Dexmedetomidine EVER Pharma 100 mikrogramov/ml infúzny koncentrát - súhrnné informácie

1. NÁZOV LIEKU

Dexmedetomidine EVER Pharma 100 mikrogramov/ml infúzny koncentrát

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý 1 ml koncentrátu obsahuje dexmedetomidi­niumchlorid zodpovedajúci 100 mikrogramom dexmedetomidinu.

Každá 2 ml ampulka obsahuje 200 mikrogramov dexmedetomidinu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 200 mikrogramov dexmedetomidinu.

Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 400 mikrogramov dexmedetomidinu.

Každá 10 ml injekčná liekovka obsahuje 1 000 mikrogramov dexmedetomidinu.

Koncentrácia konečného roztoku po nariedení má byť buď 4 mikrogramy/ml, a­lebo

8 mikrogramov/ml.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každý ml koncentrátu obsahuje menej ako 1 mmol (približne 3,5 mg) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát (sterilný koncentrát).

Koncentrát je číry, bezfarebný roztok, pH 4,5 – 7,0

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

1. Na sedáciu dospelých pacientov na JIS (jednotka intenzívnej starostlivosti), ktorí si vyžadujú úroveň sedácie, ktorá nie je hlbšia ako vzbudenie v reakcii na verbálnu stimuláciu (zodpovedajúca hodnote 0 až –3 na stupnici RASS (Richmond Agitation-Sedation Scale)).

2. Na sedáciu dospelých neintubovaných pacientov pred a/alebo počas diagnostických alebo chirurgických výkonov vyžadujúcich si sedáciu, napr. procedurálna sedácia/sedácia pri vedomí.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dĺžka podávania

S dlhším používaním Dexmedetomidinu EVER Pharma ako 14 dní nie sú žiadne skúsenosti. Používanie Dexmedetomidinu EVER Pharma dlhšie ako je toto obdobie, sa má pravidelne prehodnocovať.

Indikácia 2. Na sedáciu dospelých neintubovaných pacientov pred a/alebo počas diagnostických alebo chirurgických výkonov vyžadujúcich si sedáciu, napr. procedurálna sedácia/sedácia pri vedomí.

Dexmedetomidine EVER Pharma majú podávať iba zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s anestetickou liečbou pacientov v operačnej sále alebo počas diagnostických výkonov. Ak sa Dexmedetomidine EVER Pharma podáva na sedáciu pri vedomí, pacienti majú byť nepretržite sledovaní osobami, ktoré nie sú zapojené do vykonania diagnostického alebo chirurgického výkonu. Pacienti majú byť nepretržite sledovaní z dôvodu skorých prejavov hypotenzie, hypertenzie, bradykardie, respiračnej depresie, apnoe, dyspnoe a/alebo desaturácie kyslíkom (pozri časť 4.8). Ak je to indikované, suplementárny kyslík má byť okamžite dostupný a poskytnutý. Saturácia kyslíkom sa má sledovať.

Dexmedetomidine EVER Pharma sa podáva ako záťažová infúzia, po ktorej nasleduje udržiavacia infúzia. V závislosti od výkonu môže byť na dosiahnutie požadovaného klinického účinku súbežne potrebná lokálna analgézia. V prípade bolestivých výkonov alebo, ak je nevyhnutná hlboká sedácia, odporúča sa dodatočná analgézia alebo sedatíva (napr. midazolam, propofol a opiáty).

Začatie procedurálnej sedácie:

• – U dospelých pacientov: Záťažová infúzia v dávke 1,0 mikrogram/kg počas 10 minút. Na menej invazívne výkony, ako je oftalmologická operácia, môže byť vhodná záťažová infúzia 0,5 mikrogramov/kg podávaná počas 10 minút.

• – Na fibrooptickú intubáciu u dospelých pacientov pri vedomí: Záťažová infúzia v dávke

• – U pacientov vo veku nad 65 rokov: Má sa zvážiť zníženie dávky.

• – U dospelých pacientov s poruchou funkcie pečene: Má sa zvážiť zníženie dávky.

Udržiavanie procedurálnej sedácie:

• – U dospelých pacientov: Udržiavacia infúzia zvyčajne začína dávkou 0,6 mikrogramov/kg/hod. a titruje sa tak, aby sa dosiahol požadovaný klinický účinok s dávkami v rozsahu od 0,2 až

• – Na fibrooptickú intubáciu u dospelých pacientov pri vedomí: Kým je zaistená endotracheálna trubica, odporúča sa udržiavacia infúzia v dávke 0,7 mikrogramu/kg/hod.

• – U pacientov vo veku nad 65 rokov: Má sa zvážiť zníženie dávky.

• – U dospelých pacientov s poruchou funkcie pečene: Má sa zvážiť zníženie dávky.

Osobitné populácie

Starší pacienti: Má sa zvážiť zníženie dávky. Pozri, prosím, časť 4.4.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Porucha funkcie pečene: Dexmedetomidine EVER Pharma sa metabolizuje v pečeni a u pacientov s poruchou funkcie pečene sa má používať opatrne. Možno zvážiť zníženú udržiavaciu dávku (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia:

Bezpečnosť a účinnosť Dexmedetomidine EVER Pharma u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli doteraz stanovené.

V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, no neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Dexmedetomidine EVER Pharma sa musí podávať iba ako zriedená intravenózna infúzia pomocou kontrolovaného infúzneho prístroja. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Dexmedeto­midine EVER Pharma sa nemá podávať ako bolusová dávka. Pozri tiež všeobecné opatrenia, časť 4.4.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Pokročilá srdcová blokáda (2. alebo 3. stupňa), ak nie je upravená.

Nekontrolovateľná hypotenzia.

Akútne cerebrovaskulárne ochorenia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovanie

Na základe indikácií je Dexmedetomidine EVER Pharma určený na použitie v operačnej sále a počas diagnostických výkonov. Používanie pri iných okolnostiach sa neodporúča. U všetkých pacientov sa počas infúzie Dexmedetomidine EVER Pharma má nepretržite sledovať funkcia srdca.

Je hlásené, že čas na zotavenie sa po použití dexmedetomidinu je približne jedna hodna.

Ak sa použije u nehospitali­zovaných pacientov, na základe individuálneho stavu pacienta je dôkladné sledovanie nevyhnutné minimálne počas tohto časového obdobia a lekársky dohľad má pokračovať minimálne ďalšiu hodinu, aby sa zaručila bezpečnosť pacienta.

Všeobecné opatrenia

Dexmedetomidine EVER Pharma sa nemá podávať ako bolusová dávka. Na JIS sa neodporúča ani záťažová dávka. Používatelia majú byť spravidla pripravení na použitie alternatívneho sedatíva na akútnu kontrolu agitácie, u pacientov na JIS najmä počas prvých hodín liečby. .

U niektorých pacientov, ktorí dostávali Dexmedetomidine EVER Pharma, sa pri stimulácii pozorovala agitácia a bdelosť. Toto samotné sa nemá považovať za dôkaz nedostatočnej účinnosti, ak nie sú prítomné ďalšie klinické prejavy a symptómy.

Dexmedetomidine EVER Pharma sa nemá používať ako indukčné činidlo na intubáciu ani na zabezpečenie sedácie pri používaní myorelaxancia.

Dexmedetomidin nemá antikonvulzívny účinok ako niektoré iné sedatíva, a preto nebude potláčať aktivitu záchvatov kŕčov.

Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní dexmedetomidinu s inými liečivami so sedatívnymi alebo kardiovaskulárnymi účinkami, pretože sa môžu prejaviť aditívne účinky.

Dexmedetomidine EVER Pharma sa neodporúča pre pacienta s kontrolovanou sedáciou. Nie sú dostupné dostatočné údaje.

Ak sa Dexmedetomidine EVER Pharma použil u nehospitali­zovaných pacientov majú sa účinky dexmedetomidinu, výkon, súbežne podané lieky, vek a stav pacienta zohľadniť, ak pacientom radíme o:

• Vhodnosti sprevádzania pri opúšťaní miesta podania infúzie
• Plánovaní obnovenia odborných alebo nebezpečných úloh, ako je vedenie vozidiel
• Použití iných látok, ktoré môžu utlmovať (napr. benzodiazepíny, opiáty, alkohol).

Starší pacienti

Ak sa dexmedetomidin podáva starším pacientom, je potrebná opatrnosť.

Starší pacienti vo veku nad 65 rokov sú po podaní dexmedetomidinu náchylnejší na vznik hypotenzie. Má sa zvážiť zníženie dávky. Pozri, prosím, časť 4.2.

Kardiovaskulárne účinky a opatrenia

Dexmedetomidine EVER Pharma znižuje tepovú frekvenciu a krvný tlak prostredníctvom centrálneho sympatolytického účinku, no pri vyšších koncentráciách spôsobuje periférnu vazokonstrikciu, ktorá vedie k hypertenzii (pozri časť 5.1). Dexmedetomidine EVER Pharma zvyčajne nespôsobuje hlbokú sedáciu a pacientov možno ľahko prebudiť. Dexmedetomidine EVER Pharma preto nie je vhodný pre pacientov, ktorí neznášajú tento profil účinkov, napríklad u tých, u ktorých sa vyžaduje nepretržitá hlboká sedácia alebo u tých, ktorí majú ťažkú kardiovaskulárnu nestabilitu.

Opatrnosť je potrebná pri podávaní dexmedetomidinu pacientom s existujúcou bradykardiou. Údaje o účinkoch Dexmedetomidinu EVER Pharma u pacientov s tepovou frekvenciou < 60 sú veľmi obmedzené a u týchto pacientov je potrebná mimoriadna starostlivosť. Bradykardia si normálne nevyžaduje liečbu, no zvyčajne reaguje na anticholinergiká alebo na zníženie dávky, ak to bolo potrebné. Pacienti s vysokou fyzickou kondíciou a pomalou tepovou frekvenciou v pokoji môžu byť osobitne citliví na bradykardické účinky agonistov alfa-2 receptor a hlásili sa prípady prechodného zastavenia sínusového uzla.

Hypotenzné účinky Dexmedetomidinu EVER Pharma môžu mať väčšiu dôležitosť u pacientov s existujúcou hypotenziou (najmä, ak nereagujú na vazopresíva), hypovolémiou, chronickou hypotenziou alebo zníženou funkčnou rezervou, ako sú pacienti s ťažkou ventrikulárnou dysfunkciou a staršie osoby a takéto prípady si vyžadujú mimoriadnu starostlivosť (pozri časť 4.3). Hypotenzia si normálne nevyžaduje špecifickú liečbu, no tam, kde je to potrebné, musia byť používatelia pripravení zasiahnuť pomocou zníženia dávky, tekutinami a/alebo vazokonstriktormi.

U pacientov s poškodenou periférnou autonómnou činnosťou (napr. v dôsledku poranenia miechy) sa môžu prejaviť omnoho nápadnejšie hemodynamické zmeny po začatí používania Dexmedetomidinu EVER Pharma a majú sa liečiť s opatrnosťou.

Prechodná hypertenzia sa pozorovala predovšetkým počas záťažovej dávky v súvislosti s periférnymi vazokonstriktívnymi účinkami dexmedetomidinu a záťažová dávka na sedáciu na JIS (jednotka intenzívnej starostlivosti) sa neodporúča. Liečba hypertenzie zvyčajne nebola potrebná, no môže byť vhodné zníženie rýchlosti kontinuálnej infúzie.

Lokálna vazokonstrikcia pri vyššej koncentrácii môže byť oveľa významnejšia u pacientov

s ischemickou chorobou srdca alebo ťažkým cerebrovaskulárnym ochorením, ktorí sa majú pozorne sledovať. Zníženie dávky alebo vysadenie lieku sa má zvážiť u pacientov, u ktorých sa vyvíjajú prejavy myokardiálnej alebo cerebrálnej ischémie.

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Opatrnosť je potrebná pri ťažkej poruche funkcie pečene, pretože príliš vysoké dávky môžu zvýšiť riziko nežiaducich reakcií, nadmernej sedácie alebo predĺžiť účinok v dôsledku zníženého klírensu dexmedetomidinu.

Pacienti s neurologickými poruchami

Skúsenosti s Dexmedetomidinom EVER Pharma pri ťažkých neurologických poruchách, ako je poranenie hlavy a stav po neurochirurgii, sú obmedzené a má sa používať s opatrnosťou, najmä ak sa požaduje hlboká sedácia. Dexmedetomidine EVER Pharma môže znížiť prietok krvi v mozgu a intrakraniálny tlak, čo sa má pri výbere liečby zohľadniť.

Ďalšie

Alfa-2 agonisty sa zriedkavo spájali s reakciami z vysadenia lieku, ak sa náhle vysadia po dlhom užívaní. Táto možnosť sa má zohľadniť, ak sa u pacienta prejaví agitácia a hypertenzia krátko po vysadení dexmedetomidinu.

Nie je známe, či je bezpečné použitie dexmedetomidinu u jedincov citlivých na malígnu hypertermiu, a preto sa neodporúča. Liečba Dexmedetomidinom EVER Pharma sa má ukončiť v prípade trvalej horúčky z neobjasnenej príčiny.

Pomocná látka so známym účinkom:

Každý ml koncentrátu obsahuje menej ako 1 mmol (približne 3,5 mg) sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len s dospelými.

Súbežné podávanie dexmedetomidinu s anestetikami, sedatívami, hypnotikami a opiátmi pravdepodobne povedie k zosilneniu účinkov, vrátane sedatívnych, anestetických a kardiorespiračných účinkov. Špecifické štúdie potvrdili zvýšené účinky s izofluranom, propofolom, alfentanilom a midazolamom.

Nepreukázali sa žiadne farmakokinetické interakcie medzi dexmedetomidinom a izofluranom, propofolom, alfentanilom a midazolamom. Z dôvodu možných farmakodynamických interakcií sa však pri súbežnom podávaní s dexmedetomidinom môže požadovať zníženie dávky dexmedetomidinu alebo súbežne podávaného anestetika, sedatíva, hypnotika alebo opiátu.

Inhibícia enzýmov CYP vrátane CYP2B6 prostredníctvom dexmedetomidinu sa študovala na inkubovaných mikrozómoch ľudskej pečene. In vitro štúdia naznačuje, že existuje možnosť interakcií in vivo medzi dexmedetomidinom a substrátmi s dominantným metabolizmom CYP2B6.

Indukcia dexmedetomidinu in vitro sa pozorovala u CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP3A4, a indukciu in vivo nemožno vylúčiť. Klinický význam nie je známy.

Možnosť zvýšených hypotenzných a bradykardických účinkov sa má zvážiť u pacientov, ktorí dostávajú iné lieky, ktoré tieto účinky vyvolávajú, napríklad beta blokátory, hoci aditívne účinky v interakčnej štúdii s esmololom boli mierne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o používaní dexmedetomidinu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Dexmedetomidine EVER Pharma sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Dostupné údaje na potkanoch preukázali vylučovanie dexmedetomidinu alebo metabolitov do mlieka. Riziko pre dojčatá nemožno vylúčiť. Musí sa rozhodnúť, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu dexmedetomidinom pri zohľadnení prospechu dojčenia pre dieťa a prínos liečby pre ženu.

Fertilita

V štúdii fertility na potkanoch nemal dexmedetomidin žiadny účinok na fertilitu samcov ani samíc.

4.7    Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dexmedetomidine EVER Pharma má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8    Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Indikácia 1: Sedácia dospelých pacientov na JIS (jednotka intenzívnej starostlivosti) Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami dexmedetomidinu sú hypotenzia, hypertenzia a

bradykardia, ktoré sa vyskytujú u približne 25 %, 15 % a 13 % (v uvedenom poradí) pacientov.

Hypotenzia a bradykardia boli aj najčastejšími závažnými nežiaducimi účinkami súvisiacimi s dexmedetomidinom, ktoré sa vyskytli u 1,7 % a 0,9 % (v uvedenom poradí) randomizovaných

pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS).

Indikácia 2: Procedurálna sedácia/sedácia pri vedomí

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami dexmedetomidinu pri procedurálnej sedácii sú:

• – Hypotenzia (54 % v skupine s dexmedetomidinom oproti 30 % v skupine s placebom)

• – Zastavenie dýchania (37 % v skupine s dexmedetomidinom oproti 32 % v skupine s placebom)

• – Bradykardia (14 % v skupine s dexmedetomidinom oproti 4 % v skupine s placebom)

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkovej forme

Nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 sú zhromaždené zo súhrnných údajov klinických skúšaní v podmienkach intenzívnej starostlivosti pozostávajúcich z 3 137 rando­mizovaných pacientov (1 879 liečených dexmedetomidinom, 864 liečených aktívnymi komparátormi a 394 liečených placebom) a zo súhrnných údajov klinických skúšaní vykonaných s procedurálnou sedáciou so 431 randomizovanými pacientmi (381 liečených dexmedetomidinom a 113 liečených placebom).

Frekvencia nežiaducich reakcií uvedená nižšie je definovaná podľa nasledovnej konvencie:

Veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); menej časté (>1/1 000 až <1/100); zriedkavé (>1/10 000 až <1/1 000). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie (indikácia 1 a indikácia 2)

* Nežiaduce reakcie hlásené iba pri indikácii 1

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Klinicky významná hypotenzia alebo bradykardia sa má liečiť podľa opisu v časti 4.4.

U relatívne zdravých pacientov mimo JIS, liečených dexmedetomidinom, viedla bradykardia niekedy k zastaveniu sínusového uzla alebo sínusovej pauze. Symptómy reagovali na zdvihnutie nohy a anticholinergiká, ako je atropín alebo glykopyrolát. V ojedinelých prípadoch u pacientov s existujúcou bradykardiou progredovala bradykardia do asystoly.

Hypertenzia sa spájala s použitím záťažovej dávky pri používaní na JIS a túto reakciu možno znížiť tak, že sa záťažovej dávke vyhne, alebo sa zníži rýchlosť infúzie alebo veľkosť záťažovej dávky.

Pediatrická populácia

U detí vo veku > 1 mesiac po narodení, prevažne po operácii, sa hodnotila liečba do 24 hodín na JIS a pozoroval sa podobný bezpečnostný profil ako u dospelých. Údaje od novorodencov (28–44 týždňov gestácie) sú veľmi limitované a obmedzené na udržiavaciu dávku < 0,2 mikrogramu/kg/hod­..

• V literatúre sa hlásil jeden prípad hypotermickej bradykardie u novorodenca.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v .

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Niekoľko prípadov predávkovania dexmedetomidinom sa hlásilo v klinickom skúšaní aj v údajoch po uvedení lieku na trh. Hlásené najvyššie rýchlosti infúzie dexmedetomidinu v týchto prípadoch dosiahli až 60 ^g/kg/hod. počas 36 minút u 20-mesačného dieťaťa a 30 ^g/kg/hod. počas 15 minút u dospelého pacienta. Najčastejšie nežiaduce reakcie, hlásené v týchto prípadoch v súvislosti s predávkovaním zahŕňali bradykardiu, hypotenziu, nadmernú sedáciu, somnolenciu a zastavenie srdca.

Liečba

• V prípadoch predávkovania s klinickými symptómami sa má infúzia dexmedetomidinu znížiť alebo ukončiť. Očakávané sú predovšetkým kardiovaskulárne účinky a majú sa liečiť podľa toho, ako je klinicky indikované (pozri časť 4.4). Pri vysokej koncentrácii môže byť hypertenzia nápadnejšia než hypotenzia. V klinických štúdiách sa prípady zastavenia sínusového uzla buď spontánne zvrátili alebo reagovali na liečbu atropínom a glykopyrolátom. Resuscitácia bola potrebná v ojedinelých prípadoch závažného predávkovania, ktoré viedlo k zastaveniu srdca.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné hypnotiká a sedatíva, ATC kód: N05CM18

Dexmedetomidin je selektívny agonista alfa-2 receptora so širokou škálou farmakologických vlastností. Má sympatolytický účinok znižovaným uvoľňovaním noradrenalínu v sympatických nervových zakončeniach. Sedatívne účinky sú sprostredkované zníženým odpaľovaním neurónov v locus coeruleus, dominantného noradrenergného jadra, ktoré sa nachádza v mozgovom kmeni.

Dexmedetomidin má analgetické a anesteticko/a­nalgetické šetriace účinky. Kardiovaskulárne účinky závisia od dávky; pri nižších rýchlostiach infúzie prevládajú centrálne účinky, ktoré vedú k zníženiu tepovej frekvencie a krvného tlaku. Pri vyšších dávkach prevládajú periférne vazokonstrikčné účinky, ktoré vedú k zvýšeniu systémovej vaskulárnej rezistencie a krvného tlaku, a ďalej sa zdôrazňuje bradykardický účinok. Dexmedetomidin relatívne nemá tlmivé účinky na dýchanie, ak sa podáva zdravým jedincom ako monoterapia.

Fyziologické odpovede sprostredkované pomocou alfa-2 adrenoreceptormi sa líšia z hľadiska lokalizácie. Z anesteziolo­gického hľadiska je kľúčovým elementom v mechanizme účinku agonistov alfa-2 adrenoreceptorov hyperpolarizácia neurónov v centrálnom aj v periférnom nervovom systéme. Vo všeobecnosti presynaptická aktivácia alfa-2 adrenoreceptorov inhibuje uvoľňovanie noradrenalínu (norepinefrínu), čo prerušuje šírenia signálov bolesti.

Posynaptická aktivácia alfa-2 adrenoreceptorov v centrálnom nervovom systéme (CNS) inhibuje aktivitu sympatiku, a to môže znížiť krvný tlak a tepovú frekvenciu. Kombináciou týchto účinkov sa môže navodiť analgézia, sedácia a anxiolýza. Pri dexmedetomidine sa kombinujú všetky tieto účinky, preto sa na vyhnutie niektorým nežiaducim účinkom majú podať terapie s viacerými látkami. Pomocou farmakologických štúdií (afinita pre rôzne alfa-2 antagonisty) aj pomocou biologických vyšetrení sa definovali minimálne 3 odlišné alfa-2 izoreceptory.

Alfa-2 adrenoreceptory sprostredkúvajú ich účinky aktiváciou regulačných proteínov viažucich guanínové nukleotidy (G proteíny). Aktivované G proteíny modulujú bunkovú aktivitu prostredníctvom signálnej dráhy druhého posla alebo pomocou modulácie aktivity iónových kanálov. Po aktivácii dráhy druhého posla dochádza k inhibícii adenylátcyklázy, ktorá naopak, vedie k zníženiu tvorby 3,5-cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Špecifické kinázy závislé od cAMP modifikujú aktivitu cieľových proteínov prostredníctvom kontroly stavu ich fosforylácie.

Modulácia aktivity iónových kanálov vedie k hyperpolarizácii bunkových membrán. Eflux draslíka cez aktivovaný kanál hyperpolarizuje excitabilnú membránu a poskytuje účinné prostriedky na potlačenie aktivácie neurónov. Stimulácia alfa-2 adrenoreceptorov potláča aj vstup vápnika do terminálneho zakončenia neurónov, čo môže zodpovedať za jeho inhibičný účinok v sekrécii neurotransmiterov. Z anesteziolo­gického hľadiska je kľúčovým elementom v mechanizme účinku agonistov alfa-2 adrenoreceptorov hyperpolarizácia neurónov.

Vo všeobecnosti presynaptická aktivácia alfa-2 adrenoreceptorov inhibuje uvoľňovanie noradrenalínu (norepinefrínu), čo prerušuje šírenia signálov bolesti. Posynaptická aktivácia alfa-2 adrenoreceptorov v centrálnom nervovom systéme (CNS) inhibuje aktivitu sympatiku, a to môže znížiť krvný tlak a tepovú frekvenciu. Kombináciou týchto účinkov sa môže navodiť analgézia, sedácia a anxiolýza. Pri dexmedetomidine sa kombinujú všetky tieto účinky, preto sa na vyhnutie niektorým nežiaducim účinkom majú podať terapie s viacerými látkami. Dexmedetomidin je agonista alfa-2 adrenoreceptorov so selektivitou na alfa-2 adrenoreceptor v závislosti od dávky.

V placebom kontrolovaných skúšaniach s populáciou pacientov po operácii na JIS, ktorí boli predtým intubovaní a pod vplyvom sedatíva midazolamu alebo propofolu, dexmedetomidín významne znížil potrebu záchranného sedatíva (midazolamu alebo propofolu) a opiátov počas sedácie až do 24 hodín. Väčšina pacientov s dexmedetomidinom si nevyžadovala dodatočnú sedatívnu liečbu. Pacienti mohli byť úspešne extubovaní bez prerušenia infúzie dexmedetomidínu.

Dexmedetomidin bol podobný midazolamu (pomer 1,07; 95 % CI 0,971, 1,176) a propofolu (pomer 1,00; 95 % CI 0,922, 1,075) v čase cieľového rozmedzia sedácie najmä v skupine liečených pacientov, u ktorých bola potrebná mierne predĺžená až stredne dlhá sedácia (RASS 0 až –3) na JIS až do 14 dní, skrátil trvanie mechanickej ventilácie v porovnaní s midazolamom a skrátil čas do extubácie v porovnaní s midazolamom a propofolom. V porovnaní s propofolom aj midazolamom sa pacienti ľahšie prebúdzali, viac spolupracovali a dokázali lepšie vyjadriť, či majú alebo nemajú bolesť. Pacienti liečení dexmedetomidinom mali častejšie hypotenziu a bradykardiu, no menej tachykardiu než pacienti, ktorí dostávali midazolam, a častejšie tachykardiu, no podobnú hypotenziu ako pacienti liečení propofolom. Delírium merané stupnicou CAM-ICU sa v štúdii znížilo v porovnaní s midazolamom a po dexmedetomidine bolo menej nežiaducich účinkov súvisiacich s delíriom v porovnaní s propofolom. Pacienti, u ktorých sa podávanie vysadilo z dôvodu nedostatočnej sedácie, boli prestavení buď na propofol alebo na midazolam. Bezprostredne pred prestavením bolo zvýšené riziko nedostatočnej sedácie u pacientov, u ktorých bola problémová sedácia pri štandardnej starostlivosti.

Dôkaz účinnosti lieku u pediatrických pacientov sa pozoroval v štúdii s kontrolovanou dávkou na JIS v populácii prevažne po operácii vo veku 1 mesiac až < 17 rokov. Približne 50 % pacientov liečených dexmedetomidínom nepotrebovala pridanie záchranného sedatíva midazolamu počas liečby s mediánom trvania 20,3 hodiny, neprekračujúc 24 hodín. Údaje o liečbe trvajúcej > 24 hodín nie sú k dispozícii. Údaje od novorodencov (28–44 týždňov gestácie) sú veľmi limitované a obmedzené na nízku dávku < 0,2 mikrogramu/kg/hod. (pozri časti 5.2 a 4.4). Novorodenci môžu byť osobitne citliví na bradykardické účinky dexmedetomidínu v prítomnosti hypotermii a pri stavoch tepovej frekvencie závislej od srdcového výdaja.

V dvojito zaslepených komparátorom kontrolovaných štúdiách na JIS bol výskyt supresie kortizolu u pacientov liečených dexmedetomidinom (n=778) 0,5 % v porovnaní s 0 % u pacientov liečených buď midazolamom (n=338) alebo propofolom (n=275). Udalosť sa hlásila ako mierna v 1 prípade a stredne závažná v 3 prípadoch.

Indikácia 2: Procedurálna sedácia/sedácia pri vedomí

Bezpečnosť a účinnosť dexmedetomidinu na sedáciu neintubovaných pacientov pred a/alebo počas chirurgického výkonu a diagnostickej procedúry sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných multicentrických klinických skúšaniach.

• ■ Štúdia 1 hodnotila sedatívne vlastnosti dexmedetomidinu u pacientov, ktorí mali rôzne elektívne chirurgické výkony/procedúry vykonané pri sledovaní anestetickej starostlivosti v porovnaní s percentom pacientov, u ktorých sa nevyžadovala záchranná liečba midazolamom na dosiahnutie špecifikovanej hladiny sedácie použitím štandardizovaného skóre bdelosti/sedácie hodnotené pozorovateľom (Observer's As­sessment of Alertness/Sedation Scale).

• ■ Štúdia 2 hodnotila dexmedetomidin u pacientov podstupujúcich fibrooptickú intubáciu pri vedomí pred chirurgickým výkonom alebo diagnostickou procedúrou.

Sedatívne vlastnosti dexmedetomidinu sa hodnotili v porovnaní s percentom pacientov, ktorí si vyžadovali záchrannú liečbu midazolamom na dosiahnutie alebo udržanie špecifikovanej hladiny sedácie použitím úrovne sedácie podľa Ramsaya skóre > 2. Pacienti boli randomizovaní na užívanie záťažovej infúzie dexmedetomidinu v dávke 1 tg/kg (n=55) alebo placebo (fyziologický roztok) (n=50) podávanej v priebehu 10 minút a po nej nasledovala fixná udržiavacia infúzia v dávke 0,7 tg/kg/hod.. Po dosiahnutí požadovanej hladiny sedácie, došlo ku topikalizácii dýchacích ciest. Pacientom bolo umožnené užiť záchrannú liečbu midazolamom, ak to bolo potrebné na dosiahnutie a/alebo udržanie úrovne sedácie podľa Ramsaya skóre > 2. Demografické charakteristiky boli medzi skupinami s dexmedetomidinom a placebom podobné.

Výsledky účinnosti preukázali, že dexmedetomidin bol účinnejší než skupina s placebom, ak sa použil na sedáciu neintubovaných pacientov. 53 % pacientov dostávalo dexmedetomidin v dávke 1 tg/kg, ktorí si nevyžadovali záchrannú liečbu midazolamom oproti 14 % pacientov, ktorí dostávali placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu sa hodnotila po krátkodobom i.v. podávaní zdravým dobrovoľníkom a po dlhodobej infúzii podanej populácii na JIS.

Distribúcia

Dexmedetomidin vykazuje dvojkompartmentový dispozičný model. U zdravých dobrovoľníkov vykazoval rýchlu distribučnú fázu s centrálnym odhadom polčasu distribúcie (t1/2a) asi 6 minút. Priemerný odhad polčasu konečnej eliminácie (t1/2) je približne 1,9 až 2,5 hod. (min. 1,35; max. 3,68 hod.) a priemerný odhad objemu distribúcie v rovnovážnom stave (Vss) je približne 1,16 až 2,16 l/kg (90 až 151 litrov). Plazmatický klírens (Cl) má priemernú odhadovanú hodnotu 0,46 až 0,73 l/hod./kg (35,7 až 51,1 l/hod.). Priemerná telesná hmotnosť súvisiaca s týmito odhadmi Vss a Cl bola 69 kg. Farmakokinetika dexmedetomidinu v plazme je podobná populácii pacientov na JIS po > 24 hod. infúzii. Odhadované farmakokinetické parametre sú: t1/2 približne 1,5 hodín, Vss približne 93 litrov a Cl približne 43 l/hod. Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineárna v rozmedzí dávkovania od 0,2 do 1,4 tg/kg/hod. a pri liečbe trvajúcej až do 14 dní sa nekumuluje. 94 % dexmedetomidinu sa viaže na bielkoviny v plazme. Väzba na bielkoviny v plazme je konštantná v rozmedzí koncentrácie 0,85 až 85 ng/ml. Dexmedetomidin sa viaže na albumín v ľudskom sére aj na alfa-1-kyslý glykoproteín s albumínom v sére, ako hlavný väzobný proteín dexmedetomidinu v plazme.

Biotransformácia a eliminácia

Dexmedetomidin sa eliminuje extenzívnym metabolizmom v pečeni. Existujú tri typy začiatočných metabolických reakcií; priama N-glukuronidácia, priama N-metylácia a cytochrómom P450 katalyzovaná oxidácia. Najpočetnejšími cirkulujúcimi metabolitmi dexmedetomidinu sú dva izomérne N-glukuronidy. Metabolit H-1, N-metyl 3-hydroxymetyl-dexmedetomidin- O-glukuronid je tiež hlavným cirkulujúcim produktom biotransformácie dexmedetomidinu. Cytochróm P-450 katalyzuje tvorbu dvoch vedľajších cirkulujúcich metabolitov, 3-hydroxymetyldex­medetomidinu, ktorý vznikol hydroxyláciou na 3-metylovej skupine dexmedetomidinu a H-3, ktorý vznikol oxidáciou imidazolového prstenca. Dostupné údaje naznačujú, že vznik oxidovaných metabolitov je sprostredkovaný niekoľkými formami CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tieto metabolity majú zanedbateľnú farmakologickú aktivitu.

Po i.v. podaní rádioaktívne značeného dexmedetomidinu sa v priemere 95 % rádioaktivity vylúčilo v moči a 4 % v stolici po deviatich dňoch. Hlavnými metabolitmi v moči sú dva izomérne N-glukuronidy, ktoré spolu tvorili približne 34 % dávky a N-metyl-3-hydroxymetyl-dexmedetomidin-O-glukuronid, ktorý tvoril 14,51 % dávky. Vedľajšie metabolity dexmedetomidinu, kyselina karboxylová, 3-hydroxymetyl-dexmedetomidin a jeho O-glukuronid individuálne tvorili 1,11 až 7,66 % dávky. V moči sa vylúčilo menej než 1 % nezmeneného východiskového liečiva. Približne 28 % metabolitov v moči sú neidentifikované vedľajšie metabolity.

Špeciálne populácie

Na základe pohlavia alebo veku sa nepozorovali žiadne významné farmakokinetické rozdiely.

Väzba dexmedetomidinu na plazmatické bielkoviny je znížená u jedincov s poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými jedincami. Priemerný percentuálny podiel neviazaného dexmedetomidinu v plazme sa pohyboval od 8,5 % u zdravých jedincov do 17,9 % u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene. U jedincov s rôznymi stupňami porúch funkcie pečene (Child-Pughova trieda A, B alebo C) bol hepatický klírens dexmedetomidinu znížený a mali predĺženú elimináciu z plazmy t1/2. Priemerné hodnoty klírensu neviazaného dexmedetomidinu z plazmy u jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene boli 59 %, 51 % a 32 % (v uvedenom poradí) hodnôt pozorovaných u normálnych zdravých jedincov. Priemerný t1/2 u jedincov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene sa predĺžil na 3,9; 5,4 a 7,4 (v uvedenom poradí) hodín. Aj ak sa dexmedetomidin podáva podľa účinku, možno zvážiť zníženie začiatočnej/u­držiavacej dávky u pacientov s poruchou funkcie pečene v závislosti od stupňa poškodenia a od reakcie.

Farmakokinetika dexmedetomidinu u jedincov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) nie je zmenená v porovnaní so zdravými jedincami.

Údaje od novorodencov (28–44 týždňov gestácie) až po deti vo veku 17 rokov sú limitované. Zdá sa, že je polčas dexmedetomidínu u detí (1 mesiac až 17 rokov) podobný ako sa pozoroval u dospelých, ale u novorodencov (mladších ako 1 mesiac) sa zdá byť dlhší. Vo vekových skupinách od 1 mesiaca do 6 rokov sa plazmatický klírens upravený podľa telesnej hmotnosti javil vyšší, ale klesal u starších detí. Plazmatický klírens upravený podľa telesnej hmotnosti u novorodencov (mladších ako 1 mesiac) sa kvôli nezrelosti zdal byť nižší (0,91 l/hod./kg) ako u starších skupín. Dostupné údaje sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

V štúdiách reprodukčnej toxicity nemal dexmedetomidin žiadny účinok na plodnosť samcov alebo samíc u potkanov a žiadne teratogenné účinky sa nepozorovali na potkanoch ani na králikoch. V štúdii na králikoch viedlo intravenózne podanie maximálnej dávky 96 tg/kg/deň k expozíciám, ktoré sú podobné tým, ktoré sa pozorovali klinicky. U potkanov vyvolalo subkutánne podanie najvyššej dávky 200 tg/kg/deň zvýšenie embryofetálnych úmrtí a pokles telesnej hmotnosti plodov. Tieto účinky sa spájali s výraznou toxicitou matky. Znížená telesná hmotnosť plodov sa pozorovala aj v štúdii fertility na potkanoch pri dávke 18 tg/kg/deň a sprevádzala ju oneskorená osifikácia pri dávke 54 tg/kg/deň. Pozorované hladiny expozície u potkanov sú nižšie ako rozsah klinického pôsobenia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

chlorid sodný

voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Štúdie kompatibility preukázali potenciálnu adsorpciu dexmedetomidinu určitými typmi prírodnej gumy. I napriek tomu, že sa dexmedetomidin dávkuje podľa účinku, odporúča sa používať komponenty s tesnením zo syntetickej alebo obalenej prírodnej gumy.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po nariedení

Chemická a fyzikálna stabilita nariedenej infúzie (stabilita infúzneho roztoku) sa preukázala na 48 hodín pri teplote 25°C a v podmienkach chladu (2°C – 8°C).

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek okamžite použiť. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovania pred použitím zodpovedá používateľ, a zvyčajne to nemá byť dlhšie ako

• 24 hodín pri teplote 2°C – 8°C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Ampulky alebo injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po nariedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml ampulky z bezfarebného skla typu I

2, 5 alebo 10 ml injekčné liekovky z bezfarebného skla typu I (s plniacim objemom 2, 4 a 10 ml), uzáver z brombutylovej gumy s fluorpolyme­rovým obalom

Veľkosti balenia

5 × 2 ml ampulky

• 25 × 2 ml ampulky

• 4 × 4 ml injekčné liekovky

• 5 × 4 ml injekčné liekovky

• 4 × 10 ml injekčné liekovky

• 5 × 10 ml injekčné liekovky

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ampulky a injekčné liekovky sú určené iba pre jediného pacienta.

Príprava roztoku

Dexmedetomidine EVER Pharma možno nariediť v glukóze 50 mg/ml (5 %), Ringerovom roztoku, manitole alebo roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu, aby sa pred podaním dosiahla požadovaná koncentrácia buď 4 mikrogramy/ml alebo 8 mikrogramov/ml. Pozri nižšiu tabuľkovú formu objemov potrebných na prípravu infúzie.

Prípad, ak sa požaduje koncentrácia 4 mikrogramy/ml:

Prípad, ak sa požaduje koncentrácia 8 mikrogramov/ml:

Roztok sa má zľahka potrepať, aby sa dobre premiešal.

Dexmedetomidine EVER Pharma sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či nemá zmenu sfarbenia.

Preukázalo sa, že Dexmedetomidine EVER Pharma je pri podaní kompatibilný s nasledovnými intravenóznymi roztokmi a liekmi:

Laktovaný Ringerov roztok, 5 % roztok glukózy, roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu, manitol 200 mg/ml (20 %), tiopental sodný, etomidát, vekuroniumbromid, pankuroniumbromid, sukcinylcholín, atrakuriumbesylát, mivakuriumchlorid, rokuroniumbromid, glykopyrolátbromid, fenylefrín hydrochlorid, atropín sulfát, dopamín, noradrenalín, dobutamín, midazolam, morfín sulfát, fentanylcitrát a náhrada plazmy.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee

Rakúsko

8.   REGISTRAČNÉ ČÍSLO

57/0207/18-S

9.   DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: