečbu nízkou dávkou a potom titrovať na maximálnu tolerovanú dávku (pozri časť 4.2 „Dávkovanie a spôsob podávania“).

Metabolizmus lipidov

Pred začatím liečby, 1 mesiac po začatí liečby a potom v 3-mesačných intervaloch je potrebné kontrolovať lipidy v sére (hodnoty nalačno), pokiaľ nie je klinicky indikované častejšie monitorovanie. Zvýšené hodnoty lipidov v sére sa obvykle vrátia do normálu po znížení dávky alebo po ukončení liečby, tiež sa môžu upraviť diétou.

Izotretinoín sa spájal so zvýšením plazmatických hladín triglyceridov. Ak nie je možné hypertriglyce­ridémiu udržať na prijateľnej úrovni alebo ak sa objavia príznaky pankreatitídy (pozri časť 4.8 „Nežiaduce účinky”), izotretinoín sa má vysadiť. Hladiny presahujúce 800 mg/dl alebo 9 mmol/l sa niekedy spájajú s akútnou pankreatitídou, ktorá môže byť smrteľná.

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu

Izotretinoín sa u pacientov bez predchádzajúcej anamnézy črevných chorôb spájal so zápalovým ochorením čriev (vrátane lokálnej ileitídy). Pacienti, u ktorých sa objavila závažná (hemoragická) hnačka, majú izotretinoín okamžite vysadiť.

Alergické reakcie

Anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo, v niektorých prípadoch po predchádzajúcej lokálnej expozícii retinoidom. Kožné alergické reakcie sa hlásia zriedkavo. Zaznamenali sa závažné prípady alergickej vaskulitídy, často s purpurou (modriny a červené škvrny) na končatinách a s postihnutím iných orgánov než je koža. Závažné alergické reakcie si vyžadujú ukončenie liečby a dôkladné monitorovanie.

Vysoko rizikoví pacienti

U pacientov s cukrovkou, obezitou, alkoholizmom alebo poruchou metabolizmu lipidov, ktorí sa liečia izotretinoínom, môže byť potrebná častejšia kontrola sérových hodnôt lipidov a/alebo glukózy v krvi. Počas liečby izotretinoínom sa zaznamenali zvýšené hladiny cukru v krvi nalačno a diagnostikovali nové prípady cukrovky.

4.5  Liekové a iné interakcie

Kontraindikované kombinácie

• – Vitamín A z dôvodu rizika vzniku hypervitaminózy A.

• – Iné retinoidy (acitretín, alitretinoín) z dôvodu rizika vzniku hypervitaminózy A.

• – Cyklíny. Pri súbežnom užívaní izotretinoínu a tetracyklínov boli hlásené prípady intrakraniálnej hypertenzie. Preto je nevyhnutné vyhnúť sa súbežnej liečbe tetracyklínmi (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie“ a časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

Súbežnému podávaniu izotretinoínu s lokálnymi keratolytickými alebo exfoliatívnymi látkami proti akné sa treba vyhýbať, pretože sa môže zvýšiť lokálne podráždenie.

4.6   Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Gravidita je absolútnou kontraindikáciou liečby izotretinoínom (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie”). Ak napriek týmto opatreniam dôjde počas liečby izotretinoínom alebo v priebehu 1 mesiaca po liečbe ku gravidite, existuje veľké riziko veľmi závažnej malformácie plodu.

Malformácie plodu spojené s expozíciou izotretinoínu zahŕňajú abnormality centrálneho nervového systému (hydrocefalus, malformácie/ab­normality mozgu, mikrocefália), faciálnu dysmorfiu, rázštep podnebia, abnormality vonkajšieho ucha (chýbajúce vonkajšie ucho, malé alebo chýbajúce vonkajšie zvukovody), abnormality očí (mikrooftalmia), kardiovaskulárne abnormality (konotrunkálne malformácie, ako Fallotova tetralógia, transpozícia veľkých ciev, defekty septa), abnormality detskej žľazy a prištítnych žliaz. Výskyt spontánnych potratov je tiež zvýšený.

Ak počas liečby izotretinoínom žena otehotnie, liečba sa musí ukončiť a pacientku treba poslať k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami v oblasti teratológie.

Ženy vo fertilnom veku/antikoncep­cia:

Ženy vo fertilnom veku musia používať minimálne jednu účinnú metódu antikoncepcie minimálne 4 týždne pred začiatkom liečby, počas liečby a 4 týždne po liečbe izotretinoínom (pozri časť 4.4).

Najlepšie je, keď pacientka používa dve navzájom sa dopĺňajúce metódy antikoncepcie vrátane bariérovej metódy (prezervatívy).

Laktácia

Izotretinoín je vysoko lipofilný, preto je prechod izotretinoínu do materského mlieka veľmi pravdepodobný. Z dôvodu možných nežiaducich účinkov u matky a dojčeného dieťaťa je použitie izotretinoínu u dojčiacich matiek kontraindikované.

4.7  Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby izotretinoínom sa vyskytlo veľa prípadov zníženej schopnosti nočného videnia, ktoré v zriedkavých prípadoch pretrvávali aj po liečbe (pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“ a časť 4.8 „Nežiaduce účinky”). Pretože nástup bol u niektorých pacientov náhly, je potrebné pacientov informovať o tomto možnom probléme a upozorniť ich, aby boli opatrní pri vedení vozidla a obsluhe strojov.

Veľmi zriedkavo boli hlásené: ospalosť, závrat a poruchy videnia. Pacientov treba upozorniť, aby pri výskyte týchto účinkov neviedli vozidlo, neobsluhovali stroje alebo nevykonávali iné činnosti, kedy by tieto príznaky mohli ohroziť ich alebo iné osoby.

4.8  Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami izotretinoínu sú tieto príznaky: suchosť sliznice, napr. pier, cheilitída, nosovej sliznice, krvácanie z nosa a očí/konjunkti­vitída, suchosť kože. Niektoré vedľajšie účinky spojené s používaním izotretinoínu závisia od dávky. Vedľajšie účinky sú zvyčajne po úprave dávky alebo po prerušení liečby reverzibilné, niektoré však môžu pretrvávať aj po ukončení liečby.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie podľa MedDRA, ako je uvedené nižšie. Frekvencia je definovaná použitím nesledujúceho pravidla: nižšie sa uvádza ako veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), menej časté (> 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Poruchy oka:

Poruchy ucha a labyrintu:

Poruchy ciev:

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Poruchy gastrointesti­nálneho traktu:

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Incidencia nežiaducich účinkov sa vypočítala na základe súhrnných údajov z klinického skúšania zahŕňajúcich 824 pacientov a z údajov po uvedení lieku na trh.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Izotretinoín je derivát vitamínu A. Hoci akútna toxicita izotretinoínu je nízka, v prípade neúmyselného predávkovania by sa mohli objaviť prejavy hypervitaminózy A. Prejavy akútnej toxicity spôsobenej vitamínom A zahŕňajú závažnú bolesť hlavy, nauzeu alebo vracanie, ospalosť, podráždenosť a pruritus. Prejavy a príznaky neúmyselného alebo úmyselného predávkovania izotretinoínom by boli asi podobné. Predpokladá sa, že tieto príznaky by mohli byť reverzibilné a mohli by ustúpiť bez liečby.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá proti akné na systémové použitie, ATC kód: D10BA01.

Mechanizmus účinku

Izotretinoín je stereoizomér kyseliny all-trans-retinovej (tretinoín). Presný mechanizmus účinku izotretinoínu sa dosiaľ podrobne neobjasnil, ale preukázalo sa, že zlepšenie pozorované v klinickom obraze závažného akné súvisí so znížením aktivity mazovej žľazy a s histologicky dokázaným zmenšením mazových žliaz. Okrem toho sa preukázal protizápalový účinok izotretinoínu na kožu.

Účinnosť

Hyperkornifikácia epitelovej výstelky vlasovo-mazovej jednotky vedie k uvoľňovaniu korneocytov do vývodu a k jeho upchatiu keratínom a nadmerným mazom. Následkom je tvorba komedónu a časom aj zápalových lézií. Izotretinoín inhibuje proliferáciu sebocytov a zdá sa, že pôsobí na akné tak, že obnovuje pôvodný kontrolovaný program diferenciácie. Maz je hlavným substrátom pre rast Propionibacterium acnes, takže znížená tvorba mazu inhibuje kolonizáciu vývodu baktériami.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia izotretinoínu z gastrointes­tinálneho traktu je rôzna a v rámci terapeutického rozmedzia je vo vzťahu k dávke lineárna. Absolútna biologická dostupnosť izotretinoínu sa nestanovila, pretože liečivo nie je dostupné v intravenóznej liekovej forme na humánne použitie, ale extrapolácia zo štúdií na psoch by predpokladala veľmi nízku a variabilnú systémovú biologickú dostupnosť. Ak sa izotretinoín užíva s jedlom, biologická dostupnosť sa v porovnaní s užívaním nalačno zdvojnásobuje.

Distribúcia

Izotretinoín sa extenzívne viaže na plazmatické proteíny, hlavne na albumín (99,9 %). Distribučný objem izotretinoínu u ľudí sa nestanovil, pretože izotretinoín nie je dostupný v intravenóznej liekovej forme na humánne použitie. Dostupné sú iba obmedzené informácie o distribúcii izotretinoínu do tkaniva u ľudí. Koncentrácie izotretinoínu v epiderme sú iba polovičné v porovnaní s koncentráciami v sére. Plazmatické koncentrácie izotretinoínu sú následkom slabej penetrácie izotretinoínu do červených krviniek približne 1,7-krát vyššie ako koncentrácie v celkovej krvi.

Biotransformácia

Po perorálnom podaní izotretinoínu sa v plazme identifikovali tri hlavné metabolity: 4-oxo-izotretinoín, tretinoín (kyselina all-trans-retinová) a 4-oxo-tretinoín. Tieto metabolity preukázali biologickú aktivitu v niekoľkých testoch in vitro. V klinickej štúdii sa preukázalo, že 4-oxo-tretinoín významne prispieva k aktivite izotretinoínu (zníženie stupňa mazovej exkrécie napriek žiadnemu účinku na plazmatické hladiny izotretinoínu a tretinoínu). Medzi menej významné metabolity patria glukuronidové konjugáty. Hlavným metabolitom je 4-oxo-izotretinoín, ktorého plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú 2,5-krát vyššie ako koncentrácie materskej zlúčeniny.

Izotretinoín a tretinoín (kyselina all-trans-retinová) sa metabolizujú reverzibilne (interkonverzia) a metabolizmus tretinoínu preto súvisí s metabolizmom izotretinoínu. Odhaduje sa, že 20 – 30 % dávky izotretinoínu sa metabolizuje izomerizáciou.

Významnú úlohu vo farmakokinetike izotretinoínu u ľudí pravdepodobne zohráva enterohepatálna cirkulácia. Metabolické štúdie in vitro preukázali, že niektoré enzýmy CYP sú zapojené do metabolizmu izotretinoínu na 4-oxo-izotretinoín a tretinoín. Nezdá sa, že by niektorá z izoforiem prevažovala. Izotretinoín a jeho metabolity neovplyvňujú významne aktivitu CYP .

Eliminácia

Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného izotretinoínu sa približne rovnaké frakcie dávky vylúčili močom a stolicou. Po perorálnom podaní izotretinoínu bol terminálny eliminačný polčas nezmeneného liečiva u pacientov s akné v priemere 19 hodín. Terminálny eliminačný polčas 4-oxo-tretinoínu je dlhší, v priemere 29 hodín.

Izotretinoín je fyziologický retinoid a endogénne koncentrácie retinoidu sa dosiahnu približne do dvoch týždňov od skončenia liečby izotretinoínom.

Farmakokinetika u osobitných skupín pacientov

Dostupné sú len obmedzené informácie o kinetike izotretinoínu u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože izotretinoín je u týchto pacientov kontraindikovaný. Zlyhávanie obličiek nespôsobuje významné zníženie plazmatického klírensu izotretinoínu ani 4-oxo-izotretinoínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita

Akútna toxicita izotretinoínu po perorálnom podaní sa stanovila u rôznych živočíšnych druhov. LD50 je približne 2 000 mg/kg u králikov, približne 3 000 mg/kg u myší a viac ako 4 000 mg/kg u potkanov.

Chronická toxicita

• V dlhodobej štúdii na potkanoch trvajúcej viac ako 2 roky (dávkovanie izotretinoínu 2, 8

a 32 mg/kg/deň) sa v skupinách s vyššou dávkou dokázala čiastočná strata srsti a zvýšené hladiny plazmatických triglyceridov. Spektrum vedľajších účinkov izotretinoínu u hlodavcov sa teda veľmi podobá účinkom vitamínu A, ale nezahŕňa masívne kalcifikácie tkanív a orgánov, ktoré sa pozorujú pri vitamíne A u potkanov. Zmeny pečeňových buniek pozorované pri vitamíne A sa pri izotretinoíne nevyskytli.

Všetky pozorované vedľajšie účinky syndrómu hypervitaminózy A boli po vysadení izotretinoínu spontánne reverzibilné. Dokonca experimentálne zvieratá v zlom celkovom stave sa zväčša uzdravili do 1 – 2 týždňov.

Teratogenita

• V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že izotretinoín, tak ako iné deriváty vitamínu A, je teratogénny a embryotoxický.

Izotretinoín má teratogénny potenciál, preto má jeho podávanie ženám vo fertilnom veku následky (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie“, časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“ a časť 4.6 „Gravidita a laktácia“).

Fertilita

Izotretinoín v terapeutických dávkach neovplyvňuje počet, pohyblivosť a morfológiu spermií a neohrozuje počatie a vývoj embrya splodeného mužom užívajúcim izotretinoín.

Mutagenita

• V štúdiách na zvieratách in vitro a in vivo sa nepreukázala mutagenita ani karcinogenita izotretinoínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

rafinovaný sójový olej hydrogenovaný rastlinný olej žltý včelí vosk

Zloženie obalu kapsuly:

želatína

glycerol

čistená voda červený oxid železitý (E 172) žltý oxid železitý (E 172) oxid titaničitý 25 % (E 171) v glycerole

Zloženie čierneho atramentu:

SDA 35 alkohol

propylénglykol

čierny oxid železitý

polyvinylacetá­toftalát

voda

izopropylalkohol polyetylénglykol hydroxid amónny

6.2  Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3   Čas použiteľnosti

3 roky

6.4  Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale. Obal udržiavajte dôkladne uzatvorený na ochranu pred svetlom.

6.5  Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/ALU blister

Blistrové balenie: 30 mäkkých kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Po ukončení liečby musia pacienti aj pacientky vrátiť všetky nepoužité kapsuly do lekárne.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pierre Fabre Dermatologie

45 place Abel Gance

92100 Boulogne

Francúzsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

46/0119/08-S

• 9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE